轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)中藥與化學(xué)藥相互作用研究進(jìn)展

王靜靜 ，江振洲 ，3，張陸勇 ，黃 鑫 ，3

（中國藥科大學(xué)1.藥物科學(xué)研究院，2.江蘇省新藥篩選重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，3.藥物質(zhì)量與安全預(yù)警教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 南京 210009；4.廣東藥科大學(xué)藥學(xué)院新藥篩選與藥效學(xué)評(píng)價(jià)中心，廣東 廣州 510006）

藥物相互作用是指同時(shí)或貫序使用2種及2種以上藥物時(shí)，藥物的藥效學(xué)或藥動(dòng)學(xué)發(fā)生變化的現(xiàn)象。而藥物相互作用的評(píng)估常涉及以下幾個(gè)方面：①非臨床和體外實(shí)驗(yàn)的預(yù)測(cè)；②臨床試驗(yàn)的評(píng)估；③以相關(guān)模型評(píng)價(jià)藥物相互作用產(chǎn)生的可能性[1]。在這一過程中，人們往往從代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的角度對(duì)其相互作用的可能原因作出解釋。

轉(zhuǎn)運(yùn)體是位于細(xì)胞膜上的一類轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，可介導(dǎo)內(nèi)源性物質(zhì)和外源性藥物及其代謝物進(jìn)出細(xì)胞，分布在小腸、肝、腎、腦組織及一些生殖器官中細(xì)胞的頂側(cè)膜或基底側(cè)膜上（圖1），專司各類物質(zhì)的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)[2-3]。按轉(zhuǎn)運(yùn)方式可將轉(zhuǎn)運(yùn)體分為2類：一類為原發(fā)性主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)型，以三磷酸腺苷結(jié)合盒（ATP-binding cassette，ABC）為代表，主要包括P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）、多藥耐藥相關(guān)蛋白（multi?drug resistance-associated protein，MRP）和乳腺癌耐藥相關(guān)蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP）等；另一類為繼發(fā)性主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)型或促進(jìn)擴(kuò)散型，主要為溶質(zhì)載體轉(zhuǎn)運(yùn)體（solute carrier trans?porter，SLC），主要包含有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（organic anion transporting polypeptide，OATP）、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（organic anion transporter，OAT）、有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（organic cation transporter，OCT）和寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)體（oligopeptide transporter，PEPT）等[4-6]。轉(zhuǎn)運(yùn)體底物具有廣泛的重疊性和多樣性。如他汀類藥物既是BCRP和MRP的底物，也是OATP的底物[1]，這增加了此類藥物與他藥產(chǎn)生藥物相互作用而增強(qiáng)藥物療效的可能性，但也增加了聯(lián)合用藥產(chǎn)生藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。在轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的藥物相互作用中，研究較多的是P-gp，BCRP，OATP，OAT和OCT。FASINU等[7]研究發(fā)現(xiàn)，用于治療獲得性免疫缺陷綜合征（acqired immuno defi?ciency syndrome，AIDS）的草藥蘇合蘭（Suther?landia frutescens）可顯著抑制P-gp，OATP1B1和OATP1B3對(duì)底物的攝取，當(dāng)抗病毒類藥物用于AIDS患者時(shí)，應(yīng)避免選擇上述轉(zhuǎn)運(yùn)體底物。

在藥物相互作用中，代謝酶與轉(zhuǎn)運(yùn)體的作用不容忽視，當(dāng)聯(lián)用藥物共同為代謝酶/轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物、抑制劑或激動(dòng)劑時(shí)，就有出現(xiàn)藥物相互作用的可能性，可能會(huì)對(duì)藥物的療效和毒副作用產(chǎn)生干擾（圖2）。中藥與化學(xué)藥的相互作用（herb-drug interaction，HDI）與藥物相互作用類似，也會(huì)出現(xiàn)幾種常見結(jié)果：①當(dāng)兩種藥物都是某代謝酶/轉(zhuǎn)運(yùn)體底物時(shí)，可能會(huì)存在競(jìng)爭(zhēng)性攝取或外排，導(dǎo)致兩藥的攝取和外排均有一定程度的降低；②當(dāng)一種為其底物，而另一種為其抑制劑時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)底物藥物的攝取或外排降低；③當(dāng)一種為其底物，而另一種為其激動(dòng)劑時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)底物藥物的攝取或外排升高[8]。但因中藥本身所含組分相對(duì)復(fù)雜，很多成分至今還不為所知，且中藥多以副作用小的優(yōu)點(diǎn)廣泛被人們接受[9]，加之中藥替代療法的不斷引入，中藥與化學(xué)藥聯(lián)用也日漸進(jìn)入人們視野。HDI中，細(xì)胞色素P450（cytochrome P450，CYP450）酶的重要作用已有不少學(xué)者進(jìn)行了總結(jié)歸納。本文著眼于P-gp，BCRP，OAT，OCT和OATP等5種美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administra?tion，F(xiàn)DA）建議進(jìn)行藥物相互作用研究的轉(zhuǎn)運(yùn)體，探究它們?cè)贖DI中的作用，以闡明轉(zhuǎn)運(yùn)體在其間的作用，對(duì)聯(lián)合用藥過程中可能的效果作出預(yù)估，提高藥物聯(lián)用的效率。

圖1 腸（A）、腎（B）、肝（C）和腦（D）中轉(zhuǎn)運(yùn)體分布.OCT：有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體；OST：有機(jī)溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體；MRP：多藥耐藥相關(guān)蛋白；OATP：有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽；PEPT：寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白；ASBT：頂膜鈉依賴性轉(zhuǎn)運(yùn)體；MCT：?jiǎn)昔人徂D(zhuǎn)運(yùn)體；BCRP：乳腺癌耐藥轉(zhuǎn)運(yùn)體；P-gp：P-糖蛋白；OAT：有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體；URAT：尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體；MATE：毒素外排蛋白；OCTN：肉堿/有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體；BSEP：膽鹽輸出泵.

圖2 中藥與化學(xué)藥聯(lián)用可能產(chǎn)生的結(jié)果.

1 P-糖蛋白

P-gp是藥物相互作用中研究最多的轉(zhuǎn)運(yùn)體，也是ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體家族的代表性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，其底物通常是疏水性的陽離子[3]，具有極普遍的廣泛性。臨床上常用的藥物，如免疫抑制劑環(huán)孢素A、他克莫司和伊維菌素等，抗癌藥多柔比星、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿、紫杉醇和伊馬替尼等，HIV蛋白酶抑制劑利托那韋和茚地那韋等均與P-gp相關(guān)，并通過其完成藥物原型及其代謝物的外排[10]。臨床上廣泛用于心血管疾病治療的地高辛是P-gp的典型底物。LI等[11]發(fā)現(xiàn)，大黃素使地高辛的藥時(shí)曲線下面積（the area under the concentration-time curve，AUC0-τ）升高0.51 倍，18 β-甘草次酸（18 β-glycyrrhetic acid，18 β-GA）使地高辛的最大血藥濃度（the maximum plasma concentration，Cmax）升高0.58倍。而大黃素（50 μmol·L-1）和 18 β-GA（50 μmol·L-1）對(duì) P-gp的抑制效果分別為93.9%和83.9%。表明P-gp被抑制或誘導(dǎo)都可能會(huì)引起HDI，甚至?xí)沟孟到y(tǒng)暴露量發(fā)生不可估量的變化，尤其是對(duì)于治療窗較窄的藥物。氯吡格雷是臨床上用于治療心血管疾病的常見藥物，早期實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，其在體內(nèi)發(fā)揮藥效作用的是其代謝物，主要經(jīng)CYP2C19調(diào)節(jié)[12]。同時(shí)，CHEN等[13]研究表明，氯吡格雷與常用于心血管疾病的燈盞生脈膠囊（Dengzhan Shengmai capsule，DZSM）聯(lián)合使用時(shí)，氯吡格雷的Cmax，AUC0-τ和AUC0-C均出現(xiàn)明顯的上升趨勢(shì)，而其活性代謝物卻出現(xiàn)完全相反的結(jié)果。氯吡格雷在體內(nèi)的吸收受限于P-gp，而其代謝物的產(chǎn)生與CYP450相關(guān)，表明在此過程中轉(zhuǎn)運(yùn)體和代謝酶共同起作用。轉(zhuǎn)運(yùn)體和代謝酶不僅會(huì)影響藥物的吸收、分布、代謝和消除（absorption，distribution，metabolism and ex?cretion，ADME）過程，對(duì)于藥物的毒副作用也有較大的影響。如臨床廣泛用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療的雷公藤多苷，其主要有效成分之一的二萜類生物堿雷公藤甲素（triptolide，TP）會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重肝毒性，并且肝毒性的產(chǎn)生被認(rèn)為是P-gp與CYP3A4共同介導(dǎo)的，當(dāng)TP與P-gp抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，TP肝毒性顯著增強(qiáng)[14-16]。由此提示，臨床使用過程中應(yīng)避免雷公藤多苷與P-gp抑制劑聯(lián)用，尤其是肝功能不全患者。在新藥研發(fā)過程中，可將P-gp作為一個(gè)切入點(diǎn)，若發(fā)現(xiàn)P-gp的抑制劑，應(yīng)避免與P-gp典型底物進(jìn)行聯(lián)用，或是考慮二者聯(lián)用后，可能減少底物外排而增強(qiáng)其有效血藥濃度維持時(shí)間的延長(zhǎng)，從而增強(qiáng)患者的良好依從性。

本文總結(jié)了P-gp介導(dǎo)的HDI的體內(nèi)研究，主要表征了藥物在體內(nèi)的ADME過程的變化，以反映轉(zhuǎn)運(yùn)體P-gp在其中的重要作用（表1）。

2 乳腺癌耐藥相關(guān)蛋白

BCRP是ABC轉(zhuǎn)運(yùn)家族的另一常見轉(zhuǎn)運(yùn)體，由ABCG2基因編碼，其對(duì)藥物在體內(nèi)的ADME過程有著不可替代的作用[27]。阿巴卡韋、拉米夫定及部分抗癌藥如多柔比星（阿霉素）和二羥蒽二酮的外排均與其相關(guān)[28]。據(jù)研究報(bào)道，當(dāng)二羥蒽二酮與含異戊二羥基黃酮類化合物的啤酒花聯(lián)合使用時(shí)，后者使二羥蒽二酮的細(xì)胞內(nèi)蓄積量較單獨(dú)使用時(shí)增加了1.4～1.6倍[29]。而主要成分為異戊二烯基類黃酮的中草藥是ABCG2的有效抑制劑，ABCG2介導(dǎo)的異戊二烯類黃酮的外排可能是改變?cè)擃愃幬锷锢枚鹊囊环N機(jī)制[29]。

瑞舒伐他?。╮osuvastatin，RST）是多種轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物，如OATP1B1，OATP1B3，OATP1A2，BCRP，NTCP和CYP。將烏索酸或丹參素預(yù)先15 min給藥后再給予大鼠RST，RST的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Cmax，AUC0-τ和AUC0-C均較單獨(dú)使用時(shí)升高≥2倍，而總清除率（Clz）/F則下降約57%，提示烏索酸或丹參素對(duì)RST的藥物代謝產(chǎn)生了顯著影響，并且這種相互作用的產(chǎn)生極可能是以上轉(zhuǎn)運(yùn)體中的一種或幾種參與其中所致[30]。RST與丹參（tanjin）在健康志愿者中聯(lián)用時(shí)，RST的Cmax和AUC0-12h較單獨(dú)使用時(shí)分別下降了26.9%和19.4%；而給大鼠聯(lián)用時(shí)，其血藥濃度在15，30和45 min時(shí)分別降低了84.4%，64.4%和50.0%，tanjin可能上調(diào)了小腸的BCRP的表達(dá)，表明tanjin通過加速外排而抑制了瑞舒伐他汀的吸收，并且這種抑制效果的產(chǎn)生部分是由于小腸上分布的BCRP的上調(diào)導(dǎo)致的[31]。

表1 P糖蛋白在中藥與化學(xué)藥聯(lián)用過程中ADME過程變化匯總

BCRP作為介導(dǎo)藥物外排的重要轉(zhuǎn)運(yùn)體之一，其介導(dǎo)的藥物相互作用對(duì)底物藥物毒性和效用作用關(guān)鍵，在實(shí)際臨床應(yīng)用中可根據(jù)此將毒性較大的BCRP底物藥物與BCRP的激動(dòng)劑聯(lián)用以加速其外排，而對(duì)藥效較強(qiáng)的藥物，可以通過和BCRP抑制劑聯(lián)用以延長(zhǎng)其有效血藥濃度維持時(shí)間。外排轉(zhuǎn)運(yùn)體影響了藥物離開靶器官的速率，故而在藥物聯(lián)用過程中其可能發(fā)揮的作用也是應(yīng)當(dāng)關(guān)注的重點(diǎn)。

3 陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽

OATP屬于SLC家族的重要轉(zhuǎn)運(yùn)體，包含多種亞型，在肝、腎、腸和腦表達(dá)較多，OATP的底物轉(zhuǎn)運(yùn)通常是鈉離子和pH值依賴性的[32]。與其相關(guān)的藥物不勝枚舉，如RST、匹伐他汀等他汀類和非索非那定等藥物都是OATP的常見底物[33]。在OATP存在較多的亞型中，OATP1B1，OATP1B3和OATP2B1研究較多，因此本文對(duì)該3種亞型介導(dǎo)的HDI進(jìn)行分別闡述。

3.1 OATP1B1和OATP1B3

OATP1B1和OATP1B3主要表達(dá)于肝的血竇膜側(cè)[34]，能調(diào)節(jié)較多藥物在肝內(nèi)的攝取[35]。如白鶴靈芝類物質(zhì)（rhinacanthin-C）可顯著抑制OATP1B1（IC50=0.7 μmol·L-1）和 OATP1B3（IC50=3.95 μmol·L-1）對(duì)底物的攝取功能，同時(shí)還可抑制多種CYP450酶的活性和功能，在臨床聯(lián)用過程中可能會(huì)對(duì)某些特異性藥物產(chǎn)生干擾，具有發(fā)生HDI的可能性[36]。另有研究表明，匹伐他汀以西柚汁進(jìn)行口服時(shí)相對(duì)于以水口服，健康受試者體內(nèi)匹伐他汀酸和匹伐他汀內(nèi)酯的Cmax均下降約14%，且其AUC0-24h，AUC0-48h，AUC0-τ和AUC0-C均呈現(xiàn)顯著性升高，表明西柚汁中某些成分對(duì)匹伐他汀的體內(nèi)過程存在影響，而這一作用的產(chǎn)生與基因SLCO1B1 388A>G多態(tài)性相關(guān)[37]，提示OATP1B1在西柚汁與匹伐他汀聯(lián)用過程中起到了關(guān)鍵作用。因此，在臨床用藥過程中，應(yīng)要求患者以水送服，避免藥物不必要的體內(nèi)過程的改變。

3.2 OATP2B1

OATP2B1是腸上皮細(xì)胞和肝細(xì)胞中分布廣泛的一類轉(zhuǎn)運(yùn)體，與藥物的腸吸收和肝代謝攝取密切相關(guān)[38]。而與其相關(guān)的藥物相互作用的報(bào)道中，西柚汁、橙汁和蘋果汁的研究較多，因其中含有的黃酮類成分是OATP2B1的抑制劑，因此口服藥物在服用時(shí)應(yīng)避免用西柚汁等果汁送服[39-40]。如SHIRASAKA等[41]指出，OATP2B1底物雌酮-3-硫酸與3種果汁中的任一種聯(lián)用時(shí)，高表達(dá)OATP2B1的卵母細(xì)胞（oocytes-OATP2B1）對(duì)雌酮-3-硫酸的攝取量顯著減少，將果汁中含有的黃酮類成分進(jìn)行單獨(dú)攝取時(shí)，柚苷和橙皮苷對(duì)底物雌酮-3-硫酸的攝取呈現(xiàn)顯著性抑制，并且存在濃度依賴性。該結(jié)果進(jìn)一步表明果汁中黃酮類成分的干預(yù)作用。在他汀類藥物瑞舒伐他汀、阿托伐他汀和氟伐他汀與臨床血藥濃度相當(dāng)?shù)木G原酸、甘草次酸、桑皮黃素、槲皮素以及黃芩素聯(lián)合應(yīng)用的OATP2B1-HEK293細(xì)胞攝取實(shí)驗(yàn)中，3種他汀類藥物的攝取量較單用的攝取量均顯著減少[43]，表明OATP2B1參與該過程且可能會(huì)與OATP2B1底物發(fā)生HDI。

OATP2B1在腸上皮細(xì)胞廣泛分布，在藥物吸收過程中的作用不可小覷，OATP2B1的基因表達(dá)和功能表達(dá)對(duì)該轉(zhuǎn)運(yùn)體底物的吸收速度和效率存在一定的干擾。因此，當(dāng)藥物與OATP2B1存在依存關(guān)系時(shí)，OATP2B1介導(dǎo)的藥物相互作用應(yīng)作為考慮因素之一來選擇合適的聯(lián)用藥物。

OATP1B1，OATP1B3和OATP2B1在肝和腸表達(dá)較強(qiáng)，其位置和功能決定了它們可能會(huì)對(duì)藥物的代謝產(chǎn)生影響，可協(xié)同CYP450酶共同起作用，若是藥物代謝減慢，可能會(huì)導(dǎo)致藥物在肝聚積導(dǎo)致嚴(yán)重的肝毒性，福辛普利鈉和曲美替尼等產(chǎn)生的高膽紅素血癥和肝毒性可能就是OATP被抑制產(chǎn)生的[43]。因此，OATP的體內(nèi)表達(dá)應(yīng)引起足夠重視，與其相關(guān)的藥物聯(lián)用也應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)捏w內(nèi)外考察，以避免增加一些藥物不良反應(yīng)發(fā)生的概率。

4 有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體

OCT屬于SLC22家族，主要表達(dá)于肝、腎細(xì)胞基底側(cè)膜上，參與調(diào)節(jié)陽離子和藥物的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)過程[44]。OCT1在肝高表達(dá)，OCT2在腎表達(dá)明顯，而OCT3主要在骨骼肌和胎盤有表達(dá)，介導(dǎo)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，包括H2受體拮抗劑雷尼替丁、降糖藥二甲雙胍、抗腫瘤藥奧沙利鉑，還包括一些內(nèi)源性物質(zhì)，如維生素B1、組胺和去甲腎上腺素等[45-46]。SHAMS等[47]指出，白屈菜紅堿有潛力改善肥胖患者服用慶大霉素過程中并發(fā)的腎毒性，因其能通過OCT2抑制腎小管上皮細(xì)胞對(duì)慶大霉素的攝取，避免慶大霉素在腎蓄積致毒。紅色車軸草的主要成分芒柄花黃素屬于異黃酮類中草藥。HUANG等[48]研究發(fā)現(xiàn)，芒柄花黃素能夠下調(diào)OCT2的表達(dá)，同時(shí)上調(diào)MRP的表達(dá)而降低順鉑在腎內(nèi)的蓄積，以降低其急性腎損傷后對(duì)腎的進(jìn)一步毒性。

上述結(jié)果提示，可利用轉(zhuǎn)運(yùn)體的橋梁，嘗試采用聯(lián)合用藥的方式降低藥物的毒副作用，這為臨床開具處方提供了一種逆行思路，有助于患者的耐受性和良好依從性，以減輕患者痛苦，使患者盡快痊愈。同時(shí)，當(dāng)藥物產(chǎn)生嚴(yán)重肝、腎毒性時(shí)，可考慮在此過程中OCT轉(zhuǎn)運(yùn)體是否會(huì)發(fā)生變化，或許OCT可作為肝、腎毒性產(chǎn)生的靶點(diǎn)之一，通過藥物聯(lián)用逆轉(zhuǎn)OCT表達(dá)的變化以達(dá)到減輕藥物肝、腎毒性的目的。

5 有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體

OAT與OCT一樣，同屬于SLC22家族，主要參與轉(zhuǎn)運(yùn)小分子物質(zhì)，包括兩親性的有機(jī)陰離子、不帶電的分子，甚至是一些有機(jī)陽離子[49]，主要表達(dá)于腎近曲小管上皮細(xì)胞的基底側(cè)膜上，是轉(zhuǎn)運(yùn)藥物進(jìn)入腎小管上皮細(xì)胞的第一層媒介[50]。因此其介導(dǎo)的藥物相互作用主要與腎排泄相關(guān)。如丹參的成分紫草酸、迷迭香酸和丹參素對(duì)OAT1的底物對(duì)氨基馬尿酸和OAT3的底物雌酮硫酸鹽產(chǎn)生≥70%的抑制效果，并且混合物呈現(xiàn)更明顯的抑制結(jié)果[51]。由此提示，OAT底物與丹參素聯(lián)合使用時(shí)，可能會(huì)影響OAT1/3底物的腎排泄，進(jìn)而造成血液或是其他臟器組織的藥物蓄積，帶來隱患。LU等[52]研究了172種中草藥提取物，并以O(shè)AT1和OAT3底物6-羧基熒光素進(jìn)行相互作用的研究，發(fā)現(xiàn)30%的中草藥提取物都對(duì)其有顯著的抑制效果，在進(jìn)行藥物聯(lián)用時(shí)，要考慮OAT3表達(dá)變化帶來的相互作用。在燈芯草與OAT1/3底物呋塞米相互作用的藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)中，相比呋塞米單獨(dú)使用的情況，口服聯(lián)合時(shí)其AUC0-τ和AUC0-C分別升高了2.31和0.81倍，靜脈聯(lián)合時(shí)AUC0-τ和AUC0-C分別升高了0.25和0.55倍；并且2種給藥方式下，呋塞米的表觀分布容積（Vz-obs）和清除率（Clobs）均出現(xiàn)下調(diào)趨勢(shì)[52]。因此，燈芯草與OAT1/3底物聯(lián)用時(shí)，應(yīng)注意潛在藥物相互作用的存在，可能會(huì)對(duì)底物藥物的排泄產(chǎn)生干擾而延長(zhǎng)藥效或增強(qiáng)毒性。同時(shí)，LIU等[53-54]指出，甲氨蝶呤，臨床用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的一線用藥，40%～90%以原型經(jīng)腎排泄，且OAT1和OAT3在其排泄過程中發(fā)揮重要作用，當(dāng)其與OAT1/OAT3抑制劑白藜蘆醇或大黃酸聯(lián)用時(shí)，其腎毒性明顯改善。由此提示，OAT1/3的下調(diào)可能是甲氨蝶呤等底物的一種毒性機(jī)制，可利用兩藥聯(lián)用來減輕腎毒性，這為臨床用藥提供了一定的理論指導(dǎo)。

OAT在藥物由血入腎過程中發(fā)揮作用，對(duì)藥物的血藥濃度和排泄速率均存在一定影響，聯(lián)用過程中藥物的治療窗應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)視，以降低無效治療發(fā)生的概率。

SLC介導(dǎo)的中藥-化學(xué)藥相互作用匯總見表2。

6 結(jié)語與展望

轉(zhuǎn)運(yùn)體和CYP450酶之間有較大的相似性，CYP450酶主要分布在肝，并參與藥物的轉(zhuǎn)化，而轉(zhuǎn)運(yùn)體廣泛分布于各組織臟器的細(xì)胞膜，協(xié)助完成藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。在HDI過程中，藥物藥動(dòng)學(xué)發(fā)生變化的過程通常是CYP450酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體被抑制或誘導(dǎo)產(chǎn)生的，且這種誘導(dǎo)或抑制通常受其上游核受體[63]，如法尼醇X受體（farnesoid X receptor）、肝X受體（liver X receptor）、視黃酸X受體（retinoid X receptor）和過氧化物酶體增殖物激活受體等的調(diào)控。另一方面，越來越多的學(xué)者探討轉(zhuǎn)運(yùn)體在藥物毒性發(fā)生發(fā)展過程中的作用，并試圖采用藥物聯(lián)用的方式逆轉(zhuǎn)毒性狀態(tài)下轉(zhuǎn)運(yùn)體的變化，從而達(dá)到聯(lián)用減毒的效果。

藥物與CYP450酶之間關(guān)系的研究多采用肝微粒體或肝原代細(xì)胞，與轉(zhuǎn)運(yùn)體間關(guān)系的研究多采用高表達(dá)轉(zhuǎn)染細(xì)胞，并在此基礎(chǔ)上研究底物藥物的藥動(dòng)學(xué)過程的變化，評(píng)價(jià)CYP450酶和（或）轉(zhuǎn)運(yùn)體在HDI中的角色。這有助于對(duì)HDI的結(jié)果做出更好的預(yù)測(cè)，對(duì)于機(jī)制的研究有助于了解CYP450酶和（或）轉(zhuǎn)運(yùn)體發(fā)生變化的可能通路，以更好地阻斷藥物帶來的不利變化。通過體內(nèi)外數(shù)據(jù)和計(jì)算機(jī)模擬HDI發(fā)生的可能性和結(jié)果，可為臨床提供更有利的合理用藥的理論依據(jù)，降低HDI產(chǎn)生不良反應(yīng)的概率。未來研究中，不同疾病狀態(tài)下的CYP450酶和（或）轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)變化可能會(huì)改變臨床聯(lián)用藥物的選擇，了解藥物聯(lián)用過程中CYP450酶和（或）轉(zhuǎn)運(yùn)體的作用有利于臨床聯(lián)用方案的及時(shí)調(diào)整。關(guān)注CYP450酶和（或）轉(zhuǎn)運(yùn)體在HDI的作用可為臨床合理用藥可提供強(qiáng)有力的科學(xué)指導(dǎo)。

表2 溶質(zhì)載體轉(zhuǎn)運(yùn)體（SLC）介導(dǎo)的中藥-化學(xué)藥相互作用