mXELIRI和mFOLFIRI方案聯(lián)合西妥昔單抗一線治療轉(zhuǎn)移性左半結(jié)腸癌的臨床觀察

程建平，趙曉琳，李珍，楊夢(mèng)媛，曹世長(zhǎng)，于久飛

0 引言

目前針對(duì)不可切除的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的主要治療藥物有化療、抗表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）抗體及抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）抗體的靶向治療藥物以及免疫檢查點(diǎn)抑制劑。國(guó)內(nèi)外指南均推薦轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療以FOLFOX、CAPOX或mFOLFIRI方案基礎(chǔ)上聯(lián)合靶向治療，但不推薦將伊立替康聯(lián)合卡培他濱（CAPIRI或XELIRI）聯(lián)合靶向治療，原因是臨床上對(duì)伊立替康聯(lián)合卡培他濱方案的安全性、最佳給藥方案（2周vs.3周方案，伊立替康的最適合劑量）及療效存在一定的爭(zhēng)議[1-2]，本研究基于國(guó)內(nèi)外的研究結(jié)果，采用了改良的伊立替康聯(lián)合卡培他濱方案（mXELIRI），并聯(lián)合抗EGFR抗體——西妥昔單抗，與mFOLFIRI方案聯(lián)合西妥昔單抗進(jìn)行對(duì)比，觀察其一線治療轉(zhuǎn)移性左半結(jié)腸癌的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2016年6月—2019年6月間就診于民航總醫(yī)院消化腫瘤科68例接受西妥昔單抗聯(lián)合mXELIRI與mFOLFIRI方案的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。所有入組患者詳細(xì)的臨床病例特點(diǎn)見(jiàn)表1。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲；（2）ECOG行為狀態(tài)評(píng)分≤1；（3）不能手術(shù)切除的組織學(xué)證實(shí)的左半轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，未接受過(guò)針對(duì)轉(zhuǎn)移性病變的化療或靶向治療；（4）RAS/BRAF基因檢測(cè)均為野生型；（5）至少有一個(gè)可測(cè)量病灶（RECIST標(biāo)準(zhǔn)）；（6）患者必須符合下列所有實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：①中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)（ANC）>1.5×109/L，血小板計(jì)>100×109/L，血紅蛋白>9 g/dl；②總膽紅素<1.5倍正常值上限；ALST,ASAT<2.0倍正常值上限，或在有肝轉(zhuǎn)移的患者中<5倍正常值上限；③血肌酐<1.0倍正常上限，或肌酐清除率>80 ml/min。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有未控的腦轉(zhuǎn)移瘤；（2）有精神系統(tǒng)疾?。唬?） 治療前6月內(nèi)有嚴(yán)重的心血管疾病，如腦血管意外、心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛、Ⅱ級(jí)或Ⅱ級(jí)以上充血性心功能衰竭、需要藥物治療的嚴(yán)重心律失常、未控制的高血壓；（4）吞咽困難；（5）消化系統(tǒng)潰瘍性疾??；（6）膽汁淤積性疾??；（7）頑固性腹瀉。

表1 68例轉(zhuǎn)移性左半結(jié)直腸癌患者的臨床病理特征 (n(%))Table 1 Clinicopathological features of 68 patients with metastatic left-side colorectal cancer (n(%))

1.2 治療方案

mXELIRI組：伊立替康150 mg/m2,d1,Q14d，靜脈滴注；卡培他濱每天2 000 mg/m2,d1～10，Q14d，分兩次口服；西妥昔單抗（愛(ài)必妥） 500 mg/m2,d1,Q14d，靜脈滴注。

mFOLFIRI組：伊立替康180 mg/m2,d1,Q14d，靜脈滴注；醛氫葉酸（CF）300 mg/m2，d1，靜脈滴注；5-Fu 400 mg/m2，d1，靜脈注射；2 400 mg/m2,持續(xù)靜脈緩注44 h。西妥昔單抗500 mg/m2,d1,Q14d，靜脈滴注。

1.3 客觀療效評(píng)價(jià)

采用增強(qiáng)CT或核磁共振掃描，每3周期檢查一次，依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST1.1）評(píng)價(jià)客觀療效，分為：完全緩解（complete response,CR），部分緩解（partial response,PR），疾病穩(wěn)定（stable disease,SD），疾病進(jìn)展（progressive disease,PD），CR為所有目標(biāo)病灶完全消失并維持4周以上；PR為基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小>30%，并維持4周以上；SD為基線病灶長(zhǎng)徑總和有縮小但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)PD，維持4周以上；PD為基線病灶長(zhǎng)徑總和增加>20%或出現(xiàn)新病灶。客觀緩解率為CR+PR的比例，疾病控制率為CR+PR+SD的比例[3]。

1.4 生存分析

PFS指患者從接受治療開(kāi)始觀察，到腫瘤進(jìn)展或者發(fā)生任何原因?qū)е滤劳鲋g的時(shí)間。

1.5 安全性分析

根據(jù)常見(jiàn)不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)4.0 版（CTCAE4.0）[4]，不良事件的嚴(yán)重程度分為：1級(jí)：輕度；無(wú)癥狀或輕微；僅為臨床或診斷所見(jiàn)；無(wú)需治療。2級(jí)：中度；需要較小、局部或者非侵入性治療；與年齡相當(dāng)?shù)墓ぞ咝匀粘Ｉ罨顒?dòng)受限。3級(jí)：嚴(yán)重或者具重要醫(yī)學(xué)意義但不會(huì)立即危及生命；導(dǎo)致住院或者延長(zhǎng)住院時(shí)間；致殘；個(gè)人日常生活活動(dòng)受限。4級(jí)：危及生命；需要緊急治療。5級(jí)：與AE相關(guān)的死亡。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS16.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法繪制無(wú)進(jìn)展生存曲線，生存相關(guān)數(shù)據(jù)的比較采用Log rank檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 客觀療效

所有患者的客觀緩解率為60.0%，其中mXELIRI組（32例）：2例患者CR（6.2%），18例患者PR（56.3%），8例患者SD（25.0%），4例患者PD（12.5%），客觀緩解率為62.5%，疾病控制率為87.5%；mFOLFIRI組（36例）：1例患者CR（2.8%），20例患者PR（55.6%），11例患者SD（30.6%），4例患者PD（11.1%），客觀緩解率為58.3%，疾病控制率為88.9%。兩組之間客觀緩解率、疾病控制率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.672,P=1.000）。

2.2 無(wú)疾病進(jìn)展生存期（PFS）

mXELIRI組：中位PFS為10.5月（95%CI:9.206～11.794），mFOLFIRI組：中位PFS為9.9月（95%CI:8.136～11.664），兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.858），生存曲線見(jiàn)圖1。

圖1 68例轉(zhuǎn)移性左半結(jié)直腸癌患者兩組方案的PFS曲線Figure 1 PFS curves of 68 patients with metastatic leftside colorectal cancer treated with cetuximab combined with mXELIRI or mFOLFIRI

2.3 不良反應(yīng)

根據(jù)CTCAE4.0版評(píng)估患者化療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。mXELIRI組手足綜合征明顯高于mFOLFIRI組（37.5%vs.13.9%,P=0.025），兩組患者3級(jí)以上的不良反應(yīng)發(fā)生率不高，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

3 討論

結(jié)直腸癌在我國(guó)發(fā)病率較高且逐年上升，化療是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌主要治療手段，隨著貝伐單抗及西妥昔單抗的引入，化療聯(lián)合靶向治療成為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療手段[5]。有研究表明西妥昔單抗無(wú)論是聯(lián)合FOLFOX4還是FOLFIRI一線治療的有效率以及無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間均明顯優(yōu)于單純化療組[6-7]，另外也有研究表明在化療的基礎(chǔ)上加用貝伐單抗明顯優(yōu)于單純化療組[8-9]。隨著研究的不斷深入，依據(jù)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的原發(fā)部位不同，預(yù)后以及治療方案也有所不同，目前對(duì)于左半結(jié)腸癌，尤其是RAS/BRAF野生型轉(zhuǎn)移性左半結(jié)腸癌，F(xiàn)OLFOX4或FOLFIRI聯(lián)合西妥昔單抗成為標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案[10-11]，但無(wú)論是FOLFOX4還是FOLFIRI方案都面臨著患者住院時(shí)間長(zhǎng)，且需放置及維護(hù)中心靜脈置管，給患者帶來(lái)諸多不便，因此，本研究關(guān)注更便捷的XELIRI方案聯(lián)合西妥昔單抗與傳統(tǒng)的FOLFIRI聯(lián)合西妥昔單抗之間的有效性及安全性之間的差異。

早在2008年Fuchs等比較了XELIRI和FOLFIRI方案的有效性及安全性，發(fā)現(xiàn)XELIRI方案有效可靠，但不良反應(yīng)略嚴(yán)重，尤其是腹瀉的反應(yīng)率較高[12]。鑒于XELIRI的不良反應(yīng)，該方案一度因毒性較大未被引入指南，但隨著近年來(lái)越來(lái)越多的研究將XELIRI方案中伊立替康劑量調(diào)整后，毒性可控，最終表明劑量和用法調(diào)整后的XELIRI方案在晚期腸癌中的療效確切，安全性可控[13]。2014年來(lái)自法國(guó)的Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照研究（FNCLCC ACCORD 13/0503）表明3周方案的XELIRI+Bev和FOLFIRI+Bev均是用于一線治療mCRC患者的有效方案，XELIRI+Bev組6月的PFS為82%，中位PFS和總生存期（OS）分別為9月和23月，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是3、4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥，發(fā)生率為18%，3級(jí)腹瀉發(fā)生率12%，不良反應(yīng)可控[14]。亞洲的一項(xiàng)大型RCT研究表明二線應(yīng)用調(diào)整劑量后的XELIRI聯(lián)合貝伐單抗，有效率較高，而且安全性可控[15]。從以上的研究可以看出，XELIRI方案的應(yīng)用趨勢(shì)為采用更低劑量的伊立替康和卡培他濱以獲得更好的安全性，且不影響療效。因此，目前多數(shù)臨床指南將3周mXELIRI方案寫(xiě)入結(jié)腸癌的二線治療方案中，比如CSCO腸癌指南。

表2 68例轉(zhuǎn)移性左半結(jié)直腸癌患者兩組方案的不良反應(yīng) (n(%))Table 2 Chemotherapy-related side effects of 68 patients with metastatic left-side colorectal cancer treated with two regimens (n(%))

無(wú)論是FOLFOX還是FOLFIRI均為兩周方案，因此有部分學(xué)者開(kāi)始研究?jī)芍躕ELIRI，同時(shí)調(diào)整方案中伊立替康的劑量。Rudek等研究了雙周XELIRI+貝伐珠單抗+ABT-751在腸癌的二線治療中具有良好的安全性和確切的療效[16]，且安全性良好，用藥更方便，患者住院日更短。除此之外，還有不少兩周XELIRI一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的研究，如2009年西班牙的一項(xiàng)研究證實(shí)兩周XELIRI的有效性及安全性[17-18]。對(duì)于西妥昔單抗聯(lián)合XELIRI方案也有很多研究，早在2008年Moosmann等總結(jié)了西妥昔單抗聯(lián)合XELIRI或者XELOX的系列研究，闡述了西妥昔單抗聯(lián)合XELIRI方案的可行性[19]。2011年德國(guó)一項(xiàng)多中心研究表明，西妥昔單抗聯(lián)合XELIRI或者XELOX方案，有效率分別為52.6%和59.2%，該研究進(jìn)一步表明KRAS野生型患者有效率及PFS、OS更佳[20]。隨后的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)對(duì)于KRAS野生型及BRAF未突變患者西妥昔單抗的療效更佳，并且在多個(gè)結(jié)直腸癌的指南中更新。2014年德國(guó)的一項(xiàng)AIO KRK-0104多中心研究[21]，比較了RAS及Braf基因野生型患者，給予一線應(yīng)用西妥昔單抗聯(lián)合XELOX方案及XELIRI方案的有效性，結(jié)果顯示PFS及OS無(wú)明顯差異，同時(shí)該研究結(jié)果顯示原發(fā)腫瘤位于左側(cè)的患者總生存期（OS）（P=0.016,HR=0.63）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）（P=0.02,HR=0.67）明顯比右側(cè)結(jié)腸癌患者更佳。目前，雙周XELIRI方案聯(lián)合西妥昔單抗對(duì)比mFOLFIRI聯(lián)合西妥昔單抗一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的數(shù)據(jù)匱乏，本研究可為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線方案選擇提供依據(jù)。

本研究結(jié)果提示西妥昔單抗聯(lián)合mXELIRI方案的客觀緩解率以及疾病控制率與西妥昔單抗聯(lián)合mFOLFIRI組無(wú)明顯差異，與其他的臨床研究基本相似。進(jìn)一步觀察患者PFS情況，兩組之間無(wú)明顯差異，從該數(shù)據(jù)的有效率和無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間看，兩種不同化療方案一線治療無(wú)明顯差異，因此如果從近期療效看，西妥昔單抗聯(lián)合mXELIRI方案也可以作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線方案?jìng)溥x。

進(jìn)一步分析兩種不同方案的安全性，從我們的數(shù)據(jù)看出，除了手足綜合征之外（mXELIRI組為37.5%和mFOLFIRI組為13.9%），兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率相似，3級(jí)以上的不良反應(yīng)發(fā)生率均不高，均在可控范圍內(nèi)，從整體安全性上來(lái)看，西妥昔單抗聯(lián)合mXELIRI方案與mFOLFIRI方案基本相似。本中心將繼續(xù)隨訪兩種不同方案總生存時(shí)間的差別，本研究為非隨機(jī)對(duì)照研究，必要時(shí)可進(jìn)一步設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照的前瞻性研究，為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者一線治療增加更多的選擇。