PAD方案治療初發(fā)多發(fā)性骨髓瘤的療效及安全性

王 寧 杜 新 張曉瀚 李思達(dá) 朱錦燦 徐 舒

1 中國科學(xué)院大學(xué)深圳醫(yī)院(深圳 518106) 2 深圳市第二人民醫(yī)院，深圳大學(xué)第一附屬醫(yī)院(深圳 518035) 3 汕頭大學(xué) (汕頭 515021)

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是惡性漿細(xì)胞病中最常見的一種類型，初診有治療指征的MM患者，聯(lián)合化療是治療的主要措施，2013年NCCN指南推薦采用以硼替佐米為主的聯(lián)合治療方案用于初治及復(fù)發(fā)難治MM患者的一線治療。目前的臨床研究顯示，包含新藥的三藥聯(lián)合方案優(yōu)于兩藥方案，例如來那度胺+硼替佐米+地塞米松(RVD)方案、硼替佐米+沙利度胺+地塞米松(VTD)、硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松(VCD)方案、硼替佐米+阿霉素+地塞米松(PAD)方案。雖然不同方案使患者在緩解深度、骨髓毒性、血栓事件、周圍神經(jīng)病變發(fā)生率等方面有所不同，但考慮到我國實(shí)際情況，2017年中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南并未在不同聯(lián)合用藥方案間進(jìn)行推薦級別的區(qū)分。PAD方案列為適合移植治療的MM患者的一類推薦主要治療方案[1]，并且是有效的誘導(dǎo)治療方案[2]，但嚴(yán)重的心臟毒性限制了阿霉素的應(yīng)用；脂質(zhì)體阿霉素的有效性與阿霉素一致，而且?guī)缀鯚o心臟毒性，可以取代阿霉素。聯(lián)合脂質(zhì)體阿霉素的PAD方案治療初治多發(fā)性骨髓瘤緩解率高，心臟毒性小，尤其適用于腎功能不全及老年患者。本文回顧性分析54例接受硼替佐米+脂質(zhì)體阿霉素+地塞米松方案治療的初發(fā)MM患者臨床資料，并探討本方案的安全性。

1 資料與方法

1.1 病例資料

收集2011年6月—2018年4月期間，數(shù)據(jù)完整的54例接受PAD方案治療的初發(fā)MM患者臨床資料，患者知情同意，診斷符合張之南等主編的《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[3]。其中男30例，女24例， 年齡56(38～78)歲。臨床分型：IgG型29例，IgA型11例，IgD型2例，IgE型1例，輕鏈型8例，不分泌型2例，雙克隆型1例。ISS分期(國際分期體系)：Ⅰ期10例，Ⅱ期11例，Ⅲ期33例。腎功能分組：A組43例(血肌酐<177 μmol/L)，B組：11例(血肌酐>177 μmol/L)?；颊邔?shí)驗(yàn)室檢查平均基線值：WBC 5.3(3.96,7.02)×109/L，HGB(98.8±19.38)g/L，PLT(187.3±78.01)×109/L，血清肌酐77.25(62.97,186.75)mmol/L，血白蛋白(37.11±6.11)g/L，血清乳酸脫氫酶(LDH)148.5(118.5,223.3)U/L，血清鈣2.26(2.01,2.38)mmol/L，血β2微球蛋白水平(β2-MG)(6.29±2.52)mg/L，骨髓漿細(xì)胞比例30.0%(11.0%，50.1%)。骨破壞情況：8例患者無骨破壞，13例患者有1～2處骨破壞，33例患者≥3處骨破壞。FISH檢測探針分別檢測13q14.3、1q21、13q14、14q32、p53等相應(yīng)位點(diǎn)，35例患者有完整的FISH檢測記錄，21例表現(xiàn)異常。

1.2 PAD方案

硼替佐米1.3 mg/m2，第1、4、8、11天，皮下注射；脂質(zhì)體阿霉素25～30 mg/m2，第1天靜脈滴注；地塞米松40 mg，第1～4 天靜脈滴注或者口服，高齡或者合并糖尿病的患者，地塞米松用量下調(diào)至20 mg，第1、4、8、11天靜脈滴注；每21天為1個療程。治療過程中如果出現(xiàn)Ⅱ～Ⅲ級毒性反應(yīng)，將患者硼替佐米劑量下調(diào)至1.1 mg/m2，如果出現(xiàn)Ⅳ級毒性反應(yīng)，推遲治療至不良反應(yīng)減輕至Ⅰ級以下。

1.3 觀察指標(biāo)及療效

治療前后監(jiān)測肝腎功能、免疫球蛋白、β2微球蛋白、血常規(guī)、尿常規(guī)、血清鈣、血/尿免疫固定電泳、骨髓涂片及骨髓活檢、尿蛋白、胸X線片、心電圖等，化療2～3個周期后評估療效及不良反應(yīng)，療效標(biāo)準(zhǔn)參照國際骨髓瘤工作組 (International Myeloma Working Group，IMWG) 制定的療效標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(complete response，CR)、很好的部分緩解(very good partial response，VGPR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)和病情進(jìn)展(progressive disease,PD)，CR+VGPR+PR為治療有效。不良反應(yīng)評估依據(jù)美國國立癌癥研究所不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)3.0版。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 療效

接受平均4(2～8)個療程后，47例(87.0%)患者獲部分緩解(PR)以上療效，其中完全緩解(CR)20例(37.0%)，很好的部分緩解(VGPR)19例(35.2%)，部分緩解(PR)8例(14.9%)，疾病穩(wěn)定(SD)5例(9.3%)，病情進(jìn)展率(PD)2例(3.7%)。54例患者中，35例治療4個以上療程，19例小于4個療程，ORR分別為97.1%(34/35)、68.4%(13/19)(P=0.01)。按照年齡、腎功能、骨破壞數(shù)目、骨髓漿細(xì)胞比例、ALB、LDH、β2-MG、細(xì)胞遺傳學(xué)、ISS分期、臨床分型進(jìn)行隊(duì)列亞組療效比較，結(jié)果提示亞組療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 54例初診多發(fā)性骨髓瘤患者隊(duì)列亞組療效比較

2.2 不良反應(yīng)

血液學(xué)不良反應(yīng)：中性粒細(xì)胞減少8例，給予粒細(xì)胞集落刺激因子升白細(xì)胞治療，并予抗菌藥物預(yù)防感染；血小板減少8例，需要時給予單采血小板輸注。非血液學(xué)不良反應(yīng)：周圍神經(jīng)病變16例，給予硼替佐米減量、營養(yǎng)神經(jīng)等對癥支持治療以及推遲化療；腹瀉2例，便秘2例，對癥治療后緩解；帶狀皰疹4例，給予阿昔洛韋治療后好轉(zhuǎn)；細(xì)菌感染5例，給予抗感染治療后好轉(zhuǎn)。按照年齡和療程數(shù)進(jìn)行亞組比較，年齡大于60歲患者和年齡小于60歲患者總不良反應(yīng)發(fā)生率和3/4級不良反應(yīng)發(fā)生率分別是47.4% vs 60.0% 和15.8% vs 20.1%，(P=0.404和P=1.00)；治療4個以上療程患者和小于4個療程患者總不良反應(yīng)發(fā)生率和3/4級不良反應(yīng)發(fā)生率分別是57.9% vs 54.3%和21.2% vs 17.1%，(P=1.00和P=0.728)，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有納入患者均無出現(xiàn)遲發(fā)性心臟毒性，無一例患者因治療相關(guān)的毒副作用而終止治療。

3 討 論

MM目前尚屬不能治愈且不斷進(jìn)展的疾病。對于 MM 的治療，控制疾病進(jìn)展和延長患者生存至關(guān)重要。另外，MM是主要見于老年人的血液腫瘤，起病時基線情況復(fù)雜，有時伴有體力狀態(tài)評分(ECOG)較差，器官功能的下降等，因此，在選擇方案時需要更多地平衡有效性和耐受性關(guān)系，對化療的耐受性良好是得以繼續(xù)治療的保障。以阿霉素為代表的傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物與蛋白酶體抑制劑以及免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合具有協(xié)同作用，可以進(jìn)一步提高M(jìn)M患者的緩解率，延長患者的生存。Sonneveld等[4]進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明，接受PAD方案(硼替佐米+阿霉素+地塞米松)治療的初診Ⅱ/Ⅲ期MM患者較采用VAD方案治療者有更高的緩解率，2013年NCCN 指南已將PAD方案列入適合移植治療的MM患者一類推薦主要治療方案。傳統(tǒng)的蒽環(huán)類藥物的抗腫瘤療效確切，但是心臟毒性顯著[5- 6]，傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物的慢性和遲發(fā)性心臟毒性，往往與其累積劑量呈正相關(guān)，有多項(xiàng)研究表明即使低劑量傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物也可能引起心臟毒性，部分接受低劑量阿霉素治療的患者，在長期隨訪時也發(fā)現(xiàn)有心功能的異常[7- 8]。處于生長發(fā)育期的兒童和青少年腫瘤患者在接受蒽環(huán)類藥物治療時面臨更大心臟疾病風(fēng)險(xiǎn)。脂質(zhì)體阿霉素的有效性與阿霉素一致，而其心臟毒性、骨髓抑制和脫發(fā)等不良反應(yīng)顯著降低，是阿霉素的良好替代，可以作為臨床上的優(yōu)選藥物[9]。

本研究結(jié)果提示CR率37.0%，VGPR率35.2%，PR率14.9%，總有效率87.0%，顯示出良好的療效。54例入選病例中，35例治療4個以上療程，19例小于4個療程，ORR分別為97.1%(34/35)、68.4%(13/19)(P=0.01)，提示隨著病人療程數(shù)量增加，緩解率增加。既往的研究認(rèn)為臨床分期、M蛋白類型、LDH、β2-微球蛋白水平、染色體畸變有重要預(yù)后意義。我們按照年齡、腎功能、骨破壞數(shù)目、骨髓漿細(xì)胞比例、ALB、LDH、β2-MG、細(xì)胞遺傳學(xué)、ISS分期、臨床分型進(jìn)行隊(duì)列亞組療效比較，結(jié)果提示亞組療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示療效與傳統(tǒng)的生存預(yù)后因素?zé)o關(guān)。有研究顯示[10]硼替佐米+脂質(zhì)體阿霉素+地塞米松(PAD)方案對老年MM患者療效較好,不良反應(yīng)較輕。本研究中有4例≥75歲的患者，其中3例達(dá)CR，1例達(dá)VGPR，治療有效率達(dá)100%，同樣提示對老年MM的良好療效，但本研究中老年MM病例數(shù)少，尚需要積累病例擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步觀察。

血液學(xué)不良反應(yīng)最常見的是中性粒細(xì)胞及血小板減少，予對癥治療后好轉(zhuǎn)。非血液學(xué)不良反應(yīng)：最多見的是周圍神經(jīng)病變、消化道癥狀、帶狀皰疹，程度可控。我們按照年齡和療程數(shù)進(jìn)行亞組比較，年齡大于60歲患者和年齡小于60歲患者總不良反應(yīng)發(fā)生率和3/4級不良反應(yīng)發(fā)生率分別是47.4% vs 60.0% 和15.8% vs 20.1%，(P=0.404和P=1.00)；治療4個以上療程患者和小于4個療程患者總不良反應(yīng)發(fā)生率和3/4級不良反應(yīng)發(fā)生率分別是57.9% vs 54.3%和21.2% vs 17.1%，(P=1.00和P=0.728)，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；提示藥物不良反應(yīng)并不隨患者年齡和療程數(shù)增加而增加。

總之，MM目前是一種不能治愈且不斷進(jìn)展的疾病，通常以緩解-平臺期-復(fù)發(fā)-緩解-平臺期-復(fù)發(fā)不斷循環(huán)模式發(fā)展，且其平臺期進(jìn)行性縮短，由于脂質(zhì)體阿霉素的上述優(yōu)勢，使多數(shù)MM患者達(dá)到最佳治療效果，甚至有更多的機(jī)會接受后續(xù)的造血干細(xì)胞移植或者CART治療。該研究證實(shí)PAD方案治療初發(fā)MM效果顯著，緩解率和療程數(shù)有相關(guān)性，療效與傳統(tǒng)的生存預(yù)后因素?zé)o關(guān)，可作為MM誘導(dǎo)治療的一線方案。脂質(zhì)體阿霉素心臟毒性小，替代傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物阿霉素，不良反應(yīng)可控，耐受性良好，更適用于老年MM患者。