放療聯(lián)合免疫治療非小細(xì)胞肺癌：前沿學(xué)術(shù)問題專家交流共識

放射腫瘤學(xué)免疫聯(lián)合治療專家討論小組艾星浩 蔡勇 褚倩 韓琤波 盧鈾 秦頌兵 鄔麟 謝叢華 袁智勇 鐘文昭 朱曉霞 張玉蛟 朱正飛

免疫治療是繼手術(shù)、放化療、靶向藥物治療后又一有效腫瘤治療手段。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors, ICIs）是其中最成功的治療方法之一，因其療效確切，應(yīng)答長期持久，已獲批應(yīng)用于黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、膀胱癌等多個(gè)瘤種。晚期NSCLC治療領(lǐng)域，程序性死亡受體-1（programmed cell death-1, PD-1）和程序性死亡受體-配體-1（programmed cell death-ligand 1,PD-L1）抑制劑已獲美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準(zhǔn)進(jìn)入臨床應(yīng)用，國內(nèi)多個(gè)ICIs也先后獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)進(jìn)入臨床。隨著PACIFIC研究[1-3]和PEMBRO-RT研究[4]公布，放療聯(lián)合免疫治療已成為當(dāng)前的熱門研究領(lǐng)域之一[5]。盡管聯(lián)合方案的協(xié)同增效作用通過大型III期臨床研究得到證實(shí)，臨床醫(yī)生在實(shí)際應(yīng)用中仍存在很多疑問，特別是對于一些存在爭議的問題，亟需更多有效信息。放射腫瘤學(xué)免疫聯(lián)合治療專家討論組邀請來自MD Anderson腫瘤中心放療專家張玉蛟教授以及來自國內(nèi)多家腫瘤治療中心的專家教授以網(wǎng)絡(luò)連線專家討論的形式就以下問題展開深入交流探討：①放療聯(lián)合免疫治療非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）最新進(jìn)展；②放療聯(lián)合免疫治療是否顯著增加毒性；③ICIs治療后出現(xiàn)的混合反應(yīng)及局部治療的干預(yù)價(jià)值；④放療聯(lián)合免疫治療腦轉(zhuǎn)移瘤的機(jī)制和進(jìn)展討論。專家討論組試圖總結(jié)出對指導(dǎo)臨床實(shí)踐有幫助的意見共識。

1 放療聯(lián)合免疫治療研究進(jìn)展

相較免疫治療，放療聯(lián)合免疫治療在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中顯著提升了患者治療的有效率，顛覆放療殺傷免疫細(xì)胞，具有免疫抑制作用的傳統(tǒng)觀點(diǎn)，提示放療和免疫治療的協(xié)同作用[6]。放療可以通過多種方式影響腫瘤的免疫狀態(tài)，如促進(jìn)腫瘤細(xì)胞釋放腫瘤特異性抗原，提高免疫系統(tǒng)的殺傷能力[7]，而免疫治療的加入，可以進(jìn)一步促進(jìn)這一系列過程甚至增加“遠(yuǎn)隔效應(yīng)”的發(fā)生率[8,9]。

1.1 放療聯(lián)合免疫治療作用機(jī)制 放療可能通過直接殺傷和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞免疫源性死亡，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞表型，并且使腫瘤血管正?；约按龠M(jìn)免疫細(xì)胞浸潤和系統(tǒng)治療藥物局部浸潤，來達(dá)到與免疫治療協(xié)同增效的作用[6-8]：①放療可以促進(jìn)高遷移率族蛋白B1（high mobility group box 1,HMGB1）、二磷酸腺苷（adenosine diphosphate, ADP）和尿酸等釋放，并且通過刺激鈣網(wǎng)蛋白運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞表面，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞免疫源性死亡（immunogenic cell death, ICD）；②放療導(dǎo)致蛋白質(zhì)分解增加，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞表面主要組織相容性復(fù)合體I類（major histocompatibility complex I,MHC I）蛋白質(zhì)的負(fù)載和表達(dá)增加，促進(jìn)細(xì)胞毒性T細(xì)胞識別腫瘤相關(guān)抗原（tumor-associated antigens, TAAs）；③放療促進(jìn)細(xì)胞質(zhì)DNA積累，通過干擾素基因刺激蛋白（interferon genes protein, STING）和環(huán)狀GMP-AMP合成酶（cyclic GMP-AMP synthase, cGAS）途徑的激動(dòng)劑誘導(dǎo)免疫激活；④腫瘤細(xì)胞死亡后釋放細(xì)胞碎片中的損傷關(guān)聯(lián)分子模式（damage-associated molecular patterns,DAMPs）、TAAs和炎性細(xì)胞因子，激活抗原呈遞細(xì)胞，如樹突狀細(xì)胞，向淋巴結(jié)中的免疫細(xì)胞呈遞TAAs。多克隆TAAs特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞被激活，殺傷放療照射局部和遠(yuǎn)位腫瘤，免疫治療可增強(qiáng)這種反應(yīng)，并且奠定了放療與免疫治療聯(lián)合應(yīng)用的基礎(chǔ)。局部放療可激活免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)免疫細(xì)胞對放療區(qū)域以外的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行攻擊，這種現(xiàn)象被稱為“遠(yuǎn)隔效應(yīng)”。臨床單獨(dú)放療產(chǎn)生遠(yuǎn)隔效應(yīng)少見，免疫治療可增強(qiáng)放療免疫誘導(dǎo)效應(yīng)，增加遠(yuǎn)隔效應(yīng)的發(fā)生率[10,11]。放療與免疫治療協(xié)同抑制腫瘤生長，達(dá)到1+1＞2的效果[12]。

1.2 放療聯(lián)合免疫治療在NSCLC患者中顯示出一定的療效改善 2017年Lancet Oncology雜志發(fā)表了一項(xiàng)針對KEYNOTE-001研究中接受帕博利珠單抗單藥治療的晚期NSCLC患者的單中心回顧性分析[13]，評價(jià)了帕博利珠單抗治療前是否接受放療對意向治療人群的無進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival, PFS）和總生存時(shí)間（overall survival, OS）的影響。結(jié)果顯示，帕博利珠單抗治療之前接受放療的患者，相比未接受放療的患者，總生存顯著延長（中位OS: 10.7個(gè)月vs5.3個(gè)月，HR=0.58，P=0.026；中位PFS: 4.4個(gè)月vs2.1個(gè)月，HR=0.56，P=0.019）。這一分析結(jié)果初步提示放療可改善晚期腫瘤患者后線免疫治療效果。

在前瞻性PEMBRO-RT II期研究中[4]，立體定向放療（stereotactic body radiation therapy, SABR）序貫帕博利珠單抗組相比帕博利珠單抗單藥組12周時(shí)的總緩解率（overall response rate, ORR）提高1倍（36%vs18%,P=0.07），患者中位總生存時(shí)間由單用免疫治療的7.6個(gè)月延長至15.9個(gè)月（HR=0.66,P=0.16）。盡管ORR未達(dá)預(yù)先制定的臨床終點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)，在晚期轉(zhuǎn)移性NSCLC治療中，二線局部放療聯(lián)合免疫治療的協(xié)同作用結(jié)果仍值得肯定。

放療聯(lián)合免疫在晚期NSCLC患者中取得了積極結(jié)果，對于不可手術(shù)切除的局部晚期NSCLC患者帶來臨床改善的可能。PACIFIC研究[3]是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的國際多中心III期臨床研究，旨在評估度伐利尤單抗在用于經(jīng)含鉑方案同步放化療后，未發(fā)生疾病進(jìn)展的不可手術(shù)的III期NSCLC患者鞏固治療的療效。研究顯示同步放化療聯(lián)合免疫的研究組OS具有顯著優(yōu)勢（HR=0.69, 95%CI: 0.55-0.86），研究組中位OS仍未達(dá)到（95%CI: 38.4-NR），而對照組中位OS為29.1個(gè)月（95%CI:22.1-35.1）。研究組1年、2年和3年總生存率均高于對照組（83.1%vs74.6%，66.3%vs55.3%和57.0%vs43.5%）?；赑ACIFIC研究，同步放化療后序貫鞏固度伐利尤單抗已被美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)、中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)列為III期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。同樣采用同步放化療后序貫免疫治療的II期單臂LUN14-179研究[14]顯示，對于不可切除III期NSCLC患者同步放化療之后帕博利珠單抗鞏固治療，患者的中位至疾病轉(zhuǎn)移或死亡時(shí)間（time to metastatic disease or death, TMDD）提高至22.4個(gè)月，中位PFS為17.0個(gè)月。包括納武利尤單抗（CTR20200425）、度伐利尤單抗（CTR20181576）、信迪利單抗（NCT03884192）、CS-001（CTR20181429）在內(nèi)的多個(gè)ICIs正在國內(nèi)進(jìn)行III期NSCLC同步放化療聯(lián)合的隨機(jī)對照研究。

另一項(xiàng)針對局部晚期NSCLC的I I期臨床研究DETERRED[15]中，同步組將免疫治療時(shí)間進(jìn)一步前移，同步放化療階段給予阿特珠單抗治療，初步有效性分析顯示中位PFS為13.2個(gè)月，中位OS尚未達(dá)到，而單純同步放化療后鞏固化療聯(lián)合阿特珠單抗的序貫組中位PFS為18.6個(gè)月，中位OS為22.8個(gè)月。同步方案相比序貫方案能否取得生存獲益，仍需通過更成熟、更大規(guī)模的臨床研究驗(yàn)證。

2 放療聯(lián)合免疫治療的安全性

基于上述臨床證據(jù)，放療聯(lián)合免疫治療的前景值得期待。但聯(lián)合治療模式是否增加3級以上不良反應(yīng)的發(fā)生率，將決定該模式在臨床實(shí)踐的可行性。隨著ICIs進(jìn)入腫瘤治療臨床實(shí)踐，臨床醫(yī)生對治療相關(guān)性不良反應(yīng)/免疫相關(guān)性毒性逐漸積累了更多的經(jīng)驗(yàn)和認(rèn)識。但到目前為止，對于免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-related adverse effects, irAEs）發(fā)生的明確的病理機(jī)制仍然處在探索階段，可能的機(jī)制包括免疫治療能夠提高T細(xì)胞對正常組織表達(dá)的自身抗原的應(yīng)答[16]，增加自身免疫抗體的表達(dá)，增加免疫因子的分泌和釋放，增加補(bǔ)體介導(dǎo)的免疫應(yīng)答。作為靶標(biāo)的免疫檢查點(diǎn)，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4, CTLA-4）/PD-1在正常組織中表達(dá)并參與免疫穩(wěn)態(tài)的形成，比如CTLA-4在腦垂體上有表達(dá)。放療和ICIs協(xié)同調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的機(jī)制也可能影響治療相關(guān)不良反應(yīng)的類型和嚴(yán)重程度。一系列回顧性和少數(shù)前瞻性單臂/隨機(jī)化研究的數(shù)據(jù)，提供了大量的證據(jù)，表明姑息性放療和ICIs的聯(lián)合治療總體安全，沒有實(shí)質(zhì)性的免疫特異性不良事件的增加。現(xiàn)有證據(jù)表明，在對III期NSCLC進(jìn)行根治性放化療后，使用PD-L1/PD-1抑制劑不會(huì)增加3級肺炎的發(fā)病率。但有報(bào)道提示，高劑量立體定向顱內(nèi)放射治療腦轉(zhuǎn)移瘤患者使用ICIs可能會(huì)增加治療相關(guān)腦壞死的風(fēng)險(xiǎn)[17]。相較于免疫和放療兩者單獨(dú)治療，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)提示放療聯(lián)合免疫治療未顯著增加3級以上不良反應(yīng)。放療聯(lián)合免疫治療存在的不良反應(yīng)會(huì)不會(huì)成為臨床應(yīng)用瓶頸，仍是目前被廣泛關(guān)注的問題。

2.1 放療聯(lián)合免疫治療未顯著增加3級以上不良反應(yīng) 一項(xiàng)回顧性研究[18]中，肺部立體定向放療（stereotactic body radiation therapy, SBRT）同步ICIs治療的所有級別不良反應(yīng)發(fā)生率為33.9%，3級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率為10.7%，而單獨(dú)SBRT治療組所有級別不良反應(yīng)發(fā)生率為27.9%，3級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率為0.0%，SBRT同步ICIs對比單獨(dú)SBRT治療安全可耐受（P=0.472），3級以上肺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高（P=0.007）。而另一項(xiàng)薈萃分析[17]顯示放療聯(lián)合ICIs治療未顯著增加3級以上肺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)生率大約在3%-4%，與安慰劑組相似。

PACIFIC研究[1-3]中度伐利尤單抗聯(lián)合RT治療，聯(lián)合治療組和單獨(dú)RT對照組3級/4級任何原因不良事件發(fā)生率為29.9%vs26.1%，所有級別肺炎發(fā)生率為33.9%vs24.8%，主要表現(xiàn)為1級/2級肺炎，而3級/4級肺炎發(fā)生率為3.4%vs2.6%。對比一項(xiàng)度伐利尤單抗研究（304例NSCLC隊(duì)列）[19]中單純免疫治療導(dǎo)致的不良反應(yīng)中3級/4級不良反應(yīng)發(fā)生率為3%，任何級別肺炎發(fā)生率為2.6%，3級/4級肺炎發(fā)生率為0.3%。聯(lián)合治療的互作效應(yīng)額外增加3級/4級不良反應(yīng)發(fā)生率約0.8%，任何級別肺炎發(fā)生率約6.5%，3級/4級肺炎約0.5%，因此免疫聯(lián)合放療并沒有顯著增加3級/4級肺炎發(fā)生。

不同的放療技術(shù)同樣會(huì)影響不良反應(yīng)的發(fā)生率。RTOG-0617研究[20,21]證實(shí)調(diào)強(qiáng)放療較普通三維適形放療3級以上放射性肺炎發(fā)生率降低（7.9%vs3.5%,P=0.039）。放療模式對免疫聯(lián)合治療的安全性的影響仍然需要重點(diǎn)關(guān)注，治療技術(shù)的進(jìn)步、治療水平的提高和相關(guān)經(jīng)驗(yàn)的積累可降低不良反應(yīng)的發(fā)生。

2.2 不同人群的肺部不良反應(yīng)發(fā)生率存在差異 在不同族裔中，免疫治療的不良反應(yīng)可能存在差異。一項(xiàng)聚焦PACIFIC研究不同亞組肺部不良反應(yīng)的分析[22]顯示，亞裔人群肺炎發(fā)生率高于高加索人群（47.9%vs17.6%），表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）突變陽性人群的肺炎發(fā)生率高于EGFR突變陰性人群（11.0%vs3.8%），且以上結(jié)果與其治療方案無關(guān)。盡管該研究中無論是在治療組還是對照組，亞裔人群的間質(zhì)性肺炎發(fā)生率均高于高加索人群，張玉蛟教授指出MD Anderson腫瘤中心臨床治療亞裔人群與高加索人群未見明顯差異，考慮肺損傷可能還與環(huán)境因素有關(guān)，仍需進(jìn)行更加嚴(yán)謹(jǐn)和針對性的研究，以明確這一差異，指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

2.3 不同治療時(shí)序的不良反應(yīng) DETERRED研究[15,23]中，同步組相比序貫組的不良反應(yīng)發(fā)生率沒有增加，3級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率為80%vs80%，3級及以上免疫相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為20%vs30%，2級及以上肺炎發(fā)生率為16%vs10%。鑒于DETERRED是小樣本非隨機(jī)對照試驗(yàn)，進(jìn)一步結(jié)論還需更多數(shù)據(jù)支持。同步治療相對于序貫治療的優(yōu)勢，目前僅在動(dòng)物模型中得到驗(yàn)證，2014年在Cancer Research雜志發(fā)表了一項(xiàng)研究[24]評估CT26腫瘤小鼠接受不同的聯(lián)合治療方案的結(jié)局，相對單純放療組，同步治療組總體生存率明顯提高（未提供數(shù)據(jù)）；序貫治療組與單純放療相比，未提高總體生存率（中位生存期為35 dvs30 d，P＞0.05）。專家討論組認(rèn)為，如果患者沒有哮喘、慢性阻塞性肺炎等相關(guān)基礎(chǔ)疾病，可選擇將免疫治療提前與放化療同步，不良反應(yīng)可控，同時(shí)可能增加腫瘤治愈的機(jī)會(huì)。張玉蛟教授提出，在未來研究中可考慮在根治性放療階段去除化療，使用放療和免疫治療同步或序貫治療方案，提高療效的同時(shí)減輕不良反應(yīng)。

2.4 小結(jié) 綜上，放療聯(lián)合免疫治療不良反應(yīng)發(fā)生率未顯著增加，毒副反應(yīng)處于可耐受范圍。同步放化療后序貫免疫治療是目前不可手術(shù)的III期NSCLC新的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，基于目前隨機(jī)III期對照臨床研究的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，同步放化療聯(lián)合免疫治療能夠明顯延長患者生存。隨著臨床證據(jù)的增加，免疫治療的時(shí)機(jī)將有望從III期、IV期肺癌治療逐漸推進(jìn)到早期肺癌治療。目前的研究方向一是提高放療聯(lián)合免疫治療的療效，減少不良反應(yīng)，在早期同步放化療階段即聯(lián)合免疫治療的新模式。另一重要研究方向是早期同步方案使用ICIs替代化療。

3 免疫治療的混合反應(yīng)（mixed response, MR）及局部治療

MR在NSCLC的化療和靶向治療時(shí)代均有發(fā)生。38%攜帶EGFR突變的NSCLC可能存在對酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）的高度異質(zhì)性反應(yīng)，即同時(shí)存在緩解病灶和進(jìn)展病灶的情況，并提示該現(xiàn)象與不良預(yù)后相關(guān)。隨著免疫治療進(jìn)入臨床實(shí)踐，在接受ICIs治療的人群中也觀察到同樣的現(xiàn)象，免疫治療時(shí)代MR的定義[25,26]包括：①至少一個(gè)腫瘤病灶增大［以實(shí)體瘤的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST）標(biāo)準(zhǔn)判斷進(jìn)展］，而另一個(gè)腫瘤病灶縮?。虎谝粋€(gè)或多個(gè)腫瘤病灶保持穩(wěn)定，而另一個(gè)腫瘤病灶增大；③一個(gè)或多個(gè)腫瘤病灶保持穩(wěn)定，而另一個(gè)腫瘤病灶縮??；④出現(xiàn)新的腫瘤病灶，而其他腫瘤縮小或保持穩(wěn)定。MR常常代表一種治療困境，導(dǎo)致系統(tǒng)治療中斷或換藥，盡管此時(shí)仍有病灶對原治療方案敏感。

MR考慮與腫瘤的高度瘤內(nèi)異質(zhì)性有關(guān)。2019年發(fā)表于Journal of Clinical Oncology的一項(xiàng)報(bào)道[27]針對單個(gè)靶病灶接受免疫治療NSCLC和錯(cuò)配修復(fù)缺陷（mismatch repair deficiency, MMRD）腫瘤應(yīng)答的情況進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，單個(gè)轉(zhuǎn)移病灶對治療的應(yīng)答時(shí)間-空間模式（開始應(yīng)答時(shí)間、應(yīng)答率）傾向一致，符合克隆特異性T細(xì)胞在外周動(dòng)員遷徙和浸潤在腫瘤病灶區(qū)域進(jìn)行殺傷的假說。與此相反的是，混合進(jìn)展中不同病灶（同一個(gè)患者）的緩解情況存在異質(zhì)性，這種情況較為常見（NSCLC 45%, MMRD 53%）。2019年Mayo Clinic的Baldeo[25]報(bào)道了1例接受PD-1抑制劑治療后出現(xiàn)MR的小細(xì)胞肺癌患者的有腫瘤應(yīng)答病灶和無應(yīng)答病灶基因組特征，應(yīng)答病灶存在更高的腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden, TMB）及SMAD2/4擴(kuò)增，提示腫瘤針對免疫治療的基因異質(zhì)性和耐藥機(jī)制。隨著接受免疫治療患者增多，觀察到的MR現(xiàn)象或?qū)⑾鄳?yīng)增加，針對MR的機(jī)制進(jìn)一步研究也會(huì)得到更多信息。

3.1 免疫治療MR的判斷 根據(jù)腫瘤免疫治療相關(guān)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（modified RECIST 1.1 for immune based therapeutics,iRECIST）和免疫相關(guān)反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（immune-related response criteria, irRC）及免疫治療規(guī)范，在免疫治療時(shí)代并不能第一時(shí)間判斷病灶情況為MR，傾向于等待下一次評估。評估時(shí)間的長短會(huì)影響對免疫治療MR的判斷。在免疫中位起效時(shí)間（4周-8周）之前去定義MR并不恰當(dāng)[28]，應(yīng)在接受第一次ICIs治療后3個(gè)月左右做判斷。同時(shí)需要注意免疫治療過程中可能出現(xiàn)的假進(jìn)展和超進(jìn)展現(xiàn)象，對局部干預(yù)的時(shí)機(jī)要做出正確判斷[29]。假進(jìn)展和超進(jìn)展均表現(xiàn)為經(jīng)免疫治療后病灶體積不減反增。假進(jìn)展表現(xiàn)為先增后減的過程，復(fù)查發(fā)現(xiàn)腫瘤增大，隨后再次復(fù)查發(fā)現(xiàn)腫瘤縮小，患者仍然可從免疫治療中獲益[30]。超進(jìn)展則提示預(yù)后不佳，通常表現(xiàn)為在第一次評價(jià)時(shí)進(jìn)展或至治療失敗時(shí)間＜2個(gè)月、腫瘤體積增加＞50%、腫瘤增長速度增加＞2倍[31,32]。而MR是部分病灶緩解，出現(xiàn)新病灶或有限的靶病灶增大，通常出現(xiàn)在對免疫治療初始有應(yīng)答的患者中。

3.2 出現(xiàn)MR情況，治療方案是否需要改變 免疫治療后出現(xiàn)MR，如果患者只是出現(xiàn)影像學(xué)上可被檢測到的局部病灶的增大，全身腫瘤負(fù)荷可控，并沒有明顯的證據(jù)提示體能狀態(tài)評分（performance status, PS）惡化，可以認(rèn)為免疫治療有效，全身治療方案可不做改變，優(yōu)先進(jìn)行放療局部干預(yù)。在對MR采取局部干預(yù)或考慮局部干預(yù)措施時(shí)，需要考慮病灶的部位、大小以及患者對治療策略的耐受。同一器官的MR可能是腫瘤細(xì)胞本身的免疫原性存在異質(zhì)性導(dǎo)致，不同器官之間的MR可能與所處的器官特異性的腫瘤微環(huán)境相關(guān)[33]。腎上腺、肺部單發(fā)結(jié)節(jié)或者腦部病灶局部干預(yù)比較理想，肝臟部分出現(xiàn)的MR局部干預(yù)效果較差，這可能與肝臟作為免疫耐受器官的免疫微環(huán)境的特殊性有關(guān)[34]，同時(shí)影像評估易受肝臟活動(dòng)度影響。

如果患者腫瘤負(fù)荷快速增加或全身癥狀較嚴(yán)重，以及時(shí)更換全身治療方案為首要原則。不論是局部治療還是改變?nèi)碇委煼桨?，都需考慮患者的癥狀，癥狀往往是判斷疾病是否進(jìn)展，患者是否獲益的重要指征。如果患者是真進(jìn)展而非假進(jìn)展，譬如：患者癥狀加重、腫瘤標(biāo)志物水平升高等，建議及時(shí)進(jìn)行相應(yīng)的干預(yù)。

3.3 局部治療干預(yù)方式選擇 免疫治療后出現(xiàn)MR的應(yīng)對措施主要借鑒靶向治療中的經(jīng)驗(yàn)。局部治療的方式包括放療、手術(shù)治療等，但在選擇治療方案時(shí)必須了解MR出現(xiàn)的機(jī)制。多個(gè)不同進(jìn)展情況的病灶優(yōu)先考慮放療；孤立進(jìn)展病灶，且位于可手術(shù)區(qū)域的病灶優(yōu)先考慮手術(shù)；寡轉(zhuǎn)移（遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移在單一器官出現(xiàn)1個(gè)-5個(gè)病灶）應(yīng)針對原發(fā)灶進(jìn)行照射（放療）[30]；彌散性的轉(zhuǎn)移灶處理原則，學(xué)界尚缺少共識，臨床研究[35]提示對原發(fā)灶進(jìn)行放療可一定程度改善臨床結(jié)局，可考慮對原發(fā)肺部病灶進(jìn)行高劑量照射。

此外，還需將病灶所在的器官納入考量，比如針對肝臟的病灶，放療可能不是最佳選擇，可以考慮介入治療。根據(jù)已知的研究，ICIs單藥治療對原發(fā)性肝癌和轉(zhuǎn)移性肝癌的效果不佳，需要聯(lián)合其他藥物進(jìn)行治療，可優(yōu)先考慮抗血管生成藥物的聯(lián)合治療。

3.4 小結(jié) 對于接受ICIs治療出現(xiàn)MR/混合進(jìn)展，不改變?nèi)碇委煹姆桨?，而采取放療、手術(shù)治療等局部治療的方式，以患者可以耐受，體力評分良好，病灶進(jìn)展數(shù)量和范圍可控為前提。首先對MR進(jìn)行鑒別診斷，對病灶出現(xiàn)的時(shí)間和性質(zhì)進(jìn)行定義，區(qū)分寡進(jìn)展/寡惡化（1個(gè)-5個(gè)進(jìn)展/惡化病灶）或廣泛進(jìn)展（＞5個(gè)進(jìn)展病灶）。只有在患者疾病控制較好，出現(xiàn)寡進(jìn)展/寡惡化時(shí)考慮局部治療的干預(yù)。對于彌散轉(zhuǎn)移/多發(fā)轉(zhuǎn)移的病例，仍然需要最大化免疫全身治療療效后考慮局部處理。根據(jù)病灶數(shù)量和所在器官制定方案，比如對肝臟轉(zhuǎn)移灶的干預(yù)，應(yīng)該優(yōu)先考慮聯(lián)合抗血管生成治療。

4 放療聯(lián)合免疫治療腦轉(zhuǎn)移的前沿問題探討

顱內(nèi)轉(zhuǎn)移是晚期惡性腫瘤嚴(yán)重的不良預(yù)后因素，同時(shí)嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。越來越多的證據(jù)提示針對出現(xiàn)癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者主要以局部放療為主，對無癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者則以全身治療為主。靶向治療對驅(qū)動(dòng)基因陽性的患者具有良好的顱內(nèi)控制率，而驅(qū)動(dòng)基因陰性的患者仍依賴系統(tǒng)性化療，由于化療藥物很難通過血腦屏障，這部分患者人群的腦轉(zhuǎn)移治療療效不盡如人意，顱內(nèi)成為轉(zhuǎn)移瘤的避難所。隨著免疫治療時(shí)代來臨，放療與免疫治療對顱內(nèi)腫瘤的協(xié)同效應(yīng)也成為臨床和科研的熱門話題。ICIs對放療增敏作用、最佳治療模式、聯(lián)合治療的安全性、以及對顱外病灶的遠(yuǎn)隔效應(yīng)都值得探討。

4.1 放療聯(lián)合免疫治療激活顱內(nèi)免疫系統(tǒng) 放射外科治療（stereotactic radiosurgery, SRS）或全腦放療（whole brain radiation therapy, WBRT）聯(lián)合ICIs的協(xié)同增效具有理論基礎(chǔ)[36]。基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究的相關(guān)結(jié)果顯示免疫聯(lián)合放療具有協(xié)同作用。長期以來，學(xué)界認(rèn)為大腦是一個(gè)免疫豁免器官，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system, CNS）中沒有淋巴管。2015年6月，Nature雜志發(fā)表了一項(xiàng)突破性科學(xué)進(jìn)展研究[37]，研究團(tuán)隊(duì)尋找T細(xì)胞進(jìn)出腦膜的通道時(shí)，發(fā)現(xiàn)了沿硬膜竇排列的功能性淋巴管。這些結(jié)構(gòu)表達(dá)了淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞的所有分子特征，能夠攜帶來自腦脊液的液體和免疫細(xì)胞，并與頸深淋巴結(jié)相連。CNS淋巴系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)為重新評估神經(jīng)免疫學(xué)的基本假設(shè)提供了重要的基礎(chǔ)，為腫瘤腦轉(zhuǎn)移的機(jī)制和治療策略研究提供了重要的突破?？梢酝茰yICIs可以激發(fā)免疫活性T細(xì)胞（能夠識別腫瘤抗原的T細(xì)胞）通過腦膜淋巴管系統(tǒng)和頸深淋巴結(jié)與顱內(nèi)CNS免疫系統(tǒng)交互[38]。放療有免疫刺激作用，而免疫治療有“拖尾效應(yīng)”，一旦起效可減少復(fù)發(fā)長期生存，兩者聯(lián)合可突破腦轉(zhuǎn)移瘤避難所，因此有放療指征的腦轉(zhuǎn)移患者應(yīng)積極考慮聯(lián)合免疫治療[39]。

4.2 放療聯(lián)合免疫治療的最佳治療模式

4.2.1 聯(lián)合治療指征 患者有放療指征即可進(jìn)行聯(lián)合治療，2015年美國前總統(tǒng)卡特確診晚期黑色素瘤時(shí)已90歲且合并4個(gè)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶，SRS聯(lián)合免疫治療后多年未復(fù)發(fā)[40]。

4.2.2 最佳劑量 患者沒有明顯不良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)按照原有劑量治療。不建議在沒有足夠證據(jù)的情況下，降低放射外科治療的劑量，因?yàn)镾RS療效比較確切，而且無法預(yù)測劑量降低后放療療效。全腦放療常規(guī)劑量30 Gy/10 f，可能產(chǎn)生遠(yuǎn)期不良反應(yīng)，聯(lián)合免疫治療可以考慮降低劑量。專家討論組提出應(yīng)針對低劑量放療與ICIs的聯(lián)合治療展開進(jìn)一步的探索，使用小于姑息照射劑量1/2的劑量，就能達(dá)到免疫增效的效果，能夠促使甚至撬動(dòng)免疫治療的最大效能。如果保證療效的前提下能夠降低全腦照射的劑量，聯(lián)合治療將會(huì)大幅度減少不良反應(yīng)，改善長期存活患者的認(rèn)知功能和生活質(zhì)量。

4.2.3 治療方式 治療方式的選擇需考慮以下幾個(gè)方面：①如果患者有放射外科指征，尤其是4個(gè)以下的顱內(nèi)病灶，首選大劑量的分割放療快速殺傷腫瘤細(xì)胞；②如果患者沒有放射外科指征，但是顱內(nèi)腫瘤較大（＞5 cm）并伴隨癥狀，應(yīng)該積極考慮全腦照射；③對于沒有伴隨癥狀、病灶較小或彌散性病灶、驅(qū)動(dòng)基因陽性的人群，目前傾向于使用靶向治療，推遲放療的干預(yù)，對于無驅(qū)動(dòng)基因可以接受免疫系統(tǒng)治療的人群，顱腦放療干預(yù)仍是目前的標(biāo)準(zhǔn)，可進(jìn)一步通過隨機(jī)或前瞻性的研究探討時(shí)間和劑量的把握。

4.2.4 聯(lián)合治療時(shí)序 放療與免疫治療聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，時(shí)序安排可能是獲得最佳效果的另一關(guān)鍵因素?？紤]到放射外科治療周期極短，1個(gè)-4個(gè)病灶大約只需要1 d-2 d，放療可以在免疫治療的多個(gè)階段進(jìn)行，基本不存在延誤治療的問題。臨床實(shí)踐中傾向于放療后使用免疫治療，但需要注意ICIs聯(lián)合應(yīng)用后可能加重局部反應(yīng)。放療后使用免疫治療延續(xù)局部炎癥反應(yīng)有助于腫瘤消退，然而炎癥反應(yīng)加重時(shí)需注意對正常腦組織的損傷。

4.3 免疫治療聯(lián)合顱腦放療未明顯增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng) 目前沒有證據(jù)證實(shí)免疫治療聯(lián)合放療會(huì)增加不良反應(yīng)[41,42]，也沒有證據(jù)表明聯(lián)合治療對腦轉(zhuǎn)移患者相比無腦轉(zhuǎn)移患者的不良反應(yīng)率更高。MD Anderson腫瘤中心針對部分腦轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)行免疫聯(lián)合放療的治療，張玉蛟教授從現(xiàn)有尚未發(fā)表的數(shù)據(jù)來看，免疫聯(lián)合放療相對于單純放療，無論是采用全腦放療還是立體定向放療都未明顯增加腦水腫和放射性腦壞死的發(fā)生率，毒性反應(yīng)可耐受，沒有出現(xiàn)預(yù)期以外的不良反應(yīng)，亟待對現(xiàn)有數(shù)據(jù)深入分析以及進(jìn)行前瞻性研究，提供更多可信數(shù)據(jù)，是未來研究的一個(gè)切入點(diǎn)。2019年Lung Cancer刊登的一項(xiàng)研究[43]對IIIb期/IV期非鱗NSCLC患者至少一種全身性治療后進(jìn)展后使用免疫治療進(jìn)行回顧性分析，1,588例患者中409例伴有腦轉(zhuǎn)移，其中242例腦轉(zhuǎn)移患者接受了顱內(nèi)照射治療。腦轉(zhuǎn)移組患者與總體患者相比，治療相關(guān)不良反應(yīng)無明顯增多，所有級別不良反應(yīng)發(fā)生率分別為35%和33%，3級-4級不良反應(yīng)發(fā)生率分別為7%和6%，未觀察到腦水腫和放射性腦壞死，顯示聯(lián)合治療未明顯增加腦水腫和放射性腦壞死的發(fā)生率。免疫聯(lián)合放療的安全性值得肯定[44]，尤其SBRT對顱內(nèi)腫瘤的局部控制率高且對正常組織損傷小，對正常淋巴細(xì)胞分布和淋巴管分布影響小。

4.4 免疫治療聯(lián)合顱腦放療促進(jìn)系統(tǒng)抗腫瘤治療的療效專家討論組提出，顱內(nèi)照射引起腫瘤細(xì)胞崩解釋放新抗原，通過顱腦的淋巴管網(wǎng)系統(tǒng)向外輸送到全身，從而引起遠(yuǎn)隔效應(yīng)的假說，仍需進(jìn)一步研究明確。MD Anderson腫瘤中心通過臨床研究與臨床實(shí)踐積累了數(shù)百例相關(guān)病例，發(fā)現(xiàn)這種遠(yuǎn)隔效應(yīng)對顱外病灶有一定控制率，但緩解率次于直接照射顱外病灶，這一結(jié)果將進(jìn)行系統(tǒng)分析發(fā)表，提供更多研究數(shù)據(jù)，填補(bǔ)相關(guān)研究空白。目前遠(yuǎn)隔效應(yīng)的研究多基于對肺部或肝臟病灶的直接照射進(jìn)行分析。對顱內(nèi)照射與系統(tǒng)免疫治療的聯(lián)合進(jìn)行優(yōu)化，促進(jìn)遠(yuǎn)隔效應(yīng)以提高整體療效將是具有前瞻性的臨床問題。

4.5 小結(jié) ICIs聯(lián)合放療治療腦轉(zhuǎn)移可提高療效并且未明顯增加中樞系統(tǒng)不良反應(yīng)[36,45]，患者有放療指征即可進(jìn)行聯(lián)合治療，首選大劑量分割放療，不建議在沒有足夠證據(jù)的情況下降低放射外科治療的劑量。使用全腦放療治療顱腦多發(fā)轉(zhuǎn)移或瘤體直徑較大，有明顯惡心、嘔吐或下肢癱瘓時(shí)需要考量放射劑量是否應(yīng)減量。對于有多發(fā)轉(zhuǎn)移并且沒有癥狀的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移患者，未來需要研究探討最佳的聯(lián)合策略，包括聯(lián)合的時(shí)序和放療/ICIs治療的把控。

5 總結(jié)與展望

放療聯(lián)合免疫治療療效明確，安全可控。盡管仍有不少爭議性問題，隨著臨床應(yīng)用的增多爭議或?qū)⒅饾u明朗，同時(shí)有更多新的問題顯現(xiàn)。臨床應(yīng)用的演進(jìn)和技術(shù)的進(jìn)步使免疫的激活和啟動(dòng)最大化，并減少治療相關(guān)的不良反應(yīng)。隨著全身治療療效的提升，患者生存期得到延長，對局部治療的需求也將增高，兩者相輔相成。全身治療療效的提高增加了局部治療的重要性，更需要研究如何將局部治療與全身治療聯(lián)合起來，達(dá)到最優(yōu)的效果。張玉蛟教授提出免疫治療聯(lián)合立體定向消融放療（immunotherapystereotactic ablative radiotherapy, I-SABR）概念，認(rèn)為對早期患者應(yīng)用I-SABR是今后的研究方向，雖然目前放療聯(lián)合免疫治療主要應(yīng)用于局部晚期NSCLC，但是考慮早期肺癌患者身體狀況好，免疫狀況好，腫瘤負(fù)荷相對小，有可能獲得更好的臨床收益。未來隨著臨床證據(jù)增多，放療聯(lián)合免疫治療逐步有機(jī)會(huì)在更早階段參與到腫瘤患者的治療中。