碳離子和質(zhì)子治療胰腺癌安全性和有效性的系統(tǒng)評價及Meta分析

廖亦然，張秋寧，邵麗華，劉銳鋒，羅宏濤，王麗娜，馮雙午，楊克虎，王小虎,,

0 引言

胰腺癌（pancreatic cancer,PaC）在美國和中國居民癌癥致死率分別居第4和第6位[1-2]。近年來PaC發(fā)病率、死亡率上升趨勢明顯，預(yù)計至2030年其死亡率將居癌癥死亡率第2位[3]。據(jù)美國癌癥協(xié)會最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)，PaC患者確診后5年存活率僅7%；雖然Ⅰ期或局限性PaC生存率已提高至25%，但僅有9%的患者能在此階段被確診[4]。

雖然PaC的治療已形成了手術(shù)、放化療、精準治療、免疫治療等多元化選擇方式，但其臨床療效并未取得進階式改善。目前手術(shù)仍是治療PaC的主要方法，但大多數(shù)初診患者就診時已屬晚期，喪失了手術(shù)機會。即使早期、交界性或局部進展期PaC接受手術(shù)治療后，其5年OS仍低于20%[5-6]。PaC放療的臨床效果顯著，是國際公認的治療方法[7]，碳離子和質(zhì)子作為新興起的放療技術(shù)已用于治療PaC。質(zhì)子是帶正電的粒子，在射束路徑上到達射程終末時能量全部釋放（即Bragg峰）。相比于質(zhì)子，碳離子不僅有Bragg峰[8]，而且具有更好的放射生物學(xué)效應(yīng)即直接破壞DNA，因此對腫瘤細胞殺滅能力更強[9]。與傳統(tǒng)的光子放療相比，碳離子和質(zhì)子理論上在相同劑量/分次作用下對細胞的殺傷作用更強，對鄰近組織放射性毒副作用更小。然而，碳離子和質(zhì)子在PaC中的應(yīng)用有限，目前國內(nèi)尚缺少碳離子和質(zhì)子治療PaC的安全性和有效性評價。本文收集碳離子和質(zhì)子治療PaC的研究，以評價其安全性及有效性，旨在為PaC放療提供參考及證據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

基于PRISMA方法，檢索PubMed、The Cochrane Library、Web of Science、Embase、維普數(shù)據(jù)（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed,CBM）、中國知網(wǎng)（CNKI）和萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)等數(shù)據(jù)庫，搜集碳離子和質(zhì)子治療PaC的研究，檢索時間為自建庫至2019年6月，并追溯納入研究的參考文獻，以全面獲取文獻。

中文檢索詞：胰腺癌、胰腺腫瘤、胰腺惡性腫瘤、碳離子治療、碳離子放療、質(zhì)子治療、質(zhì)子放療。英文檢索詞：pancreatic neoplasm、pancreas neoplasm*、pancreas cancer*、pancreatic cancer*、heavy ion、heavy ion radiotherapy、heavy ion radiotherapies、heavy ion therapy、heavy ion therapies、heavy ion radiation therapy、carbon ion radiotherapy、carbon ion therapy、carbon ion therapies、carbon ion radiation therapy、proton therapies、proton beam therapy、proton beam therapies、proton beam radiation therapy。以CBM為例，中文檢索式為（胰腺癌OR胰腺腫瘤OR胰腺惡性腫瘤）AND（碳離子治療OR碳離子放療OR質(zhì)子治療OR質(zhì)子放療），并行主題詞檢索。

1.2 納入、排除標準

納入標準：（1）PaC診斷符合世界衛(wèi)生組織（WHO）診斷標準，語種、患者性別、年齡、種族等不限；（2）干預(yù)措施，所有類型碳離子和質(zhì)子治療，分級、技術(shù)或治療設(shè)備等不限，但不包括手術(shù)干預(yù)。排除標準：（1）有腹部放療史或并存第二原發(fā)腫瘤的患者；（2）樣本量<10例的研究；（3）原文不規(guī)范或數(shù)據(jù)不全；（4）重復(fù)發(fā)表的研究，只選擇樣本量最大、最新發(fā)表或報告最全面數(shù)據(jù)的研究。

1.3 結(jié)局指標

安全性結(jié)局指標包括不良反應(yīng)發(fā)生率和不良事件發(fā)生率。不良反應(yīng)根據(jù)常見不良反應(yīng)術(shù)語評定標準（common terminology criteria for adverse events,CTCAE）4.0版/3.0版分為5級，本研究重點關(guān)注2級及以上放射性胃腸道潰瘍、厭食癥、放射性皮炎等不良反應(yīng)。療效結(jié)局指標包括總生存率（overall survival,OS）、局部控制率（local control,LC）、無局部進展率（freedom from local progression,FFLP）、局部復(fù)發(fā)率（local recurrence,LR）和第二原發(fā)性惡性腫瘤（SMN，指因放射治療誘發(fā)的原發(fā)性惡性腫瘤）發(fā)生率。

1.4 文獻篩選、資料提取及文獻質(zhì)量評價

文獻篩選、資料提取由兩位評價員獨立完成，結(jié)果由第三位評價員核對，如遇分歧，上述三位評價員經(jīng)討論后共同決定。資料提取內(nèi)容：（1）納入研究的基本信息：發(fā)表期刊、年份和國家，研究作者、研究類型和時間等；（2）研究對象的基本特征：研究的樣本量，患者年齡、性別和疾病類型等；（3）干預(yù)措施：碳離子和質(zhì)子治療的總劑量和分次劑量等；（4）結(jié)局指標：安全性結(jié)局指標和療效結(jié)局指標；（5）偏倚風(fēng)險評價的關(guān)鍵要素。

兩位評價員對納入的研究進行質(zhì)量評價，兩者評分不一致的條目則由第三名評價員決定最終評分。非隨機對照試驗采用Cochrane DTA工作組標準（共9條）進行文獻質(zhì)量評價，0分：未報告，1分：報告了但不充分，2分：報告且充分，總分<9分為偏倚風(fēng)險高。病例系列是涉及對多例患者同一種干預(yù)、疾病和（或）結(jié)局描述的無對照觀察性研究，病例系列采用病例系列報告偏倚評價工具評定，以“是”、“否”和“不清楚”作答，滿足7個及以上條目為偏倚風(fēng)險低[10]。鑒于該評價工具的23條標準過于繁瑣，本文精簡為8條。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用STATA12.0和MetaAnalyst Beta3.13軟件進行Meta分析，OS、LC、FFLP、不良反應(yīng)發(fā)生率等率的效應(yīng)量采用卡方檢驗分析統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價指導(dǎo)手冊，異質(zhì)性顯著性水平設(shè)定為P=0.1、I2=50%：當(dāng)P>0.1且I2≤50%時，各研究結(jié)果間的異質(zhì)性可接受，此時采用固定效應(yīng)模型進行合并；當(dāng)P≤0.1和（或）I2>50%時，通過亞組分析和回歸分析盡量找出異質(zhì)性來源，若找不到異質(zhì)性來源，則采用隨機效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果

初檢共有721篇相關(guān)文獻，最終納入8篇文獻（包含459例PaC患者），其中7項研究符合Meta分析需求，見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 納入文獻的基本特征

納入的8篇文獻均為英文文獻，最早發(fā)表于2012年，最近發(fā)表于2019年，提示此類研究起步較晚、數(shù)量較少、進展緩慢。據(jù)文獻發(fā)表年中國科學(xué)院文獻情報中心JCR期刊分區(qū)，8篇文獻中僅1篇發(fā)表于醫(yī)學(xué)分區(qū)3區(qū)雜志（Pancreatology,IF=2.58），其余7篇均發(fā)表于2區(qū)雜志（4.02

納入的8項研究共包含459例患者，男性245例（53.38%），女性214例（46.62%），平均樣本量46例，最小樣本量10例，最大樣本量91例；4項研究采用回顧性設(shè)計，3項為前瞻性研究，1項為非隨機對照臨床試驗，所有研究均無報告脫落，見表1。

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險評價結(jié)果

Maemura 2017[13]為非隨機對照試驗，Cochrane DTA工作組標準最后評分為12分，提示偏倚風(fēng)險低。其余7項研究均為病例系列，病例系列報告偏倚評價工具評定結(jié)果顯示，所有文獻偏倚風(fēng)險較低，見表 2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 安全性評價

2.4.1.1 不良反應(yīng)發(fā)生率 7篇文獻[11-17]報道了2級及以上胃腸道潰瘍發(fā)生情況，其中6篇文獻[12-17]報道2級胃腸道潰瘍發(fā)生率分別為10%（7/72)、10%（1/10）、2%（1/42）、16%（9/58)、4%（3/72）、6%（4/64），固定效應(yīng)模型Meta分析顯示，2級胃腸道潰瘍發(fā)生率為7%（95%CI:4%～10%）。6篇文獻[11-13,15-17]報道3級胃腸道潰瘍發(fā)生率分別為8%（4/50)、1%（1/72）、10%（1/10）、2%（1/58）、1%（1/72）、3%（2/64），固定效應(yīng)模型Meta分析顯示，3級胃腸道潰瘍發(fā)生率為2%（95%CI:0～5%）。此外，Terashima[11]報道了1例在接受70.2GyE/26 Fx放療后出現(xiàn)4級胃腸道潰瘍的患者，8項研究均無5級胃腸道潰瘍的報道。

表1 納入研究的基本特征Table 1 Basic characteristics of the eligible studies

表2 納入病例系列研究的偏倚風(fēng)險評價結(jié)果Table 2 Bias risk evaluation results of included case series studies

5篇文獻[12-14,16-17]報道了2級及以上厭食癥發(fā)生情況，其中2級厭食癥發(fā)生率分別為17%（12/72)、0（0/10）、2%（1/42）、8%（6/72）、3%（2/64）；3級厭食癥發(fā)生率分別為8%（6/72）、0（0/10）、2（1/42）、3%（2/72）、2%（1/64），固定效應(yīng)模型Meta分析顯示，2級厭食癥發(fā)生率為6%（95%CI:1%～12%），3級厭食癥發(fā)生率為3%（95%CI:1%～6%）；所有研究4級厭食癥發(fā)生率均為0，見表 3。

2篇文獻[16-17]報道了2級及以上放射性皮炎發(fā)生情況，其中2級及以上放射性皮炎發(fā)生率均為0，其他研究均未報道放射性皮炎的發(fā)生情況。

2.4.1.2 不良事件發(fā)生率 Terashima[11]報道了1例（2%,1/50）在胃部接受質(zhì)子最大放射劑量（52 GyE）6月后因嚴重胃腸道潰瘍出血死亡的患者。所有研究均無SMN的報道。

2.4.2 療效評價

6篇文獻[11-16]報道1年OS分別為76.8%（95%CI:64%～89%）、73%（95%CI:61%～82%)、80%、77.8%、84%、73%（95%CI:62%～84%）；4篇文獻[12-13,16-17]報道2年OS分別為35%（95%CI:25%～46%）、46%（95%CI:31%～61%）、45%、53%（95%CI:39%～66%）；僅Shinoto[17]報道了3年OS為22.50%。固定效應(yīng)模型Meta分析顯示，1年、2年OS分別為77%（95%CI:73%～82%)、45%（95%CI:39%～51%）。

表3 碳離子和質(zhì)子治療胰腺癌安全性和療效評價指標的Meta分析結(jié)果Table 3 Meta analysis results of safety and efficacy evaluation indicators of carbon ion and proton therapies for pancreatic cancer

Shinoto[17]報道2 年LC 為82%（95%CI:66%～91%），Hiroshima[14]報道1年、2年LC分別為83.3%、78.9%，固定效應(yīng)模型Meta分析顯示，2年LC為81%（95%CI:73%～88%）。

Shinoto[12]報道1 年、2 年FFLP 分別為92%（95%CI:81%～96%）、83%（95%CI:69%～92%），Terashima等[11]報道1年FFLP為81.7%（95%CI:65%～99%）。兩項研究1年FFLP存在異質(zhì)性（I2>50%），隨機效應(yīng)模型Meta分析顯示，1年FFLP為88%（95%CI:78%～98%）。

Kawashiro和Hiroshima等[14,16]研究報道的1年LR分別為16%和14.3%，固定效應(yīng)模型Meta分析顯示，1年LR為15%（95%CI:8%～22%），見表 3。

2.4.3 碳離子和質(zhì)子治療在不良反應(yīng)和OS方面的差異

碳離子治療PaC 2級、3級和2～3級胃腸道潰瘍發(fā)生率分別為6.8%、1.5%、9.2%，質(zhì)子治療PaC 2級、3級和2～3級胃腸道潰瘍發(fā)生率分別為3.5%、8.3%、6.1%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05）。碳離子治療PaC 1年、2年OS分別為77.1%、44.4%，質(zhì)子治療PaC 1年、2年OS分別為77.6%、49.7%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05），見表4。

表4 碳離子和質(zhì)子治療胰腺癌在不良反應(yīng)和OS方面的差異Table 4 Differences in adverse reactions and OS between carbon ion and proton therapies for pancreatic cancer

2.5 發(fā)表偏倚和亞組分析

檢測發(fā)表偏倚時，如同一個結(jié)局指標的研究數(shù)量≥10篇，需采用“倒漏斗圖”檢測發(fā)表偏倚風(fēng)險。考慮本文結(jié)局指標涉及的研究數(shù)量均較少，故未行倒漏斗圖分析及亞組分析。

3 討論

在臨床前研究支持下，目前更傾向于認為PaC是一種全身性疾病，5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil,5Fu）類藥物和吉西他濱為主的全身治療方案有利于改善總體預(yù)后[5]。2018年一項國際、多中心、隨機的Ⅲ期臨床試驗PRODIGE/UNICANCER研究[19]將轉(zhuǎn)移性PaC一線治療方案（FOLFIRINOX方案，5Fu+亞葉酸鈣+伊立替康+奧沙利鉑）用于經(jīng)R0/R1切除、體能狀況良好的患者，最終取得了史上最長OS，且3年無病生存率可達39.7%，給早期PaC化療方案提供了證據(jù)，也為安全性可耐受范圍內(nèi)的患者提供了新選擇[5]。2016年Katz等[20]將mFOLFIRINOX方案（無氟尿嘧啶推注）聯(lián)合卡培他濱放化療作為新輔助治療方案，取得了良好的療效。Janssen等[21]提供的循證證據(jù)顯示，新輔助治療改善了邊緣可切除胰腺癌手術(shù)切除率、R0切除率、中位PFS和中位OS等。PRODIGEⅢ研究[22]和MPACT研究[23]發(fā)現(xiàn)，晚期PaC的標準治療中FOLFIRINOX和AG（白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱）方案均給患者帶來較大獲益，高級別循證證據(jù)也表明兩者分別作為一線方案下的PaC臨床結(jié)局指標并無統(tǒng)計學(xué)差異[24]。相比于早期PaC，疾病晚期治療方案有限，但精準治療時代的來臨為疾病晚期治療的標準方案提供了新的選擇：靶向治療和免疫治療。大型Ⅲ期臨床研究POLO中，Golan等將BRCA基因突變的PARP抑制劑“奧拉帕利”用于PaC的維持治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗組獲得7.4月的中期PFS，并使PaC進展風(fēng)險降低了47%（OR=0.53），相比于對照組，1年FFLP也顯著提高（33.7%vs.14.5%），雖然POLO研究以46%的成熟度尚未顯示出OS獲益，但最終69%成熟度下的OS獲益值得期待[25]。

目前放療在PaC中的治療作用仍存在爭議。20世紀80年代研究認為，PaC術(shù)后接受40 Gy放療聯(lián)合5-Fu化療有利于改善預(yù)后[26]；但隨后有研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后放療不僅與臨床益處無關(guān)，而且可能增加預(yù)后不良風(fēng)險[27]。2007年EORTC 40891研究[28]將40 Gy分段放療聯(lián)合5-Fu用于PaC治療，最終OS的改善趨勢并不明顯。限于上述研究試驗設(shè)計、放療技術(shù)等缺陷，其結(jié)果需謹慎對待。

2009年約翰斯·霍普金斯大學(xué)一項快速尸檢研究發(fā)現(xiàn)，約有1/3的PaC死于局部疾病[29]，提示有效控制局部疾病或許能顯著降低死亡率。LAP07研究[30]證實，局部晚期胰腺癌（LAPC）的放化療中，單純化療沒有改善OS的優(yōu)勢；但接受放化療的患者在局部控制方面有顯著改善。雖然LAP07研究中局部控制并沒有轉(zhuǎn)化為整體生存獲益，但有證據(jù)表明，部分患者的局部控制可能轉(zhuǎn)化為生存獲益，提示放化療可能改善局部控制和推遲重新接受治療的時間[30]。由于LAP07研究采用了6周以上的常規(guī)分次化療，一些患者可能在化療期間發(fā)生了遠處轉(zhuǎn)移，且錯過了全身治療最佳的時機，因此LAP07研究結(jié)果可能受影響。2018年Ng等[31]研究表明，化療聯(lián)合放療雖不能改善PaC患者的總體生存效益，但在局部控制方面表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢。因此，越來越多的學(xué)者探索其他放射治療方案，特別是立體定向放射治療（SBRT）、粒子（碳離子和質(zhì)子）治療，以期最大限度地對腫瘤進行局部控制，為患者贏得接受全身系統(tǒng)性治療的時間[31]。

德國海德堡離子束治療中心（HIT）對1998—2008年接受碳離子放療的79例顱底軟骨肉瘤和155例顱底脊索瘤分析顯示，顱底軟骨肉瘤5年OS為97.5%，顯著高于光子治療（87.8%），碳離子和光子治療顱底軟骨肉瘤的5年LC相似；碳離子治療顱底脊索瘤5年LC為72%，顯著高于光子（65.3%）[32-33]。對于非小細胞肺癌，碳離子和質(zhì)子較傳統(tǒng)光子治療優(yōu)勢顯著，Grutters等[34]發(fā)現(xiàn)，碳離子、質(zhì)子治療NSCLC的2年校正OS分別為61%、74%，顯著高于光子（53%）；5年校正OS分別為40%、42%，顯著高于光子（20%）。對于前列腺癌，王小虎等[35]對碳離子治療前列腺癌進行了系統(tǒng)評價，5年OS、LC和無生化復(fù)發(fā)率分別為91.8%、98.4%和86.3%，均顯著高于光子（81%[36]），并且8年總死亡率、前列腺癌死亡率和并發(fā)癥死亡率均小于7%。在放射性不良反應(yīng)上，日本國立放射科學(xué)研究所（NIRS）對1997—2006年接受碳離子放療的236例頭頸部腫瘤患者研究發(fā)現(xiàn)，3級、4級急性不良反應(yīng)發(fā)生率<10%，未出現(xiàn)3級及以上遠期不良反應(yīng)[37]。

盡管SBRT可向腫瘤靶標遞送高度適形的輻射，但光子在照射路徑上劑量釋放會隨進入的深度逐漸衰減，照射靶區(qū)前的器官、組織會接受比靶區(qū)更大的劑量[31]。相比于光子，碳離子和質(zhì)子具有Bragg峰和相對更高的放射生物有效性[8-9]，可增加靶區(qū)照射劑量，減少非靶區(qū)劑量，進而可增加腫瘤放療效果，同時降低放療急性和晚期不良反應(yīng)。

碳離子和質(zhì)子治療PaC起步較晚，2013年Shinoto等[38]首次報道了碳離子治療PaC的研究，在該Ⅰ期劑量遞增試驗中，26例患者于術(shù)前2周接受8次碳離子放療（總劑量為30～36.8 GyE），最后21例行手術(shù)治療，其中19例接受了R0切除，均無局部復(fù)發(fā)，5年OS為42%，僅1例發(fā)生4級晚期不良反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)遞增方案耐受性良好，放療總劑量≥45.6 GyE的患者局部疾病控制率和總體生存率均優(yōu)于低劑量組。與調(diào)強放療（IMRT）相比，質(zhì)子在PaC被動散射放療和鉛筆束掃描能降低胃、十二指腸和小腸低劑量區(qū)的劑量，可平均降低肝臟50%和腎臟18%的放療劑量[39]，目前尚不能明確減少的劑量在PaC治療中的確切意義，但值得肯定的是對劑量遞增研究具有重要參考價值。

本文共納入8項研究，Meta分析顯示，碳離子和質(zhì)子治療PaC的2、3、5級胃腸道潰瘍發(fā)生率分別為7%、2%、0；2、3、4級厭食癥發(fā)生率分別為6%、3%、0；1、2年OS分別為77%、45%；2年LC為81%；1年FFLP為88%；1年LR為15%。碳離子治療PaC的2、3和2～3級胃腸道潰瘍發(fā)生率分別為6.8%、1.5%、9.2%，質(zhì)子治療PaC的2、3和2～3級胃腸道潰瘍發(fā)生率分別為3.5%、8.3%、6.1%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05）。碳離子治療PaC的1、2年OS分別為77.1%、44.4%，質(zhì)子治療PaC的1、2年OS分別為77.6%、49.7%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均>0.05）。提示碳離子和質(zhì)子治療PaC在OS、LC、FFLP、LR改善上有一定的優(yōu)勢，且兩者療效相當(dāng)。

碳離子和質(zhì)子放療常見的不良反應(yīng)為胃腸道潰瘍、厭食癥、放射性皮炎：Terashima等[11]報道了1例（2%）患者在接受70.2 GyE/26 Fx放療后出現(xiàn)4級胃腸道潰瘍；Kawashiro等[16-17]報道的2級及以上放射性皮炎發(fā)生率為0；其余研究均未報道放射性皮炎的發(fā)生情況。納入的8項研究均無發(fā)生5級胃腸道潰瘍、SMN的報道。不良事件方面，Terashima等[11]報道了1例（2%）患者在接受質(zhì)子治療后6月因嚴重胃腸道潰瘍出血而死亡。該病例在放療的同時接受以吉西他濱（800 mg/m2）為基礎(chǔ)的同步及維持性化療，且胃體下部潰瘍和糜爛發(fā)生于死亡前2周，因此推測其死亡原因可能與化療相關(guān)。提示碳離子和質(zhì)子治療PaC不良反應(yīng)少、相對安全。

本研究仍存在一定局限性：（1）未納入灰色文獻，可能存在發(fā)表偏倚；（2）納入研究的放射劑量存在較大的異質(zhì)性，無法對劑量進行亞組分析；（3）不能獲得患者個體的年齡數(shù)據(jù)，無法比較不同年齡的患者接受碳離子和質(zhì)子放療的獲益/風(fēng)險比。

綜上所述，碳離子和質(zhì)子治療PaC安全有效，在OS、LC、FFLP、LR方面具有一定的優(yōu)勢，不良反應(yīng)發(fā)生率低（主要為2級胃腸道潰瘍和2級厭食癥），且兩者的安全性和有效性相似，臨床可考慮推廣應(yīng)用。限于本文納入的原始研究的數(shù)量及質(zhì)量，尚需高質(zhì)量、大樣本前瞻性隨機對照試驗驗證。