右美托咪定在剖宮產(chǎn)術(shù)中預(yù)防卡前列素氨丁三醇不良反應(yīng)的系統(tǒng)評價

孔令希 王紅梅 邱峰 單雪峰 任縈迎 楊洋

摘 要 目的：系統(tǒng)性評價右美托咪定（DEX）在剖宮產(chǎn)術(shù)中預(yù)防卡前列素氨丁三醇不良反應(yīng)的有效性，為剖宮產(chǎn)的臨床合理用藥提供循證參考。方法：計算機檢索PubMed、Cochrane圖書館、Embase、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫和維普網(wǎng)，檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫自建庫起至2019年6月。收集DEX（試驗組）對比生理鹽水（對照組）預(yù)防剖宮產(chǎn)術(shù)中使用卡前列素氨丁三醇的不良反應(yīng)的隨機對照試驗（RCT），對符合納入標準的文獻進行資料提取，并采用改良Jadad量表進行質(zhì)量評價后，采用Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件進行Meta分析。結(jié)果：共納入11項RCT，合計714例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者惡心[OR=0.09，95%CI（0.06，0.14），P<0.000 01]、嘔吐[OR=0.09，95%CI（0.05，0.15），P<0.000 01]、面部潮紅[OR=0.15，95%CI（0.10，0.22），P<0.000 01]、胸悶[OR=0.12，95%CI（0.08，0.18），P<0.000 01]、高血壓[OR=0.06，95%CI（0.04，0.11），P<0.000 01]、心動過速[OR=0.17，95%CI（0.12，0.25），P<0.000 01]等不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論：DEX可減少剖宮產(chǎn)術(shù)中使用卡前列素氨丁三醇所致惡心、嘔吐等不良反應(yīng)。

關(guān)鍵詞 右美托咪定;剖宮產(chǎn);卡前列素氨丁三醇;不良反應(yīng); Meta分析;系統(tǒng)評價

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To evaluate the preventive effect of dexmedetomidine （DEX） on adverse drug reactions induced by carboprost tromethamine used in cesarean section， and to provide evidence-based reference for rational drug use of cesarean section. METHODS： Retrieved from PubMed， Cochrane library， Embase， CNKI， CBM， Wanfang database and VIP during inception to June of 2019， randomized controlled trials about DEX （trial group） versus normal saline （control group） in the prevention of adverse drug reactions induced by carboprost tromethamine in cesarean section were collected. After data extraction of included literatures and quality evaluation with modified Jadad scale， Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 statistical software. RESULTS： A total of 11 RCTs with 714 patients were included in this study. Results of Meta-analysis showed that the incidence of nausea [OR=0.09， 95%CI （0.06， 0.14）， P<0.000 01]， vomiting [OR=0.09， 95%CI （0.05， 0.15）， P<0.000 01]，facial flushing [OR=0.15， 95%CI （0.10， 0.22）， P<0.000 01]， chest distress [OR=0.12， 95%CI（0.08，0.18）， P<0.000 01]， hypertension [OR=0.06，95%CI（0.04，0.11）， P<0.000 01] and tachycardia [OR=0.17，95%CI（0.12，0.25），P<0.000 01] in trial group were significantly lower than control group， with statistical significance. CONCLUSIONS： DEX can reduce adverse drug reactions such as nausea and vomiting caused by carboprost tromethamine used in cesarean section.

KEYWORDS? ?Dexmedetomidine; Cesarean section; Carboprost tromethamine; Adverse drug reactions; Meta-analysis; Systematic evaluation

產(chǎn)后出血是孕產(chǎn)婦的嚴重并發(fā)癥，是導(dǎo)致全球產(chǎn)婦死亡的主要原因[1]。導(dǎo)致產(chǎn)后出血的主要原因包括宮縮乏力、產(chǎn)道損傷、胎盤因素和凝血功能障礙，其中宮縮乏力最為常見，占產(chǎn)后出血的70%～90%，且宮縮乏力性出血在剖宮產(chǎn)中較順產(chǎn)更為多見[1-2]。目前臨床上常用縮宮素、卡貝縮宮素和卡前列素氨丁三醇等藥物增強子宮收縮力，降低大出血風(fēng)險。有研究表明，卡前列素氨丁三醇在預(yù)防高危孕婦剖宮產(chǎn)后出血方面比縮宮素更加有效[3] 。近年來，隨著我國高危產(chǎn)婦比例的增加，卡前列素氨丁三醇的使用也更為普遍。然而卡前列素氨丁三醇因其藥理作用的非特異性存在一系列不良反應(yīng)，包括胃腸道不適（如惡心、嘔吐）和心血管副作用（如血壓升高、心率增快、胸悶、面部潮熱等）等[4]。這些不良反應(yīng)對手術(shù)操作與麻醉安全有一定影響，也不利于孕產(chǎn)婦的產(chǎn)后康復(fù)。右美托咪定是一種新型高選擇性α腎上腺素受體激動劑，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮作用，在剖宮產(chǎn)手術(shù)中已有較多運用，文獻報道，右美托咪定在剖宮產(chǎn)椎管麻醉中可減少惡心、嘔吐、寒顫等的發(fā)生[5-8]，但尚未見相關(guān)系統(tǒng)評價。因此，本研究通過Meta分析，系統(tǒng)評價右美托咪定在剖宮產(chǎn)術(shù)中預(yù)防卡前列素氨丁三醇不良反應(yīng)的有效性，旨在為剖宮產(chǎn)的臨床合理用藥提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（RCT），無論是否使用盲法均納入研究。

1.1.2 研究對象 足月妊娠行擇期剖宮產(chǎn)術(shù)患者，美國麻醉醫(yī)師分級（ASA分級）為Ⅰ～Ⅱ級，存在宮縮乏力因素，且術(shù)中胎兒娩出后使用宮縮劑卡前列素氨丁三醇治療。

1.1.3 干預(yù)措施 對照組患者使用生理鹽水，試驗組患者使用右美托咪定。

1.1.4 評價指標 ①惡心發(fā)生率;②嘔吐發(fā)生率;③面部潮紅發(fā)生率;④胸悶發(fā)生率;⑤高血壓發(fā)生率;⑥心動過速發(fā)生率。

1.1.5 排除標準 ①試驗對象患有心腦血管疾病、循環(huán)系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、肝功能或腎功能疾病;無困難氣道、對α2腎上腺素受體阻滯劑及宮縮劑等藥物過敏者。②給藥方法描述不清的研究。③無法獲取全文的文獻。④治療中右美托咪定聯(lián)合使用了其他藥物的研究。⑤重復(fù)發(fā)表的文獻、綜述等。

1.2 檢索策略

計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)、PubMed、Cochrane圖書館和Embase中在剖宮產(chǎn)中使用右美托咪定的相關(guān)文獻，檢索時限為自各數(shù)據(jù)庫建庫起至2019年6月。中文檢索詞為“右美托咪定”“剖宮產(chǎn)”等;英文檢索詞為“Dexmedetomidine”“Cesarean”等。

1.3 資料提取與質(zhì)量評價

1.3.1 資料提取 2名研究者經(jīng)培訓(xùn)后獨立進行文獻提取，均嚴格按照文獻納入與排除標準篩選文獻，提取出相關(guān)信息和資料（文獻基本信息、研究對象信息、干預(yù)措施和結(jié)局指標等），完成后交叉核對，如有分歧討論解決。

1.3.2 質(zhì)量評價 文獻質(zhì)量的評價采用改良Jadad量表，該量表按照研究是否隨機、是否為盲法、是否分配隱藏、是否報道退出失訪情況進行評價，總分為1～7分，其中1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究。由2名研究者獨立進行質(zhì)量評價，如有分歧需經(jīng)第三方意見討論形成一致意見。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

使用Cochrane網(wǎng)站提供的Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件進行Meta分析。計數(shù)資料采用比值比（OR）表示，計量資料采用均數(shù)差（MD）表示，區(qū)間估計采用95%置信區(qū)間（CI）。采用χ2檢驗對試驗結(jié)果進行異質(zhì)性檢驗，若各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I 2<50%，P>0.05），則采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量;反之，則采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。Meta分析結(jié)果以森林圖表示，當研究數(shù)≥10個時[9]，采用倒漏斗圖描述可能的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索流程與納入研究基本信息

初步檢索出文獻共1 093篇，其中中文769篇、英文324篇。排除重復(fù)文獻后保留文獻611篇;閱讀文章題目和摘要后排除綜述、非臨床試驗研究及其他不符合研究目的的文獻后保留文獻127篇;閱讀全文后排除研究對象不符合要求、未使用卡前列素氨丁三醇、對照組干預(yù)措施不符合或聯(lián)用其他藥物的文獻104篇，排除結(jié)局指標不符合的文獻10篇，排除數(shù)據(jù)不完整或未提供相關(guān)數(shù)據(jù)的文獻2篇后，最后納入11篇（項）RCT[10-20]，其中中文10篇、英文1篇。文獻檢索流程見圖1。

11項研究合計患者714例，其中試驗組359例、對照組355例。全部患者均在胎兒娩出后注射卡前列素氨丁三醇;在此基礎(chǔ)上，試驗組患者注射右美托咪定，對照組患者注射等量或一定體積的生理鹽水。納入研究基本信息見表1。

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果

11項RCT中，2項[10，20]未說明采用何種隨機分組方法，1項[16]采用計算機隨機序列，其他8項[11-15，17-19]均提及隨機數(shù)字表法;2項[14，16]提出采用盲法，但均未報道具體隨機化隱藏方法。所有研究均未報道是否有病例失訪、退出情況。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果見表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 惡心發(fā)生率 10項研究[10-12，14-20]報道了惡心發(fā)生率，其中試驗組319例、對照組315例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.80，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進行Meta分析，結(jié)果見圖2。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者惡心發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.09，95%CI（0.06，0.14），P<0.000 01]。

2.3.2 嘔吐發(fā)生率 10項研究[10-12，14-20] 報道了嘔吐發(fā)生率，其中試驗組319例、對照組319例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.40，I 2=5%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進行Meta分析，結(jié)果見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者嘔吐發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.09，95%CI（0.05，0.15），P<0.000 01]。

2.3.3 面部潮紅發(fā)生率 11項研究[10-20]報道了面部潮紅發(fā)生率，其中試驗組359例、對照組355例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.25，I 2=20%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進行Meta分析，結(jié)果見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者面部潮紅發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.15，95%CI（0.10，0.22），P<0.000 01]。

2.3.4 胸悶發(fā)生率 11項研究[10-20]報道了胸悶發(fā)生率，其中試驗組359例、對照組355例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.17，I 2=29%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進行Meta分析，結(jié)果見圖5。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者胸悶發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.12，95%CI（0.08，0.18），P<0.000 01]。

2.3.5 高血壓發(fā)生率 7項研究[12-14，16-19]報道了高血壓發(fā)生率，其中試驗組228例、對照組224例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.79，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進行Meta分析，結(jié)果見圖6。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者高血壓的發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.06，95%CI（0.04，0.11），P<0.000 01]。

2.3.6 心動過速發(fā)生率 6項研究[12-13，16-19]報道了心動過速發(fā)生率，其中試驗組198例、對照組194例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.08，I 2=49%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進行Meta分析，結(jié)果見圖7。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者心動過速發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.17，95%CI（0.12，0.25），P<0.000 01]。

2.4 發(fā)表偏倚分析

對各項結(jié)局指標繪制倒漏斗圖，評價發(fā)表偏倚。結(jié)果顯示，胸悶發(fā)生率的結(jié)果存在發(fā)表偏倚，詳見圖8。其余各指標的倒漏斗圖基本對稱（圖略），說明對于除胸悶之外的惡心、嘔吐、面部潮紅等指標而言，納入Meta分析的各研究之間無明顯的發(fā)表偏倚。

3 討論

本研究系統(tǒng)評價了右美托咪定在剖宮產(chǎn)術(shù)中預(yù)防卡前列素氨丁三醇不良反應(yīng)的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)右美托咪定可降低剖宮產(chǎn)中給予卡前列素氨丁三醇引起的惡心、嘔吐、面部潮紅、胸悶、高血壓、心動過速等不良反應(yīng)發(fā)生率。該結(jié)果與Schnabel A等[21]報道類似，即右美托咪定在增加鎮(zhèn)痛效果的同時，可降低阿片類藥物所致的惡心、嘔吐等副作用。

卡前列素氨丁三醇為前列腺素F2α衍生物，是預(yù)防產(chǎn)后出血常用的子宮收縮藥物，可引起全子宮協(xié)調(diào)有力收縮，起效快且無受體飽和性。但該類藥物通常因?qū)ζ交∪狈x擇性，在作用于子宮平滑肌的同時會影響到胃腸道、支氣管、心血管平滑肌的舒縮和胃酸分泌[3]，進而產(chǎn)生惡心、嘔吐、心率加快等不良發(fā)應(yīng)。這些副作用不僅給產(chǎn)婦帶來不適，也大大增加了產(chǎn)婦在圍術(shù)期的風(fēng)險。右美托咪定作為一種新型的選擇性α2腎上腺素受體激動劑，具有較高的選擇性，兼具鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗焦慮作用，圍術(shù)期使用可阻滯交感神經(jīng)，穩(wěn)定心血管，減少麻醉藥品用量需求，同時不影響呼吸系統(tǒng)[22]。右美托咪定的藥理機制是多方面的，一方面其可作用于脊髓突觸前膜與突觸后膜上的α2腎上腺素受體結(jié)合，抑制腎上腺素的釋放，使細胞超極化，終止疼痛信號傳導(dǎo)[23];另一方面其可激動突觸后膜受體，降低血液中兒茶酚胺的濃度，緩解應(yīng)激反應(yīng)所致的血壓、心率的異常增高[24];此外，其還可通過抗交感及舒張肺部和外周小血管，減輕胃腸道平滑肌及血管的痙攣，減少惡心、嘔吐、胸腹痛及面部潮紅等不良反應(yīng)[25]。另有研究表明，右美托咪定減少惡心、嘔吐胃腸道的作用可能是通過直接作用于藍斑，抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)延髓下游區(qū)嘔吐中樞而產(chǎn)生的[26]。

本研究尚存在一定的不足之處。首先，納入RCT數(shù)量有限，文獻均來源于國內(nèi)研究者公開發(fā)表的研究，且文獻質(zhì)量普遍偏低。其次，倒漏斗圖也提示可能存在一定偏倚風(fēng)險。雖然現(xiàn)有的結(jié)果表明，右美托咪定預(yù)防卡前列素氨丁三醇惡心、嘔吐等不良反應(yīng)的效果較好，但隨著新的高質(zhì)量研究的發(fā)表，本研究結(jié)果可能受到影響或改變。

綜上所述，右美托咪定可以預(yù)防剖宮產(chǎn)術(shù)中使用卡前列素氨丁三醇后引起的惡心、嘔吐、面部潮紅、胸悶、高血壓、心動過速等不良反應(yīng)，但受納入研究樣本量和方法學(xué)質(zhì)量限制，該結(jié)論有待更多高質(zhì)量、大樣本的RCT加以驗證。

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（收稿日期：2020-02-13 修回日期：2020-03-25）

（編輯：劉明偉）