淺析30例新型冠狀病毒肺炎患者肝損傷的特征

汪建軍，張志昌

（湖北省云夢(mèng)縣人民醫(yī)院，湖北 ）

0 引言

2019年12月，湖北省武漢市陸續(xù)出現(xiàn)多例新型冠狀病毒（2019-nCoV）肺炎（COVID-19）病例[1]。目前已在全國(guó)范圍內(nèi)暴發(fā)并迅速蔓延，波及全球。本病具有發(fā)病迅速、傳染性強(qiáng)、病程變化快等特點(diǎn)，因此采取甲類傳染病的預(yù)防、控制措施[2]。對(duì)患者氣管上皮細(xì)胞分離的樣本進(jìn)行測(cè)序分析，確定病原體為一種新型冠狀病毒(SARS-COV-2)[2]。SARSCOV-2是一種有包膜的正RNA病毒，屬于β冠狀病毒屬，廣泛存在于人其他哺乳動(dòng)物及鳥類，并可影響呼吸消化、神經(jīng)等系統(tǒng)功能。與大多數(shù)流感病毒性肺炎相似，新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)患者以呼吸道癥狀為主，包括發(fā)熱、咳嗽、咽痛、肌肉痛、疲勞等[3-4]。但在診療過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，有些患者出現(xiàn)肝功能損傷，我院2020年1月23日至4月1日收治新型冠狀病毒肺炎合并肝損傷的30例患者，將出現(xiàn)肝功能損傷的特點(diǎn)匯報(bào)如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

納入2020年1月23日至4月1日云夢(mèng)縣人民醫(yī)院確診為COVID-2019的患者。診斷均符合國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)制定的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》[1]輕型、普通型診斷標(biāo)準(zhǔn)。輕型:臨床癥狀輕微，影像學(xué)未見肺炎表現(xiàn);普通型:具有發(fā)熱、呼吸道等癥狀，影像學(xué)可見肺炎表現(xiàn)。入組患者均已排除既往心、肺、肝、腎等慢性疾病史。肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn):若ALT＞40U/L、AST＞40U/L、GGT＞45U/L、ALP(1～15歲＞500U/L，15歲以上＞150U/L)任一指標(biāo)出現(xiàn)異常，可認(rèn)定為肝功能異常。

1.2 研究方法

選擇符合條件標(biāo)準(zhǔn)的患者，記載患者年齡、性別、主訴癥狀、實(shí)驗(yàn)室肝功能檢測(cè)(ALT、AST、GGT、ALP、LDH等)。分為男性組和女性組、中青年組和老年組比較肝損傷情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料中符合正態(tài)分布的以±s表示;不符合正態(tài)分布的以M(P25～P75)表示，兩組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。計(jì)量資料兩組間比較采用Fisher確切檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床特征

符 合 診 斷 標(biāo) 準(zhǔn) 的 患 者 共30例，年 齡16～82歲，平均(40.3±15.9)歲。男性組18例(60.0%)，年齡16～78歲，平均(40.2±13.4)歲;女性組12例(40.0%)，年齡18～76歲，平均(41.6±14.4)歲。按年齡段分為中青年組20例(66.7.0%)，男12例，女8例，年 齡25～39歲，平 均(28.6±7.5)歲;中老 年 組10例(33.3%)，男6例，女4例，年 齡32～70歲，平均(50.6±8.3)歲。主 訴 癥 狀:發(fā) 熱24例(80.0%)、咳 嗽5例(16.7%)、咽 痛3例(10.0%)、無(wú) 癥 狀2例(6.7%)。肝 功 能異常情況:ALT升高24例(80.0%)、AST升高16例(53.3%)、GGT升高23例(76.7%)、LDH升高2例(73.3%)。

2.2 不同性別和年齡組患者肝功能指標(biāo)比較

男性組和女性組以及中青年組和老年組的ALT、AST、GGT、ALP和LDH水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均＞0.05)(表1)。

2.3 在不同性別和年齡組中，患者肝功能指標(biāo)異常率比較

男性組和女性組的ALT、AST、GGT、LDH指標(biāo)異常率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均＞0.05);中青年組和老年組的ALT、AST、GGT指標(biāo)異常率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均＞0.05)，但LDH指標(biāo)異常率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表1 不同性別和年齡組 COVID - 2019 患者肝功能指標(biāo)比較

2.4 COVID-2019患者黃疸情況

30例中2例(6.7%)膽紅素升高，最高28.9μmol/L。以非結(jié)合膽紅素升高為主，皮膚黏膜黃染不太明顯，無(wú)皮膚瘙癢、惡心、嘔吐等消化道癥狀。

3 討論

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)是由新型冠狀病毒(2019-nCoV)感染引起的急性呼吸道傳染病?；颊叨嘁园l(fā)熱、乏力、干咳為主要表現(xiàn)，少數(shù)患者伴有鼻塞、流涕、咽痛和腹瀉等癥狀[1]。發(fā)病早期可見白細(xì)胞總數(shù)(WBC)正常或減少，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(LYM)正?；驕p少，部分患者可出現(xiàn)肝酶、乳酸脫氫酶、肌酶和肌紅蛋白升高。除引起肺部炎癥性損傷外，對(duì)肝臟也有不同程度的損傷。由于目前對(duì)COVID-2019的認(rèn)識(shí)不太全面，COVID-2019伴有肝損傷的原因及機(jī)制目前尚不明確。復(fù)旦大學(xué)藍(lán)斐課題組[2]發(fā)現(xiàn)針對(duì)健康肝臟中可以表達(dá)ACE2受體的細(xì)胞，采用轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)進(jìn)行分類后，高達(dá)59.7%的膽管細(xì)胞特異性表達(dá)ACE2受體，而僅有2.6%的肝細(xì)胞可以表達(dá)該受體，COVID-19患者出現(xiàn)肝功能異常極大可能是由于膽管細(xì)胞受損所致，也不能除外藥物和全身炎癥反應(yīng)因素。但是，陳蕾團(tuán)隊(duì)[5]在分析新型冠狀病毒肺炎病例的臨床特征時(shí)發(fā)現(xiàn)，29例患者的肝功能指標(biāo)均無(wú)明顯變化。劉川等[6]多中心回顧性研究結(jié)果提示COVID-19合并肝功能損傷在輕型和普通型患者中少見。劉映霞等[7]提示2019-nCoV感染的肺炎患者的血管緊張素Ⅱ水平與病毒滴度和肺損傷程度高度相關(guān)，但沒有提示與肝功能損傷相關(guān)。

查閱相關(guān)文獻(xiàn){8-10}，總結(jié)新冠肺炎患者肝功能異常的原因主要包括:(1)2019-nCoV感染所致:①2019-nCoV可能影響腎素-血管緊張素系統(tǒng)中ACE2受體表達(dá)，或直接感染膽管細(xì)胞、肝細(xì)胞等;②2019-nCoV可能會(huì)誘發(fā)炎性因子瀑布樣反應(yīng)，尤其是腫瘤壞死因子(TNF)、IL-1、IL-6及IL-33等，這些炎性因子在病程中升高，介導(dǎo)肝臟的損害;③2019-nCoV會(huì)引起全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，從而導(dǎo)致患者出現(xiàn)發(fā)熱、脈率快、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減低及呼吸急促等臨床表現(xiàn)，而肝功能損傷則為全身炎癥反應(yīng)綜合征的一部分;④2019-nCoV誘發(fā)過(guò)激的免疫反應(yīng)可能也會(huì)引起肝臟損傷。(2)患者基礎(chǔ)性疾病所致:部分患者有肝臟及膽囊基礎(chǔ)疾病，肝臟發(fā)生損傷的幾率會(huì)升高。(3)藥物所致:藥物也可能是導(dǎo)致肝損傷的因素，病史中需詳細(xì)詢問近期是否使用具有肝損傷的藥物，如使用需進(jìn)行藥物性肝損傷的量化評(píng)分進(jìn)行排除。

有文獻(xiàn)報(bào)道，多種非嗜肝性病毒，如EB病毒、巨細(xì)胞病毒、腺病毒、柯薩奇病毒等，均可引起肝損傷，且器官損傷大多與失控的免疫反應(yīng)相關(guān)[11]。且上述非嗜肝性病毒引起的病理研究表明，存在大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)[12-13]。研究表明，免疫損傷和炎癥反應(yīng)對(duì)于肝衰竭的發(fā)生至關(guān)重要[14]，而細(xì)胞因子則在其中起著關(guān)聯(lián)作用。大量炎癥因子將與免疫細(xì)胞相互作用，增加血管通透性，引起血管內(nèi)滲出增加，甚至發(fā)生感染性休克。根據(jù)肝衰竭的二次損傷學(xué)說(shuō)，過(guò)度產(chǎn)生的細(xì)胞因子也將產(chǎn)生放大效應(yīng)，并進(jìn)一步損傷肝臟。

COVID-2019診療方案中推薦可試用的藥物利巴韋林、洛匹那韋/利托那韋也有可能導(dǎo)致肝損傷的發(fā)生，納入患者中有2例使用了洛匹那韋/利托那韋并出現(xiàn)了肝損傷。王福生院士團(tuán)隊(duì)發(fā)表于《Lancet Respir Med》的病例報(bào)告[15]中，2019-nCoV患者的肝活檢病理顯示中度的微血管脂肪樣變性以及輕度的肝小葉匯管區(qū)活動(dòng)性炎癥，提示該損傷可能由病毒感染或藥物性肝損傷引起。所以要重視藥物對(duì)肝臟的損傷。

肝臟作為機(jī)體最大的器官之一，也是重要的功能器官，承擔(dān)著合成代謝、解毒、免疫等眾多重要生理活動(dòng)。重癥患者多可出現(xiàn)肝功能損傷，甚至肝衰竭，且常常預(yù)后不良，同時(shí)感染患者的既往肝臟病史也會(huì)影響病情發(fā)展。COVID-2019導(dǎo)致的肝損傷臨床上要引起足夠重視應(yīng)引起重視，在臨床實(shí)踐過(guò)程中，特別重視既往病史，如果有慢性肝病史的患者，嚴(yán)密觀察病情，防止惡化。對(duì)于已經(jīng)出現(xiàn)肝功能損傷的患者要慎重選擇或停用肝毒性明顯的藥物，要慎重聯(lián)合使用護(hù)肝藥物，動(dòng)態(tài)觀察肝功能變化。