雙相情感障礙丙戊酸鈉治療過程中POLG基因突變1例分析

劉超 易正輝 呂欽諭 王培涓

[摘要]丙戊酸鈉作為一種常用的心境穩(wěn)定劑，在雙相情感障礙患者中廣泛應(yīng)用，對于雙相情感障礙快速循環(huán)型和混合發(fā)作型也有效。丙戊酸鈉對肝功能的損害不可忽視，具有POLG基因突變的患者，在使用丙戊酸鈉時會加重肝功能的損害，甚至出現(xiàn)肝衰竭，導(dǎo)致患者死亡。本文報道1例在早期使用丙戊酸鈉治療雙相情感障礙過程中檢測到POLG基因突變并及時停用丙戊酸鈉的病例。并通過此病例，建議精神科醫(yī)師在使用丙戊酸鈉治療前，進(jìn)行POLG基因分析，尤其是懷疑有線粒體疾病的患者。

[關(guān)鍵詞]雙相情感障礙;丙戊酸鈉;POLG基因;病例報告

[中圖分類號] R749? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2020）7（b）-0193-04

Analysis of a case of POLG gene mutation during the treatment of bipolar disorder with Sodium Valproate

LIU Chao1，2? ?YI Zheng-hui2? ?LYU Qin-yu2? ?WANG Pei-juan1

1. Nantong Fourth People′s Hospital， Jiangsu Province， Nantong? ?226000， China; 2. The Sixth Clinical Department， Shanghai Mental Health Center， Shanghai? ?201000， China

[Abstract] Sodium Valproate as a mood stabilizer is widely used in patients with bipolar disorder， which is also effective for rapid cycling and mixed episodes about bipolar disorder. The damage of Sodium Valproate to liver function cannot be ignored. The use of Sodium Valproate in patients with POLG gene mutation will aggravate the damage of liver function， and even cause liver failure， leading to death of the patients. This article reports a case in which POLG gene mutation was detected during the early use of Sodium Valproate in the treatment of bipolar disorder and Sodium Valproate was discontinued in time. And through this case， it is recommended that psychiatrists should perform POLG gene analysis before treatment with Sodium Valproate， especially in patients suspected with mitochondrial disease.

[Key words] Bipolar disorder; Sodium Valproate; POLG gene; Case report

POLG基因位于15q25，編碼DNA聚合酶γ（polγ），polγ是目前已知的線粒體中唯一的DNA聚合酶，POLG基因突變導(dǎo)致線粒體基因組突變率增加，影響線粒體DNA的復(fù)制和修復(fù)，從而影響線粒體DNA的數(shù)量和質(zhì)量，導(dǎo)致線粒體功能異常，出現(xiàn)神經(jīng)、肌肉、心臟、肝臟等系統(tǒng)受損，出現(xiàn)難治性癲癇，精神、運動的退化，眼外肌麻痹，肝損傷等臨床癥狀。具有POLG基因突變的患者在接受丙戊酸鈉治療后，更易誘發(fā)肝衰竭，甚至出現(xiàn)死亡。由于POLG基因突變較為少見，本文報道1例在應(yīng)用丙戊酸鈉過程中檢測到POLG基因突變的患者，并結(jié)合文獻(xiàn)對此進(jìn)行總結(jié)概括，以便更好地指導(dǎo)臨床用藥。

1病例資料

患者，女，22歲，未婚，學(xué)生，因“情緒不穩(wěn)定，情緒低落、疲乏、無望感伴消極行為加重1月，總病程2月”于2017年5月28日在上海市精神衛(wèi)生中心住院治療。患者于2月前因心理壓力大緩慢起病，開始表現(xiàn)情緒低落、精力不足、興趣降低、自卑、自責(zé)、無望感等，總是高興不起來，疲倦乏力，興趣明顯減退，以前喜歡的事情也不愿意做，對自己的能力感到懷疑，覺的自己不如別人，有時反復(fù)糾結(jié)以前的一些事情，總是自責(zé)，認(rèn)為自己以前做的事情都是錯誤的，睡眠質(zhì)量差，入睡困難，眠淺，經(jīng)常早醒，在家人陪同下至外院就診，診斷未“抑郁癥”，給予“艾司西酞普蘭20 mg/d、曲唑酮50 mg/d”治療，病情無明顯改善，1個月前病情加重，出現(xiàn)情緒不穩(wěn)定，會突然感到興奮、開心，易發(fā)脾氣，持續(xù)約1 h后又感情緒低落，甚至出現(xiàn)消極想法，有一次在車?yán)镉么昂熇兆约旱牟弊幼詺?，幸被家人阻止，今為求進(jìn)一步診治而收入院?；颊甙l(fā)病以來，無自語自笑、敏感多疑，無高熱、抽搐、昏迷表現(xiàn)，飲食睡眠差，大小便正常，有消極行為，無明顯沖動言行，無外跑行為，體重?zé)o變化。入院體格檢查及神經(jīng)系統(tǒng)檢查：未見明顯特殊。量表評估：宗氏抑郁自評量表（SDS）[1]：總粗分64分，標(biāo)準(zhǔn)分80分，提示可能存在嚴(yán)重的抑郁癥狀。宗氏焦慮自評量表（SAS）[1]：總粗分：40分，標(biāo)準(zhǔn)分：50分，提示可能存在輕度焦慮癥狀。漢密爾頓17項抑郁量表[2]評分27分，漢密爾頓焦慮量表[1]評分14分。精神檢查：意識清，儀態(tài)整潔，定向力可，注意力集中。思維連貫，未引出錯覺、幻覺及感知綜合障礙，未查及妄想，未查及思維邏輯、思維屬性障礙。情緒低落，有精力減退、疲乏感，自我評價降低，有自棄觀念，曾有消極行為，睡眠時間減少，早醒，意志活動減退，智能可，自知力部分存在。根據(jù)ICD-10診斷標(biāo)準(zhǔn)，考慮診斷：雙相情感障礙，目前為混合發(fā)作。入院后完善相關(guān)輔助檢查，血常規(guī)、尿常規(guī)、電解質(zhì)、血生化、甲狀腺功能、顱腦CT、胸部平片、心電圖、腦電圖均未見明顯異常。入院后予丙戊酸鈉緩釋片500 mg qd合并奧氮平2.5 mg qn治療。因患者有消極言行，予2017年6月1日行無抽搐電休克（MECT）治療（頻率30 Hz，刺激時間5.6 s，電量147.4 mC），發(fā)作良好，治療后無明顯不適。2017年6月5日，與患者交流時顯語調(diào)輕快，思維活躍，描述其消極想法及行為時表情愉悅，面帶笑容，有時哈哈大笑。為進(jìn)一步穩(wěn)定患者情緒，將丙戊酸鈉緩釋片加量至500 mg bid。后繼續(xù)予藥物合并MECT治療（至2019年6月13日共完成7次MECT治療，治療頻率為30 Hz，刺激時間為5.6 s，電量在147.4～149.4 mC）。上訴方案治療大約2周后，治療效果欠佳。為進(jìn)一步了解患者藥物代謝類型，以便合理用藥，盡快穩(wěn)定患者病情，于2019年6月13日予丙戊酸代謝基因檢測，結(jié)果回復(fù)：患者POLG（A467T，G>A）AA型，POLG（W748S，C>G）CC型。該患者POLG（A467T，G>A）AA型，POLG（W748S，C>G）CC型，線粒體DNA聚合酶基因突變。因患者線粒體DNA聚合酶基因突變，使用丙戊酸鈉可能會誘導(dǎo)肝功能異常，甚至出現(xiàn)肝衰竭或死亡，遂停用，并禁用丙戊酸鈉。急查肝功能，提示總膽紅素44.70 μmol/L，直接膽紅素6.3 μmol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶結(jié)果在正常范圍內(nèi)，提示患者肝功能輕度受損（暫未使用保肝藥物）。后換用碳酸鋰?yán)^續(xù)治療，并將奧氮平劑量加至5 mg qn，2017年6月18日復(fù)查肝功能結(jié)果正常，患者病情逐漸好轉(zhuǎn)，于2017年7月10日出院。出院時服藥劑量：碳酸鋰0.6 g bid（血鋰濃度0.75 mmol/L），奧氮平5 mg qn。漢密爾頓17項抑郁量表評分4分，漢密爾頓焦慮量表評分3分。出院后1個月對患者進(jìn)行回訪，在家表現(xiàn)尚可，服藥依從性可，情緒無明顯波動，未再出現(xiàn)消極觀念，并返校繼續(xù)學(xué)習(xí)。

2討論

丙戊酸鈉在臨床上常作為情感穩(wěn)定劑治療雙相情感障礙，有研究表明，丙戊酸鈉治療雙相情感障礙快速循環(huán)型和混合發(fā)作型效果似乎要強于鋰鹽[3]，Rosso等[4]研究也證實了這一點，他認(rèn)為，丙戊酸鈉是治療雙相情感障礙混合發(fā)作的一線用藥，F(xiàn)ountoulakis等[5]的研究結(jié)果也證實了丙戊酸鈉對于雙相障礙混合發(fā)作有效。2018年《中華精神科雜志》發(fā)表了對于雙相情感障礙混合特征臨床診治指導(dǎo)建議中也提出，丙戊酸鈉在治療雙相障礙混合發(fā)作的效果要優(yōu)于鋰鹽[6]。因此該患者在初始治療時使用丙戊酸鈉作為情感穩(wěn)定劑治療。然而，丙戊酸鈉在治療時常常會對肝臟造成損傷，有研究表明在所有的抗癲癇藥物中，丙戊酸鈉致肝臟損害位于首位[7]。本例中患者在應(yīng)用丙戊酸鈉前，尚未出現(xiàn)嚴(yán)重的肝損害，但在應(yīng)用丙戊酸鈉500 mg bid治療2周后，病情改善仍不明顯，因此為進(jìn)一步明確用藥，了解患者藥物代謝類型，予以基因檢測，檢測結(jié)果中出現(xiàn)POLG（A467T，G>A）AA型，POLG（W748S，C>G）CC型，提示線粒體DNA聚合酶基因突變，考慮POLG基因突變患者在使用丙戊酸鈉時會加大肝功能損害的風(fēng)險，為防止進(jìn)一步出現(xiàn)肝損傷，甚至誘發(fā)肝衰竭，遂及時停用丙戊酸鈉，并急查肝功能，提示僅膽紅素升高，但結(jié)合患者用藥，究竟是使用丙戊酸鈉造成的肝損害，還是使用奧氮平導(dǎo)致的肝損害，仍不能明確，結(jié)合基因檢測結(jié)果，考慮丙戊酸鈉導(dǎo)致患者輕度肝損害可能性較大，在換用碳酸鋰聯(lián)合奧氮平治療后，患者肝功能逐漸好轉(zhuǎn)，證實了這一點。

肝功能損害為丙戊酸鈉常見的不良反應(yīng)之一，其導(dǎo)致的肝細(xì)胞損傷在病理學(xué)上主要包括微泡性脂肪變性、大泡性脂肪變性、肝細(xì)胞壞死、膽汁淤積性肝損傷或血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平的升高[8]。目前認(rèn)為，丙戊酸鈉所致的肝毒性可能與其代謝途徑有關(guān)，其在人體內(nèi)代謝途徑主要有3條：線粒體β-氧化代謝、CYP450酶介導(dǎo)的代謝、Ⅱ相尿甘酸二磷酸葡萄糖醛酸酶的羧化作用（UGT）代謝[9]。由于丙戊酸鈉是一種簡單的支鏈脂肪酸，其在進(jìn)行線粒體β氧化途徑時要通過“肉毒堿穿梭系統(tǒng)”完成，在其中起到重要作用的為乙酰輔酶A，丙戊酸鈉在該過程中會對肉堿進(jìn)行消耗，進(jìn)而減少乙酰輔酶A，從而抑制線粒體的β氧化，出現(xiàn)肝細(xì)胞脂肪變性，造成肝損傷[9]。CYP450酶介導(dǎo)的代謝而產(chǎn)物為2-丙基-4-五烯酸，該代謝產(chǎn)物能夠抑制線粒體脂肪酸的β氧化，進(jìn)而降低機體的抗氧化能力，從而造成肝損傷[10]，UGT的代謝產(chǎn)物為無活性產(chǎn)物，對肝臟幾乎不存在損傷[9]。因此線粒體的β氧化途徑受損對于丙戊酸鈉所致的肝毒性起著重要的作用。同時，丙戊酸鈉所致的肝毒性與其劑量也有一定的關(guān)系，因此在使用丙戊酸鈉時應(yīng)注意監(jiān)測丙戊酸鈉的血藥濃度[11]。

POLG基因位于15q25，編碼DNA聚合酶γ（polγ），polγ是線粒體中目前已知的唯一的DNA聚合酶，主要參與線粒體DNA的復(fù)制及修復(fù)，對于保留線粒體DNA的完整性起著十分重要的作用。目前已知的POLG基因突變有300多種，其中最常見的突變是A467T，其次為W748S、G848S及T914P突變[12-14]。在近期的文獻(xiàn)報道中，Anagnostou等[15]在372例患者POLG基因突變的患者中共檢測出128種變異體，其中84%的病例中至少有一種突變?yōu)锳467T、W748S和G848S，其中A467T突變占38%。

POLG基因突變會導(dǎo)致線粒體DNA缺失甚至耗盡[14]及線粒體復(fù)合物Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ出現(xiàn)缺陷，引起線粒體疾病，其中最常見的就是Alpers綜合征[16]。Alpers綜合征是一種常見的線粒體疾病，其主要原因是POLG基因突變，是一種常見的常染色體隱性遺傳病，其主要的基因突變?yōu)锳467T，其次為W748S、G848S及T914P[14，17]，主要臨床表現(xiàn)為癲癇、神經(jīng)發(fā)育的退行性改變以及肝臟疾病。Alpers綜合征發(fā)病年齡一般為2～4歲，但也有遲發(fā)病例（17～24歲），患者在發(fā)病前可無任何臨床表現(xiàn)，一旦發(fā)病，病情會迅速惡化，出現(xiàn)癲癇、肝功能損害等臨床表現(xiàn)[14，18]。本例患者在DNA檢測時發(fā)現(xiàn)POLG基因突變（A467T、W748S），但尚未出現(xiàn)Alpers綜合征表現(xiàn)，但仍需密切監(jiān)測，暫不能排除患者是否為晚發(fā)病例。由于丙戊酸鈉為常用的抗癲癇藥物，而Alpers綜合征主要臨床表現(xiàn)中存在癲癇癥狀和肝功能損害，個體在癲癇發(fā)作時，丙戊酸鈉常作為常規(guī)用藥治療，會進(jìn)一步加重肝功能的損害，有文獻(xiàn)表明，約有1/3的Alpers綜合征患者在服用丙戊酸鈉后誘發(fā)肝衰竭直至死亡，這與POLG基因的突變有關(guān)[19]，但對于丙戊酸鈉誘發(fā)肝衰竭的機理尚不清楚，這可能與肝細(xì)胞內(nèi)的線粒體受損有關(guān)，導(dǎo)致肝細(xì)胞對于丙戊酸鈉的代謝能力顯著受損[20]。Rajakulendran等[21]在一篇文獻(xiàn)中報道的4例具有POLG基因中A467T突變的患者，有1例患者存在線粒體DNA耗盡，而另外3例患者均存在線粒體DNA的缺失。Hynynen等[22]報道的5例具有POLG基因突變的患者中，有4例為W748S突變，這4例患者均存在線粒體DNA的缺失，且這5例患者均出現(xiàn)了頑固性的癲癇，在使用丙戊酸鈉治療的過程中，均出現(xiàn)了嚴(yán)重的肝損害，甚至肝衰竭，同時在肝臟活檢時發(fā)現(xiàn)了明顯的肝細(xì)胞脂肪變性及肝細(xì)胞壞死。London等[23]報道的在使用丙戊酸鈉治療頑固性癲癇時出現(xiàn)的肝衰竭患者，對其進(jìn)行DNA測序，其POLG基因均發(fā)生了突變，突變類型為A467T或W748S突變。Saneto等[24]報道的4例應(yīng)用丙戊酸鈉治療癲癇的患者中，亦有2例突變類型為A467T突變，并且均出現(xiàn)了肝功能衰竭。

本例患者在DNA檢測結(jié)果中出現(xiàn)POLG（A467T，G>A）AA型，POLG（W748S，C>G）CC型突變，提示線粒體DNA聚合酶突變，急查肝功能，尚未出現(xiàn)嚴(yán)重的肝損害（僅膽紅素稍增高），考慮到POLG基因突變患者在使用丙戊酸鈉時會加重肝功能損害的風(fēng)險，遂及時換用碳酸鋰，之后患者肝功能逐漸恢復(fù)正常，一直使用碳酸鋰合并奧氮平治療，效果尚可，未再出現(xiàn)肝損害，考慮患者輕度肝損害與其使用丙戊酸鈉有關(guān)，因其使用時間尚短，未造成明顯的肝損害，而與奧氮平的使用無關(guān)。但究竟是POLG基因突變導(dǎo)致患者使用丙戊酸鈉時肝功能異常，還是丙戊酸鈉本身的藥理特性及用藥劑量導(dǎo)致的肝功能受損，目前仍不能確定。2017年2月20日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局對于丙戊酸鈉緩釋片的說明書[25]做了修改，在其說明書的禁忌項提到：已知或疑似有線粒體疾病的患者，禁用丙戊酸鈉。

綜上所述，建議在引入丙戊酸鈉治療之前，對患者進(jìn)行POLG基因分析，尤其是對已經(jīng)存在肝功能損害的患者。對于疑似患有線粒體疾病的患者，更應(yīng)該進(jìn)行POLG基因分析，以保證臨床用藥的安全性。

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[25]丙戊酸鈉緩釋片說明書[EB/OL].https：//baike.baidu.com/item/丙戊酸鈉緩釋片/865696？fr=aladdin.

（收稿日期：2019-12-02）