免疫檢查點(diǎn)抑制劑在晚期胃癌治療中的研究進(jìn)展

袁幸 韋青 應(yīng)杰兒

胃癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率位居惡性腫瘤第五位，其死亡率為所有惡性腫瘤的第三位，男性的發(fā)病率是女性的兩倍[1]。由于早期癥狀并不明顯，一旦確診，大多已是中晚期。目前，晚期胃癌的主要治療手段是以化療為主的全身治療，其他方式還包括分子靶向藥物、放療等，研究表明接受聯(lián)合化療的晚期胃癌患者中位總生存期（overall survival，OS）為 7.6～11.6 個(gè)月，預(yù)后較差[2]。免疫治療是近年來(lái)興起的一種重要的胃癌治療手段，包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑、腫瘤疫苗及過繼性細(xì)胞免疫治療等免疫治療方式，基于ATTRACTION-2[3]和KEYNOTE-059[4]研究，Nivolumab 和 Pembrolizumab 相繼獲批在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部（gastric or gastroesophageal junction，G/GEJ）腺癌的三線治療中應(yīng)用。本文主要對(duì)近年來(lái)免疫檢查點(diǎn)抑制劑在晚期胃癌中的臨床應(yīng)用及治療進(jìn)展作一綜述，為免疫檢查點(diǎn)抑制劑的臨床應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)。

1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑的定義

免疫檢查點(diǎn)是人體免疫系統(tǒng)中的一種保護(hù)性分子，可避免T細(xì)胞過度激活導(dǎo)致的正常組織的炎癥損傷。相關(guān)研究表明，腫瘤細(xì)胞通過異常表達(dá)免疫檢查點(diǎn)分子而逃避免疫系統(tǒng)的消除作用，實(shí)現(xiàn)免疫逃逸，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[5]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑通過與這些免疫檢查點(diǎn)相互作用，阻斷免疫檢查點(diǎn)相關(guān)通路，重新激活T細(xì)胞對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答，從而達(dá)到抗腫瘤作用[6]。胃癌是一種異質(zhì)性多樣化的腫瘤，其中EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）陽(yáng)性和微衛(wèi)星不穩(wěn)定型胃癌，被認(rèn)為最有可能對(duì)免疫治療藥物有反應(yīng)[7-8]。與胃癌治療相關(guān)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物包括細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen-4,CTLA-4）、程序性死亡受體1（programmed death-1,PD-1）/程序性死亡受體-配體1（programmed death-ligand 1,PD-L1）[8]。CTLA-4 抑制劑主要包括Tremelimumab、Ipilimumab，PD-1單抗主要包括Nivolumab、Pembrolizumab等。PD-L1單抗主要包括Avelumab、Atezolizumab、Durvalumab 等。

2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑在晚期胃癌領(lǐng)域臨床研究

2.1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑三線治療晚期胃癌 免疫檢查點(diǎn)抑制劑在晚期胃癌的三線治療中已有前瞻性研究結(jié)果支持，目前在美國(guó)或日本獲批的兩個(gè)PD1單抗分別是 Nivolumab和 Pembrolizumab。

2.1.1 Nivolumab Nivolumab是一種抑制PD-1受體的人源化IgG4型單克隆抗體。ONO-4538-12（ATTRACTION-2）Ⅲ期臨床研究比較Nivolumab與安慰劑對(duì)于治療經(jīng)兩種或兩種以上化療方案晚期胃癌患者的療效[3]。與安慰劑組相比，Nivolumab組總生存時(shí)間顯著增加，中位時(shí)間分別為5.3（Nivolumab組）和4.1個(gè)月（安慰劑組）（P＜0.01）。兩組客觀緩解率（objective response rate，ORR）分別為11.2% 和0%。基于此，2017年9月日本批準(zhǔn)Nivolumab用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部腺癌的三線治療。由于Nivolumab相較于安慰劑在治療晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌亞洲患者人群中有良好的OS，一項(xiàng)入組歐美人群的CheckMate-032研究投入開展[9]。CheckMate-032是一項(xiàng)Nivolumab和Nivolumab+Ipilimumab用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性G/GEJ腺癌患者的多中心的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究。該研究入組160例患者，分為3個(gè)治療組：Nivolumab 3 mg/kg（NIVO3組），Nivolumab 1 mg/kg+Ipilimumab 3 mg/kg（NIVO1+IPI3組）和 Nivolumab 3 mg/kg+Ipilimumab 1 mg/kg（NIVO3+IPI1組），79%的患者既往接受過二線及以上的治療，3組三線或以上治療的患者比例分別為49%、47%和38%。研究結(jié)果3組的ORR分別為12%、24%和8%；中位無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）分別為1.4、1.4、1.6個(gè)月；中位OS分別為6.2、6.9、4.8個(gè)月；治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為69%、84%、75%。該研究NIVO1+IPI3組ORR為24%；但盡管該組ORR在數(shù)值上高于接受NIVO3的患者，但這2組之間的中位PFS及OS相似，且NIVO1+IPI3組治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率更高。由于NIVO1+IPI3組更高的客觀緩解率，該組合被認(rèn)為具有一定的臨床獲益，但仍需臨床進(jìn)一步探索。

2.1.2 Pembrolizumab Pembrolizumab（MK-3475，Keytruda）是一種高選擇性、人源化的IgG4 kappa單克隆抗體[10]。KEYNOTE-059[11]Ⅱ期研究是探索Pembrolizumab用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性G/GEJ腺癌的一個(gè)系列研究，共包含3個(gè)隊(duì)列。隊(duì)列1為259例既往治療失敗的晚期G/GEJ腺癌患者接受Pembrolizumab單藥，ORR為12%，中位PFS 2個(gè)月，OS 5.6個(gè)月，其中PD-L1陽(yáng)性表達(dá)者ORR達(dá)16%。2017年9月 FDA批準(zhǔn)Pembrolizumab用于PDL1表達(dá)≥1%的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部腺癌三線治療。Le等[12]研究入組86例至少接受了一種治療并出現(xiàn)疾病進(jìn)展、均有錯(cuò)配修復(fù)缺陷的實(shí)體瘤患者接受Pembrolizumab治療。ORR高達(dá)53%，其中21%的患者完全緩解（CR），疾病控制率77%。2017年5月23日FDA批準(zhǔn) Pembrolizumab用于錯(cuò)配修復(fù)缺陷（deficient mismatch repair，dMMR）或高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability-high，MSI-H）的不可切除/轉(zhuǎn)移性實(shí)體腫瘤患者。

2.1.3 SHR-1210 SHR-1210又名卡瑞利珠單抗，是一種國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑，目前已經(jīng)開展評(píng)估SHR-1210治療晚期G/GEJ腺癌患者的有效性和安全性Ⅰ期臨床研究[13]，30例患者入組，其中7例患者（23.3%）表現(xiàn)出客觀緩解，包括1例患者CR?？傮w而言，SHR-1210對(duì)晚期G/GEJ腺癌患者有良好的治療效果。

2.1.4 Avelumab Avelumab（Bavencio）是一種全人源化PD-L1 IgG1單克隆抗體，能夠抑制PD-L1與PD-1相互作用，激活T細(xì)胞與獲得性免疫系統(tǒng)[14]。JAVELIN Gastric 300是一項(xiàng)Ⅲ期、國(guó)際多中心臨床研究，入組了371例既往接受過兩種治療方案后疾病進(jìn)展的晚期G/GEJ腺癌三線治療患者（不考慮PD-L1表達(dá)水平），對(duì)比Avelumab和醫(yī)生選擇的化療藥物（紫杉醇或伊立替康單藥）的療效和安全性。結(jié)果顯示，相較于化療，單藥Avelumab并未改善OS，未達(dá)到主要終點(diǎn)[15]。

2.2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑二線治療晚期胃癌 KEYNOTE-061Ⅲ期研究[16]是Pembrolizumab用于晚期G/GEJ腺癌二線治療臨床研究，該研究來(lái)自于30個(gè)國(guó)家的148個(gè)醫(yī)學(xué)中心，比較了Pembrolizumab對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)劑量的紫杉醇單藥治療鉑類和氟尿嘧啶一線化療后進(jìn)展的晚期G/GEJ腺癌患者的療效。主要終點(diǎn)為PD-L1表達(dá)陽(yáng)性（合并陽(yáng)性評(píng)分，combined positive score，CPS≥1）患者的OS和PFS。CPS≥1的人群中，Pembrolizumab組中位OS為9.1個(gè)月，紫杉醇組為8.3個(gè)月，兩組的療效無(wú)明顯差異。兩組中位PFS為1.5比4.1個(gè)月。在研究預(yù)設(shè)的亞組中，美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）0 分患者兩組中位 OS 為12.3比9.3個(gè)月，ECOG評(píng)分為1的患者中位OS為5.4比7.5個(gè)月。事后分析顯示，PD-L1（CPS≥10）亞組中，兩組中位OS為10.4比8.0個(gè)月；存在微衛(wèi)星不穩(wěn)定高水平的人群中，兩組反應(yīng)率為47%比17%；KEYNOTE-061結(jié)果顯示，相較于紫杉醇，Pembrolizumab并未顯著改善PD-L1（CPS≥1）G/GEJ腺癌患者OS和PFS。對(duì)于PD-L1（CPS≥10）、MSI-H、ECOG 評(píng)分為0的腫瘤患者，亞組分析顯示，Pembrolizumab在改善OS方面有更好的治療效果。

韓國(guó)Chung等[17]開展一項(xiàng)Ⅰb期臨床研究，共入組150例患者，其中60例為一線化療后進(jìn)展的晚期G/GEJ腺癌患者，接受Avelumab治療，中位緩解持續(xù)時(shí)間3.5個(gè)月，ORR 6.7%，中位PFS 1.4個(gè)月，中位OS 6.6個(gè)月。8.3%（5/60）的患者有3級(jí)以上不良反應(yīng)。Avelumab單藥二線治療晚期胃癌安全性較好，但療效有待提高。

2.3 免疫檢查點(diǎn)抑制劑一線治療及一線化療后維持治療晚期胃癌 KEYNOTE-059隊(duì)列2和隊(duì)列3評(píng)估Pembrolizumab±化療藥物在晚期G/GEJ腺癌的一線治療[18]。隊(duì)列2是Pembrolizumab聯(lián)合化療（順鉑和氟尿嘧啶類藥物），隊(duì)列3是Pembrolizumab單藥組，分別入選25例和31例患者。隊(duì)列2聯(lián)合化療組納入人群中不限制腫瘤中PD-L1的表達(dá)，ORR率為60.0%，其中PD-L1 CPS≥1的患者 ORR 為 68.8%，而 PD-L1（CPS＜1）患者ORR也達(dá)到37.5%。中位PFS是6.6個(gè)月，OS為13.8個(gè)月；隊(duì)列3為Pembrolizumab單藥組僅納入PD-L1陽(yáng)性的患者，ORR率為25.8%，中位PFS是3.3個(gè)月，中位OS是20.7個(gè)月；正是因?yàn)镵EYNOTE-059隊(duì)列2和隊(duì)列3的良好的研究結(jié)果,開展了KEYNOTE-062Ⅲ期臨床研究[19]，該研究是Pembrolizumab聯(lián)合或不聯(lián)合化療對(duì)比化療用于CPS≥1、HER-2陰性晚期G/GEJ腺癌的一線治療。入選的763例患者1:1:1分配至Pembrolizumab單藥組、Pembrolizumab聯(lián)合化療組、及化療組。在CPS≥1或CPS≥10的患者中，Pembrolizumab+化療相對(duì)于化療OS未顯示出優(yōu)效性（12.5比11.1個(gè)月；12.3比 10.8個(gè)月）；在CPS≥1的患者中，Pembrolizumab+化療未能顯著延長(zhǎng) PFS（6.9比6.4個(gè)月），Pembrolizumab+化療相對(duì)于化療在ORR中稍有獲益（48.6%比36.8%）。對(duì)于CPS≥10的患者，Pembrolizumab+化療相對(duì)于Pembrolizumab單藥未能改善患者OS，兩者中位OS為12.3比17.4個(gè)月；該研究顯示在晚期胃癌PD-L1 CPS≥1的患者一線治療中，不支持Pembrolizumab聯(lián)合化療，但由于ORR稍有獲益，是否可在轉(zhuǎn)化治療中使用，仍需臨床研究證實(shí)。對(duì)于CPS≥10的患者，KEYNOTE-062臨床研究未能顯示Pembrolizumab+化療在OS上優(yōu)于Pembrolizumab單藥，將來(lái)這類患者是否應(yīng)采用Pembrolizumab單藥的治療方式，臨床需要綜合評(píng)估患者是否合并不適合免疫治療的因素，同時(shí)考慮患者腫瘤負(fù)荷及超進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，以及不同的化療聯(lián)合免疫方式結(jié)果等因素來(lái)作出選擇。KEYNOTE-062臨床研究提示我們需要進(jìn)行更深層次的分析，探尋哪些原因?qū)е旅庖呗?lián)合化療組效果不佳。先行小劑量化療誘導(dǎo)，再行免疫治療能否提高療效，需要大宗臨床研究探索。

ATTRACTION-4Ⅱ期研究[20]探索Nivolumab聯(lián)合SOX方案或者CapeOX方案一線治療不可切除/復(fù)發(fā)HER2陰性晚期G/GEJ腺癌患者的療效及安全性。40例患者1:1隨機(jī)接受Nivolumab聯(lián)合SOX方案或者CapeOX方案治療，兩組ORR為57.1%及76.5%，PFS為9.7個(gè)月及10.6個(gè)月。Nivolumab聯(lián)合SOX或者CapeOX療效令人振奮。目前ATTRACTION-4已進(jìn)入第2部分的Ⅲ期研究，即對(duì)Nivolumab+SOX/CapeOX與安慰劑+SOX/CapeOX療效進(jìn)行對(duì)比。

Chung等[17]開展的Ⅰb期臨床研究中，150例患者中90例為一線化療后未進(jìn)展的晚期G/GEJ腺癌患者進(jìn)入Avelumab維持治療，ORR 6.7%，中位PFS和OS是2.8個(gè)月和11.1個(gè)月（從Avelumab治療開始計(jì)算）。中位持續(xù)緩解時(shí)間21.4個(gè)月。Avelumab維持治療表現(xiàn)出一定的臨床活性。

除以上研究外，表1匯總了國(guó)內(nèi)外目前在研的免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療晚期胃癌其他臨床研究，藥物包括Pembrolizumab、Nivolumab、Avelumab、SHR-1210、Durvalumab等。

3 生物標(biāo)志物

與免疫治療療效相關(guān)的生物標(biāo)志物檢測(cè)有助于篩選出適合免疫治療的目標(biāo)人群，達(dá)到個(gè)體化治療的效果，目前主要包括PD-L1表達(dá)、dMMR/MSI和EB病毒、腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden，TMB）等。

3.1 PD-L1 KEYNOTE-059[11]研究顯示 PD-L1陽(yáng)性較PD-L1陰性患者具有更好的ORR（22.7%比8.6%）。表明 PD-L1（+）（CPS≥1）是 Pembrolizumab 治療晚期胃癌療效的預(yù)測(cè)標(biāo)志物。韓國(guó)Kim等[21]的研究結(jié)果與之相同，相較于 PD-L1（-）的胃癌患者，PD-L1（+）胃癌患者ORR更高（50.0%比0.0%，P＜0.01）。但是，在ATTRACTION 02[3]和 JAVELIN 300[15]研究中，PD-L1（+）（CPS≥1）在Nivolumab和Avelumab在治療晚期胃癌療效沒有顯示出預(yù)測(cè)價(jià)值。雖然多項(xiàng)研究證實(shí)PD-L1的表達(dá)水平與療效有一定相關(guān)性，但約20%的PD-L1陰性患者對(duì)免疫治療可表現(xiàn)出反應(yīng)性。同時(shí)部分PD-L1高表達(dá)的患者對(duì)免疫治療無(wú)反應(yīng)。導(dǎo)致這一現(xiàn)象的原因包括腫瘤異質(zhì)性以及缺乏標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)估PD-L1表達(dá)的方法等。

3.2 dMMR/MSI和EBV KEYNOTE-059[11]研究隊(duì)列1顯示，MSI-high患者ORR為57%，而非MSI-high患者ORR為9%。韓國(guó)Kim等[21]的研究入組了61例晚期胃癌患者接受Pembrolizumab治療，6例患者（9.8%）為EBV（+），7例患者（11.5%）為 MSI型腫瘤。MSI和 EBV（+）晚期胃癌患者中，ORR率分別為85.7%和100%，上述研究均表明dMMR/MSI和EBV（+）晚期胃癌患者對(duì)Pembrolizumab治療有更好的療效。

3.3 腫瘤突變負(fù)荷 TMB指腫瘤組織內(nèi)，每兆堿基中發(fā)生置換和插入/缺失突變基因的總數(shù)。Kim等[21]的研究中對(duì)TMB與胃癌免疫治療療效相關(guān)性進(jìn)行分析，將患者TMB分為3層，高、中、低負(fù)荷，ORR分別為88.9%、20.0%、11.1%，研究表明腫瘤突變負(fù)荷越高，患者獲益愈明顯。提示腫瘤突變負(fù)荷可能是預(yù)測(cè)晚期胃癌免疫治療的生物標(biāo)志物之一。

4 免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療晚期胃癌的不良反應(yīng)

本文以Nivolumab和Pembrolizumab為例，介紹免疫檢查點(diǎn)抑制劑的不良反應(yīng)。接受 Nivolumab和Pembrolizumab治療的晚期胃癌患者中，常見不良反應(yīng)有疲勞、瘙癢、皮疹、食欲減退等。ATTRACTION-02[3]研究中，43%接受Nivolumab治療的患者發(fā)生過任何不良反應(yīng)，10%的人群發(fā)生3～4級(jí)不良反應(yīng)。Pembrolizumab治療晚期胃癌的KEYNOTE-061[16]研究中，大約53%的患者未發(fā)生過任何不良反應(yīng)，14%的人群發(fā)生3～4級(jí)不良反應(yīng)。具體如表2。

表1 國(guó)內(nèi)外目前在研的免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療晚期胃癌臨床研究

5 結(jié)語(yǔ)

晚期胃癌目前Nivolumab和Pembrolizumab三線治療適應(yīng)證獲批，Pembrolizumab二線治療研究結(jié)果未能達(dá)到預(yù)期；一線治療以及聯(lián)合化療正在探索中。免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療晚期胃癌其安全性已得到較為充分的證實(shí)，有不良反應(yīng)少、患者耐受性良好等優(yōu)勢(shì)；我們將來(lái)須要探索的方向包括如何通過生物標(biāo)志物等篩選胃癌免疫治療獲益的優(yōu)勢(shì)人群，進(jìn)行胃癌患者個(gè)體化治療，在免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療、放療、靶向治療、疫苗等方面進(jìn)一步探索以及研究如何使用免疫治療使患者長(zhǎng)期獲益等。盡管胃癌免疫治療仍有一些挑戰(zhàn)和未知，但其正日益成為治療胃癌的重要治療手段之一，期待更多臨床研究結(jié)果使晚期胃癌患者獲益。

表2 Nivolumab和Pembrolizumab在晚期胃癌的臨床不良反應(yīng)