基于聚類分析和因子分析探討中醫(yī)治療視網(wǎng)膜色素變性的用藥規(guī)律

李翔 蔣鵬飛 艾慧 彭俊 彭清華

〔摘要〕 目的 基于聚類分析和因子分析探討中醫(yī)治療視網(wǎng)膜色素變性（retinitis pigmentosa， RP）的臨床用藥規(guī)律。方法 收集1986年6月20日至2017年3月8日在湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的RP住院患者的臨床資料751例，采用Excel 2018對方案信息進(jìn)行統(tǒng)計，用SPSS 21.0對納入中藥進(jìn)行聚類及因子分析。結(jié)果 751例臨床資料中共運用115味中藥，其中高頻中藥34味，排名前3位的是枸杞子、熟地黃、山藥;高頻藥物中以微寒性藥、平性藥物為主，藥味主要是甘味藥和苦味藥;中藥歸經(jīng)主要在肝、腎、脾;功效分類以補陰藥、補氣藥、補血藥、活血化瘀藥為主。34味高頻藥物可聚為兩類，第一類具有健脾益氣、活血明目的功效;第二類具有滋補肝腎、活血明目的功效。因子分析得到5個公因子。結(jié)論 中藥治療RP以補脾益氣、滋補肝腎為主，同時配合活血化瘀，體現(xiàn)了RP虛中夾瘀的本質(zhì)特點。

〔關(guān)鍵詞〕 視網(wǎng)膜色素變性;聚類分析;因子分析;用藥規(guī)律

〔中圖分類號〕R276.7 ? ? ? 〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A ? ? ? 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2020.07.004

〔Abstract〕 Objective To explore the clinical medication rules of traditional Chinese medicine treatment of retinitis pigmentosa （RP） based on cluster analysis and factor analysis. Methods The clinical data of 751 inpatients with RP treated in the First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine from June 20， 1986 to March 8， 2017 were collected. The program information was calculated using Excel 2018， and the included Chinese materia medica was clustered and factor analyzed using SPSS 21.0. Results A total of 115 Chinese materia medica were used in 751 cases of clinical data， of which 34 were high-frequency Chinese materia medica. The top three were Fructus Lycii， Radix Rehmanniae Preparata， and Rhizoma Dioscoreae; the high-frequency medicines were mainly slightly cold medicines and flat medicines. The flavor was mainly sweet and bitter; The channel tropism was mainly in the liver， kidney， spleen; the classification of efficacy was mainly tonifying Yin medicine， tonifying Qi medicine， tonifying blood medicine， activating blood circulation and resolving stasis medicine. The 34 types of Chinese materia medica with high-frequency can be grouped into two categories. The first category had the effects of strengthening the spleen and nourishing Qi， and promoting blood circulation for improving eyesight; the second category had the effects of nourishing the liver and kidney， and promoting blood circulation for improving eyesight. Factor analysis yielded 5 common factors. Conclusion Chinese materia medica treatment of RP is mainly to replenish the spleen and nourish Qi， nourish the liver and kidney， and at the same time combined with activating blood circulation and resolving stasis， which reflects the essential characteristics of stasis in deficiency in RP.

〔Keywords〕 retinitis pigmentosa; cluster analysis; factor analysis; medication rule

視網(wǎng)膜色素變性（retinitis pigmentosa， RP）是視網(wǎng)膜的一種退行性病變，臨床以夜盲、視野縮小和視網(wǎng)膜上出現(xiàn)骨細(xì)胞樣色素沉著為主要特點，是一種致盲性眼病，屬于眼科疑難疾病[1]。本病的發(fā)病原因尚不十分清楚，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，RP的視力損傷機制與視網(wǎng)膜感光細(xì)胞的凋亡有關(guān)[2]，且現(xiàn)階段對本病尚無確切有效的治療方法。中醫(yī)稱之為“高風(fēng)內(nèi)障”，始見于《證治準(zhǔn)繩·雜病·七竅門》，又名“高風(fēng)雀目”“高風(fēng)障癥”“陰風(fēng)障”等。目前，西醫(yī)尚無確切有效的治療方法，中醫(yī)藥在治療RP上有獨特的優(yōu)勢。湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院就RP的治療有自己的特色，在業(yè)界以及患者中都享有較好聲譽。本研究應(yīng)用頻數(shù)分析、聚類分析以及因子分析對湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院治療RP患者的臨床資料進(jìn)行分析，總結(jié)治療RP的用藥規(guī)律，為臨床遣方用藥提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 ?一般資料

選用1986年6月20日至2017年3月8日湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院治療的RP住院患者病例?？偣彩占±?51例，根據(jù)中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)，共獲得751例病例。其中男性438例，女性313例，年齡2～71歲。

1.2 ?診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《實用眼科學(xué)》[1]、《中醫(yī)眼科學(xué)》[3]和《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[4]制定診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）自覺癥狀：夜盲;（2）視野檢查：視野呈雙眼對稱性縮小，早期見環(huán)形暗點，晚期進(jìn)行性縮小，最終形成管狀;（3）眼底檢查：視盤呈蠟黃色萎縮，視網(wǎng)膜血管普遍狹窄，網(wǎng)膜呈青灰色，有骨細(xì)胞樣或不規(guī)則狀色素沉著;（4）視覺電生理檢查：ERG的a、b波振幅明顯降低或者熄滅;（5）暗適應(yīng)檢查：暗適應(yīng)能力差;（6）家族史。其中（1）（2）（3）是必備。

1.3 ?納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者均明確診斷為RP;（2）病例資料完整，包括姓名、性別、年齡、病程;（3）病歷中有明確的治療手段，中藥處方有具體的藥物組成以及劑量。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）不符合納入標(biāo)準(zhǔn);（2）合并其他眼部病變患者（如糖尿病視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜脫落、中央動脈阻塞、中央靜脈阻塞、青光眼等）;（3）患者的基本信息資料缺失，中藥處方記載不完整;（4）治法與證型、方藥之間有明顯錯誤。

1.4 ?數(shù)據(jù)錄入

將患者的一般信息、四診信息、中西醫(yī)診斷、處方用藥等信息依次收錄在Excel 2018中，并進(jìn)行相關(guān)編號，建立RP的醫(yī)案數(shù)據(jù)庫。此過程由兩名研究者進(jìn)行，完成后，由第三方人員逐一對數(shù)據(jù)與原材料進(jìn)行核對，確保信息錄入準(zhǔn)確無遺漏。

1.5 ?數(shù)據(jù)處理

1.5.1 ?藥名、性味、歸經(jīng)及功效的規(guī)范化處理 ?參照《中華人民共和國藥典》[5]（2015年版）及《中藥學(xué)》[6]對醫(yī)案中的藥物的藥名規(guī)范化處理，對處方中一些冠以炮制、連寫、慣用的藥物名稱予以規(guī)范，如將炙甘草、生甘草規(guī)范為甘草，炒白術(shù)規(guī)范為白術(shù)等。參照《中藥學(xué)》對藥物的四氣、五味、歸經(jīng)以及功效予以分類。

1.5.2 ?數(shù)據(jù)量化 ?將數(shù)據(jù)庫中的中藥字段采用二值量化處理，藥物出現(xiàn)即為1，無即為0賦值。

1.6 ?統(tǒng)計學(xué)處理

利用Excel 2018表格統(tǒng)計資料，對癥狀及各個處方中的藥物進(jìn)行頻數(shù)分析，統(tǒng)計出高頻藥物。運用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計，對高頻藥物進(jìn)行聚類和因子分析。

2 結(jié)果

2.1 ?一般情況

將收集到的751名患者進(jìn)行年齡、性別統(tǒng)計，結(jié)果：其中男性438例，女性313例，年齡2～71（38.06±14.30）歲，基本符合正態(tài)分布。

2.2 ?藥物頻數(shù)分析

收集到的751例臨床資料中，共使用中藥115味，累計頻次為9 278次，其中高頻中藥為34味（單味中藥出現(xiàn)頻率>10%），出現(xiàn)次數(shù)最多的前15名為枸杞子、熟地黃、山藥、桑椹、生地黃、女貞子、丹參、甘草、山楂、當(dāng)歸、麥冬、薏苡仁、柴胡、石斛、玉竹。詳見表1。

2.3 ?藥物藥性、歸經(jīng)和功效統(tǒng)計分析

2.3.1 ?藥物四氣分類分析 ?將34味高頻藥物按藥性進(jìn)行分類統(tǒng)計，一味藥物只對應(yīng)一種藥性，即34味中藥累計出現(xiàn)藥味數(shù)34次，結(jié)果見表2。從中可知：四氣中以微寒性藥、平性藥為主，其次為寒性藥、溫性藥、微溫性藥、涼性藥。

2.3.2 ?藥物五味分類分析 ?將34味高頻藥物按藥味進(jìn)行分類統(tǒng)計，一味藥物可能對應(yīng)多種藥味，將所出現(xiàn)的藥味全部統(tǒng)計在內(nèi)，34味高頻中藥累計出現(xiàn)藥味數(shù)為55次，見表3。34味高頻藥物中五味中以甘味藥、苦味藥為主，其次是辛味藥、酸味藥、淡味藥，較為少用的是咸味藥和澀味藥。

2.3.3 ?藥物歸經(jīng)分類分析 ?依據(jù)歸經(jīng)將34味中藥進(jìn)行分類統(tǒng)計，一味藥物可能對應(yīng)多條歸經(jīng)，將所出現(xiàn)的歸經(jīng)全部統(tǒng)計在內(nèi)，即34味中藥累計出現(xiàn)83次歸經(jīng)，結(jié)果見表4。依表可知：歸經(jīng)以肝經(jīng)為主，其次是腎經(jīng)、脾經(jīng)、肺經(jīng)、心經(jīng)、胃經(jīng)、膽經(jīng)、膀胱經(jīng)、心包經(jīng)、大腸經(jīng)。詳見表4。

2.3.4 ?藥物功效分類分析 ?根據(jù)功效將34味中藥進(jìn)行分類分析，結(jié)果見表5，由表可知：以補陰藥、補氣藥、補血藥、活血化瘀藥為主，功效以補氣養(yǎng)陰、活血化瘀藥為主，其次是清熱藥、利水滲濕藥、解表藥。詳見表5。

2.4 ?高頻藥物的聚類分析

運用SPSS 21.0對上述高頻中藥進(jìn)行聚類分析，根據(jù)聚類圖并結(jié)合臨床實際，形成2個聚類方。第一類：紅花、石菖蒲、玄參、白芍、葛根、黃芪、地龍、茺蔚子、五味子、刺蒺藜、黨參、白術(shù)、升麻、山茱萸、澤瀉、夜明砂、陳皮;第二類：薏苡仁、柴胡、石斛、玉竹、茯苓、牡丹皮、女貞子、丹參、生地黃、桑椹、甘草、山楂、當(dāng)歸、麥冬、熟地黃、山藥、枸杞子。聚類樹狀圖見圖1。

2.5 ?高頻藥物因子分析

2.5.1 ?因子模型的適應(yīng)性分析 ?34味高頻藥物因子模型的KMO值為0.882， Bartlett球形度檢驗P=0.000。故這些高頻藥物作為變量適合進(jìn)行因子分析。

2.5.2 ?公因子提取 ?采用主成分分析的方法提取公因子方差，根據(jù)特征值>1，累積貢獻(xiàn)率≥76.993提取出5個公因子（F），經(jīng)因子旋轉(zhuǎn)后，歸納出RP方藥治療特點的公因子。詳見表6。

3 討論

RP屬于中醫(yī)學(xué)“高風(fēng)內(nèi)障”范疇，主要癥狀為夜盲及視野縮窄，有關(guān)夜盲的最早記載見于《諸病源候論·目病諸候》中，謂“人有晝而精明至瞑則不見物，世謂之雀目”。在病因病機方面，《秘傳眼科龍木論》認(rèn)為是“肝腎虛勞”“兼身后風(fēng)沖”。各代醫(yī)家均認(rèn)為其病變主要與肝脾腎相關(guān)，其病機主要為虛、瘀、郁。稟賦不足、命門火衰、真陰不足、脾胃虛弱、氣血不足以及脈絡(luò)瘀滯是其發(fā)病的重要因素。湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院的醫(yī)生經(jīng)過多年臨床實踐以及實驗發(fā)現(xiàn)，RP病變過程多兼有脈道瘀阻、血流滯澀，認(rèn)為虛是其本，瘀是其標(biāo)，臨床上應(yīng)在中醫(yī)辨證用藥的基礎(chǔ)上，加用活血化瘀藥進(jìn)行治療[7-12]。

通過頻數(shù)分析發(fā)現(xiàn)，排名前3的藥物是枸杞子、熟地黃、山藥。枸杞子在眼科應(yīng)用廣泛，其性平，歸肝腎經(jīng)，可滋補肝腎、益精明目，治療肝腎陰虛證所致的視力減退、內(nèi)障目昏。枸杞多糖是枸杞子最重要的功效組成部分，具有抗氧化、抗衰老、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、神經(jīng)保護(hù)、肝臟保護(hù)、降血糖等多種功效[13-15]。有研究顯示，枸杞多糖對視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞ARPE-19[16]、視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和視網(wǎng)膜血管都具有保護(hù)作用[17]。熟地黃具有補血滋陰、填精益髓之功效，且熟地黃與枸杞子同屬肝腎經(jīng)，二者相配伍，肝腎同補，大補肝腎之精血，適用于肝腎陰虛、精虧血少、目失所養(yǎng)而導(dǎo)致的RP患者。山藥甘平，具有補脾養(yǎng)胃、生津益肺、補腎澀精的作用，其與熟地黃都具有免疫調(diào)節(jié)、抗氧化、抗衰老的藥理作用[18-19]，均可增強機體的免疫功能來保護(hù)機體。

通過藥物的性味、歸經(jīng)及功效分析可知，其整體用藥規(guī)律以微寒、平性藥物為主，藥味以甘、苦為主。RP病因病機主要是先天稟賦不足，后天脾胃虛弱， 導(dǎo)致精氣血虧損，目失溫煦，神珠失養(yǎng)，故臨床多以甘味藥補養(yǎng)肝血或腎精，與RP病因病機相對應(yīng)。藥物歸經(jīng)即指藥物對機體某部分的選擇性作用，RP病位在肝脾腎，與此次研究結(jié)果治療RP藥物的歸經(jīng)主要在肝、脾、腎相對應(yīng)。故在臨床用藥上，可選擇甘平藥物（枸杞子、山藥）、苦微寒藥物（丹參）、甘微溫藥物（熟地黃）等組合使用。

通過藥物分類可知，使用藥物類別最多的是補陰藥、補氣藥、補血藥以及活血化瘀藥。補陰藥中枸杞子滋補肝腎、益精明目;補氣藥中黃芪為補氣之圣藥，山藥補脾益氣、補腎澀精;補血藥中當(dāng)歸補血活血，熟地黃補血滋陰;活血化瘀藥中丹參補血活血。均符合中醫(yī)治療RP補虛為主，并兼活血化瘀的基本治法。

此外，通過對34味高頻藥物進(jìn)行聚類分析，分為兩類：第一類方為湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院經(jīng)驗方化裁而來（色變2號方），由補中益氣湯加活血通絡(luò)藥物組成。其中黃芪、黨參、白術(shù)、升麻、陳皮屬于補中益氣湯中的藥物，黃芪配伍黨參大補元氣，白術(shù)具有補氣健脾、助脾運化之功，升麻引陽明之氣上行，配伍紅花、地龍、白芍助養(yǎng)血活血、通絡(luò)調(diào)經(jīng)之功，共奏健脾益氣、活血明目之功效。此方用于治療脾胃虛弱、氣血生化乏源、目失濡養(yǎng)的RP患者。第二類方為湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院經(jīng)驗方化裁（色變3號方），其中女貞子、桑椹、生地黃、山藥、熟地黃、枸杞子具有滋補肝腎、益精明目的功效，石斛、玉竹、麥冬具有養(yǎng)陰生津之功效，配伍牡丹皮、丹參、當(dāng)歸養(yǎng)血活血、化瘀通滯，使全方補而不膩，薏苡仁、茯苓利水滲濕，全方共奏滋補肝腎、活血明目之功效。可知，臨床上以肝腎陰虛型為RP的常見證型，其次為脾氣虛弱證。

通過對高頻藥物的因子分析可知，F(xiàn)1含有枸杞子、熟地黃、女貞子（補虛藥），F(xiàn)2含有陳皮、丹參、紅花、地龍、石菖蒲（理氣藥-活血化瘀藥-開竅藥），F(xiàn)3含有當(dāng)歸、柴胡、山茱萸、五味子、茺蔚子、夜明砂、刺蒺藜（補虛藥-解表藥-收澀藥-活血化瘀藥-平抑肝陽藥），F(xiàn)4含有桑椹、女貞子、山楂、薏苡仁、玉竹、石斛（補虛藥-利水滲濕藥），F(xiàn)5含有熟地黃、山藥（補虛藥）?？梢姡a虛藥在RP的臨床治療中起著重要作用。

通過對34味高頻藥物的聚類以及因子分析，進(jìn)一步驗證了RP虛中夾虛的疾病本質(zhì)，故治療上宜以益精補虛為先，從調(diào)理肝脾腎入手，到后期久病入絡(luò)，脈絡(luò)虛閉，氣血虛滯，應(yīng)兼以活血化瘀，以達(dá)到改善視功能或者延緩病程的療效。

綜上所述，通過對湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院751例RP患者臨床遣方用藥的分析，進(jìn)一步證實RP的病機主要以肝腎陰虛、脾氣虛弱和氣血生化乏源為主，治以滋補肝腎、健脾益氣，兼以活血化瘀。臨床用藥多以枸杞子、山藥、熟地黃居多，用藥類別多以補氣養(yǎng)陰藥為主，輔以活血化瘀藥，用藥多以甘、苦、微寒、平為主，歸肝、腎、脾、肺四經(jīng)居多。在數(shù)據(jù)整理過程中，僅使用聚類分析以及因子分析不能全面反映RP的用藥規(guī)律，且只收集了一個醫(yī)療機構(gòu)的病例資料，還不夠完善，可擴充樣本量以及使用多種分析方法，更加全面地探討RP的用藥規(guī)律。

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