內(nèi)分泌治療后進展為去勢抵抗性前列腺癌的危險或保護因素分析

陳熾煒，林曼迪，劉昊，朱陸軍，曾海平，王志剛，王峻，陳銘

0 引言

中國前列腺癌粗發(fā)病率為2.98/10萬～17.69/10萬，較歐美發(fā)達國家低，但在亞洲處于較高發(fā)病水平，且在過去10年中總體呈增長趨勢[1]，城市男性前列腺癌發(fā)病率約為農(nóng)村的3.7倍。70歲以上中國男性的前列腺癌居男性泌尿生殖系腫瘤發(fā)病率第一位[2]。在晚期前列腺癌或不適合根治術(shù)的患者中，內(nèi)分泌治療顯得尤為重要，內(nèi)分泌治療目前主要包括手術(shù)及藥物去勢、單一抗雄和最大雄激素阻斷（maximum androgen blockade,MAB），而內(nèi)分泌治療的中位緩解時間為18～24月[3]，隨后大多數(shù)患者會進入去勢抵抗階段，即變成去勢抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer,CRPC），只是在相同內(nèi)分泌治療前提下進入的時間卻有差異。一旦發(fā)生CRPC，往往成為臨床上診治的難點。因此急需要找到相關(guān)臨床指標(biāo)作為危險或保護因素，早期采取措施，加以預(yù)防，盡量延長從治療確診到進入CRPC的時間，使患者獲益。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)2014版《中國泌尿外科疾病診斷治療指南》，CRPC的定義是：經(jīng)過初次持續(xù)雄激素剝奪治療后疾病依然進展的前列腺癌，且同時具備血清睪酮達到去勢水平（小于50 ng/dl或小于1.7 nmol/L）和間隔1周連續(xù)3次PSA上升，較最低值升高50%以上兩個條件。以第一次升高時間為去勢抵抗發(fā)生時間。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）穿刺病理符合前列腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，并且失去手術(shù)指征的前列腺癌患者；（2）在確診前列腺癌后的2年內(nèi)發(fā)生去勢抵抗，并符合去勢抵抗性前列腺癌的診斷；（3）已采取去勢及抗雄治療(包括手術(shù)去勢、藥物去勢或全雄阻斷)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）有其他泌尿系統(tǒng)疾病及其他嚴重心肝腎疾病，包括除前列腺癌外的第二原發(fā)腫瘤；（2）已使用化療（診斷為CRPC后使用除外）；（3）未按規(guī)定治療和資料不全者。

1.4 一般資料

從2012年1月至2019年5月，在就診于廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科病房及廣東省中醫(yī)院芳村分院泌尿外科病房的前列腺癌患者中，選取符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病例。

1.5 觀察指標(biāo)、研究方法

應(yīng)用病例-對照研究方法，將進展為去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）的患者作為病例組，實施1:1配比對照組，配比條件為同種族、同患前列腺癌、同行內(nèi)分泌治療（包括手術(shù)去勢、藥物去勢或全雄阻斷）?；仡櫺哉{(diào)查相關(guān)因素包括：年齡、治療前PSA、Gleason評分、腫瘤T分期、是否遠處轉(zhuǎn)移、是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、前列腺體積以及內(nèi)分泌治療后的“治療后PSA最低值（PSA nadir）”、“到達最低值時間（TTN）”。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

共142例患者納入研究，其中病例組71例，對照組71例。對照組中2例因數(shù)據(jù)不齊而脫失，故實際對照組例數(shù)為69例，實際總例數(shù)140例，平均年齡為73.94±8.17歲，其中確診前列腺癌最小年齡為49歲，最大為91歲。PSA平均值為418.39±799.08 ng/ml，最小值為6.83 ng/ml，最大值為5 000.00 ng/ml。PSA nadir的平均值為10.28±72.52 ng/ml（0～822.00 ng/ml）。TTN的平均時間為11.20±9.71月（1.8～53月）。前列腺體積平均值為62.81±56.92 cm3（12.17 cm3～371.24 cm3）。

2.2 單因素分析

治療前PSA、PSA nadir、TTN、腫瘤T分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），年齡、GS評分和前列腺體積均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

2.3 多因素分析（二元Logistic回歸分析）

納入模型的變量中，具有顯著差異的臨床指標(biāo)有：PSA nadir和TTN（P<0.05）。根據(jù)結(jié)果：PSA nadir的β=1.936>0，OR=6.930>1，表明PSA nadir是CRPC發(fā)生的危險因素，PSA nadir越高，2年內(nèi)進展為CRPC概率越大。TTN的β=-0.215<0，OR=0.806<1，表明TTN是CRPC發(fā)生的保護因素，即TTN時間越長，2年內(nèi)進展為CRPC的概率越小，見表1～2。

表1 模型預(yù)測去勢抵抗性前列腺癌的準(zhǔn)確性Table 1 Accuracy of prediction model of CRPC

2.4 生存分析

病例組進展為CRPC的平均時間為10.49±5.27月，具體分組作Kaplan-Meier分析如下：以TTN作為分組，TTN的二分類標(biāo)準(zhǔn)目前尚沒有公認的分組方法，紀光杰等[4]將TTN以9月為界分為兩組，現(xiàn)本研究沿用此依據(jù)，將TTN分為≤9月和>9月組，以“發(fā)生CRPC”作為終點事件，經(jīng)過Log rank（Mantel-Cox）檢驗，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），TTN≤9月時，發(fā)生CRPC中位時間為8.29月（95%CI:7.033～9.547）；TTN>9月時，發(fā)生CRPC中位時間為16月（95%CI:13.835～18.165）；生存分析見圖1。

表2 去勢抵抗性前列腺癌二元Logistic回歸分析Table 2 Logistic regression analysis results of risk factors of CRPC

圖1 以TTN分組去勢抵抗性前列腺癌的生存分析Figure 1 Survival analysis of CRPC patients according to TTN

以PSA nadir作為分組，分為≤0.2 ng/ml和>0.2 ng/ml組[3,5-6]，以“發(fā)生CRPC”作為終點事件，經(jīng)過Log rank（Mantel-Cox）檢驗，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），PSA nadir≤0.2 ng/ml時，發(fā)生CRPC中位時間為12月（95%CI:9.253～14.747）；PSA nadir>0.2 ng/ml時，發(fā)生CRPC中位時間為9月（95%CI:7.008～10.992）。生存分析見圖2。

3 討論

前列腺癌的若干臨床因素除了為疾病當(dāng)前的狀態(tài)提供診療方案外，還可以探討其預(yù)測CRPC作用。針對本研究，以下分述各個臨床指標(biāo)預(yù)測CRPC的作用。

圖2 以PSA nadir分組去勢抵抗性前列腺癌的生存分析Figure 2 Survival analysis of CRPC patients according to PSA nadir

3.1 初始PSA

經(jīng)過多因素綜合分析，得出初始PSA高低并非早期進展為CRPC的危險因素。紀光杰等[4]研究亦認為CRPC患者與非CRPC患者在初始PSA的比較上無顯著差異，和本課題研究結(jié)果一致。

3.2 PSA nadir

本文研究結(jié)果表明PSA nadir可能是早期進展為CRPC的獨立危險因素。這與紀光杰等[4]及徐凡等[5]研究結(jié)果相同，可能與PSA高低能夠直接反應(yīng)內(nèi)分泌藥物的敏感度有關(guān)。一般全雄阻斷后PSA能夠較快下降至低值，若睪酮達到去勢水平的情況下，未達到最低值，說明對其藥物已失去敏感度，進入CRPC階段，故PSA nadir可能是CRPC的獨立危險因素。臨床需密切關(guān)注內(nèi)分泌治療后患者的PSA波動，關(guān)注其最低值情況，以評估早期進展為CRPC的風(fēng)險，提早做好防治準(zhǔn)備。但有學(xué)者[7]提出由于PSA nadir的出現(xiàn)是在內(nèi)分泌治療一段時間后，并不能較早預(yù)測CRPC發(fā)生，然而在更換二線內(nèi)分泌治療藥物時，可根據(jù)PSA nadir的高低來選擇藥物組合。在生存分析方面，徐帆等[5]在COX回歸分析中發(fā)現(xiàn)PSA nadir≤0.2 ng/ml時，中位CRPC時間為47.6月，PSA nadir>0.2 ng/ml時，中位CRPC時間僅10.4月，本研究結(jié)果與徐帆相似，但數(shù)值降低更顯著，這可能與本研究納入標(biāo)準(zhǔn)比較嚴格有關(guān)。目前PSA nadir是否能在結(jié)局發(fā)生的時間上起作用尚有爭議，但可以明確的是，經(jīng)過Logistic分析，PSA nadir可能是早期進展為CRPC的獨立危險因素。

3.3 到達tPSA最低值所需時間（TTN）

從多因素分析可知，TTN屬于保護因素。既往已有生存分析研究顯示，TTN≤9月組的中位CRPC時間為13.2月，TTN>9月組為38.4月[5]，另一研究顯示TTN≤9月組為23月，TTN>9月組為57月[4]。以上兩項研究的多因素分析均與本研究生存分析結(jié)果相似，即TTN越小，進展為CRPC時間越短，屬于CRPC的保護因素。Teoh等[8]研究發(fā)現(xiàn)PSA下降到最低值的時間越快，無進展生存期和總生存期越短。但本研究的兩組數(shù)據(jù)比這兩項研究均要短，可能與納入排除標(biāo)準(zhǔn)的制定、地域因素、治療差異有關(guān)。雖然Teoh等研究的終點事件是死亡事件的發(fā)生，但結(jié)合本研究，也能說明TTN可作為保護因素，預(yù)測前列腺癌及CRPC的預(yù)后，即TTN越長，下降到最低值的時間越慢，越能延遲CRPC的發(fā)生。探其原因，主要有以下兩點：第一，Thomas等[9]研究化療的CRPC患者中認為過快地殺死化療敏感性前列腺癌細胞有可能為化療耐受性前列腺癌細胞提供更有利的生存環(huán)境。同理，我們推斷過快殺死激素敏感性前列腺癌細胞，可能為激素非依賴性前列腺癌細胞提供更有利的生存環(huán)境，此推斷有待大量基礎(chǔ)實驗證明；第二，有研究顯示[10]激素治療后，PSA有一段過快下降時間，這段時間并不是腫瘤抑制效應(yīng)，而是雄激素（androgen receptor,AR）通路被抑制而引起的化學(xué)效應(yīng)，這段時期過后，如果PSA繼續(xù)緩慢下降，則認為是腫瘤負荷減少的反應(yīng)。

3.4 腫瘤T分期及Gleason評分

初診前列腺癌即屬于局部晚期（T4）的患者在各期中比例最高，這說明很多患者到達一定年紀后不會主動監(jiān)測PSA，直到有癥狀出現(xiàn)，而癥狀的出現(xiàn)亦預(yù)示著疾病到達中晚期。一般來說，年齡大于50歲，前列腺癌的發(fā)病率升高，因此有必要在50歲時進行PSA監(jiān)測。TNM分期在CRPC組與非CRPC組在單因素分析上均有意義，但在多因素分析時，TNM分期無顯著統(tǒng)計學(xué)意義，表明TNM分期并不是早期進展CRPC的危險因素。Gleason評分在單因素分析中無統(tǒng)計學(xué)意義，經(jīng)回顧文獻，TNM分期及Gleason兩項臨床指標(biāo)在CRPC進展的相關(guān)研究中，結(jié)果不一。王鎮(zhèn)偉[7]研究顯示T分期及Gleason評分越高，越早進入CRPC。Benaim等[11]回顧性研究150例接受ADT治療的前列腺癌患者，發(fā)現(xiàn)Gleason<8分的患者具有更長的無進展生存時間，Gleason評分每增加1分，雄激素剝奪治療后進展為去勢抵抗性前列腺癌的風(fēng)險將增加70%。但孫濤[6]認為單因素分析中Gleason評分與內(nèi)分泌治療敏感時間有相關(guān)性，在多因素中卻失去了意義，表示Gleason評分在該研究中并不是前列腺癌內(nèi)分泌治療敏感時間的獨立預(yù)后因子。紀光杰等[4]研究顯示，單因素分析中TNM分期與Gleason評分與CRPC早期進展與否顯著相關(guān)，但多因素分析無顯著關(guān)系。本研究與紀光杰及孫濤研究結(jié)果相似，與王鎮(zhèn)偉及Benaim研究結(jié)果相反，這可能與研究設(shè)計、樣本量等因素有關(guān)，目前暫無可靠數(shù)據(jù)支撐，TNM分期與Gleason評分在CRPC早期進展的影響尚有待進一步考證。

3.5 前列腺體積

單因素分析中，兩組前列腺體積在CRPC早期進展上無統(tǒng)計學(xué)意義，這與紀光杰、徐凡等研究一致。說明前列腺體積的大小不能反映后續(xù)進展CRPC的快慢，但前列腺體積卻是其他前列腺癌并發(fā)癥的危險因素，鄭路[12]研究顯示列腺體積是前列腺癌發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的主要獨立危險因素。此外前列腺體積對前列腺癌的診斷有一定影響，歐汝彪等[13]研究認為前列腺體積≤50 ml時，檢測PSA、PSAD值對前列腺癌的篩選有重要意義，但前列腺體積>50 ml會對PSA、PSAD值形成干擾，導(dǎo)致診斷不明確。雖然本研究提示前列腺體積并不是CRPC的危險因素，但其在CRPC的發(fā)生發(fā)展中潛在的影響還需進一步發(fā)掘與研究。

綜上，TTN可能是早期進展為CRPC的保護因素，TTN越長，2年內(nèi)進展為CRPC的機會越小。PSA nadir可能是早期進展為CRPC的獨立危險因素，PSA nadir越高，風(fēng)險越大。TTN≤9月、PSA nadir>0.2 ng/ml是CRPC的危險因素。目前CRPC的治療效果不算理想，主要治療藥物有阿比特龍、阿帕他胺等，治療手段有限、過程棘手，因此防范于未然的研究可以作為突破點。但本論文屬于回顧性分析，證據(jù)強度有限，結(jié)論只能說明是可能保護因素及可能危險因素，若要找到明確的關(guān)系，尚需要大樣本相關(guān)隊列及前瞻性研究證明。