兒童缺鐵與免疫、感染的關(guān)系

孟憲坤　田建嶺

摘要：鐵是人體和病原微生物的必需營養(yǎng)素，缺鐵是兒童期常見病，可造成貧血、免疫功能下降、認(rèn)知和運動發(fā)育異常等，另外缺鐵也可能是人體為對抗某些感染性疾病而發(fā)生的適應(yīng)性改變。人體與病原菌通過不同機制競爭利用鐵元素，感染期間補鐵因增加了病原菌鐵的可獲得性，有可能改變疾病的轉(zhuǎn)歸。目前，臨床上關(guān)于缺鐵對免疫、感染的關(guān)系尚未明確，本文主要就缺鐵對免疫、感染的影響作一綜述，以期提高臨床對兒童缺鐵與免疫及感染的認(rèn)識。

關(guān)鍵詞：缺鐵;免疫;感染

中圖分類號：R72? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.14.018

文章編號：1006-1959（2020）14-0057-04

The Relationship Between Iron Deficiency and Immunity and Infection in Children

MENG Xian-kun，TIAN Jian-ling

（Department of Pediatrics，Ninghe District Hospital，Tianjin 301500，China）

Abstract：Iron is an essential nutrient for the human body and pathogenic microorganisms. Iron deficiency is a common disease in childhood， which can cause anemia， decreased immune function， abnormal cognitive and motor development， etc. In addition， iron deficiency may also be caused by the human body to fight certain infectious diseases adaptive changes. The human body and pathogenic bacteria compete for the use of iron through different mechanisms. Iron supplementation during infection increases the availability of pathogenic iron， which may change the outcome of the disease. At present， the clinical relationship between iron deficiency on immunity and infection is not clear. This article mainly reviews the effects of iron deficiency on immunity and infection， with a view to improving clinical understanding of iron deficiency， immunity and infection in children.

Key words：Iron deficiency;Immunity;Infection

鐵廣泛存在于自然界，作為人體和微生物的必須元素，從細(xì)胞到分子水平不同層面參與細(xì)胞的代謝，包括細(xì)胞呼吸、增殖、DNA和蛋白的合成等，而鐵缺乏可累及多個系統(tǒng)，表現(xiàn)為貧血、免疫功能低下、精神行為異常、舌炎、異食癖等。缺鐵根據(jù)程度分為鐵減少期、缺鐵性紅細(xì)胞生成期（iron deficient erythropoiesis，IDE）和缺鐵性貧血（iron deficiency anemia，IDA）3個階段，前兩個階段統(tǒng)稱為潛伏缺鐵（latent iron deficiency，LID）。IDA作為兒童常見的營養(yǎng)性疾病，WHO報告稱[1]，2011年全球近1.1億兒童罹患此病。盡管通過飲食強化、口服補鐵明顯減少了缺鐵性疾病，IDA仍為兒童期常見病，尤其是在不發(fā)達(dá)地區(qū)。單純鐵攝入不足、丟失過多等因素并不能完全解釋缺鐵仍較普遍的原因，也可能是機體為對抗一些疾病而發(fā)生的適應(yīng)性改變[2]。同時，鐵作為人體與病原菌競爭利用的營養(yǎng)元素，人體在病原菌感染后通過鐵隔離機制減少鐵的可獲得性以對抗病原菌（營養(yǎng)性免疫）。而病原菌在低鐵環(huán)境壓力下通過合成嗜鐵素、血紅素受體等對抗上述機制以獲取自身所需的鐵[2，3]。臨床工作中經(jīng)常遇到因感染性疾病住院兒童對同時存在的IDA予以補鐵治療，感染期間補鐵有可能干擾鐵分布代謝影響疾病轉(zhuǎn)歸，其合理性需進(jìn)一步探討。本文就缺鐵對免疫、感染的影響作一綜述，以期為臨床治療提供參考。

1缺鐵對免疫的影響

1.1細(xì)胞免疫

1.1.1淋巴細(xì)胞數(shù)? 研究顯示[4，5]，IDA兒童T細(xì)胞數(shù)（未分類）明顯低于健康對照，T細(xì)胞數(shù)與血清鐵水平相關(guān)，B細(xì)胞數(shù)未受影響。另有研究顯示[6-8]，缺鐵兒童CD3、CD4計數(shù)，CD4/CD8比值均降低，而CD8未受影響;Attia MA等[9]研究顯示，缺鐵兒童CD4、CD8計數(shù)均低于健康對照，補鐵可糾正T細(xì)胞數(shù)。另有研究表明[10-12]，缺鐵對T細(xì)胞數(shù)有無明顯影響。以上研究對象包括LID和存在炎癥反應(yīng)的兒童，未與IDA兒童進(jìn)行區(qū)分，缺鐵程度不同有可能影響研究結(jié)果。IDA兒童T細(xì)胞數(shù)下降原因可能與缺鐵導(dǎo)致淋巴細(xì)胞增殖，所需的酶活性受抑制使其成熟障礙有關(guān)，此外IDA兒童T細(xì)胞（CD4+）數(shù)降低，有可能是細(xì)胞介導(dǎo)免疫功能受損，從而增加細(xì)胞內(nèi)、外相關(guān)病原菌易感性有關(guān)。

1.1.2淋巴細(xì)胞功能? 多項體外研究顯示[12-15]，IDA兒童淋巴細(xì)胞經(jīng)抗原（植物血凝素、刀豆蛋白A、白色念珠菌素）刺激后的轉(zhuǎn)化增殖能力較健康對照人群明顯降低，補鐵后好轉(zhuǎn)。Kulapongs P等[16]研究顯示，8例營養(yǎng)不良伴重度IDA兒童的淋巴細(xì)胞增殖功能較健康對照兒童雖有降低但不顯著，其中7例兒童存在鉤蟲感染，因此尚不明確IDA病因不同是否對免疫功能影響亦不同。此外，三項包括LID兒童淋巴細(xì)胞經(jīng)植物血凝素刺激后的轉(zhuǎn)化增殖功能的研究中[12-14]，一項顯示LID組較健康對照明顯降低[14]，另兩項顯示雖有下降但不顯著[12，13]，其中在van Heerden C等[12]研究中淋巴細(xì)胞經(jīng)刀豆蛋白刺激后轉(zhuǎn)化增殖能力反而較健康對照和IDA人群升高，其認(rèn)為單純?nèi)辫F而無貧血可能與免疫增強相關(guān)，但缺乏相關(guān)依據(jù)。以上研究提示IDA兒童存在細(xì)胞免疫缺陷，而LID對細(xì)胞免疫的影響尚未確定。

體內(nèi)研究顯示[10，14，15]，相關(guān)抗原（包括白色念珠菌素、破傷風(fēng)類毒素、白喉等）皮試（遲發(fā)性超敏反應(yīng)）在IDA兒童中存在反應(yīng)低下現(xiàn)象，補鐵糾正貧血后部分皮試由陰性轉(zhuǎn)陽性。而Wander K等[17]對前期評估早期感染病原暴露與細(xì)胞介導(dǎo)免疫關(guān)系的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行二次分析，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)IDE或IDA對白色假絲酵母菌抗原皮試有影響，且有31.1%的患兒存在感染，有可能干擾研究結(jié)果。以上體內(nèi)研究提示部分IDA兒童存在TH1細(xì)胞功能下降。

1.1.3細(xì)胞因子? 研究顯示[18]，IDA兒童IL-6水平明顯低于健康對照兒童，血清鐵與IL-6水平相關(guān)。但另一研究顯示[19]，IDA兒童IL-6水平與健康對照無差異，但I(xiàn)DA兒童IL-2水平或活性明顯低于健康對照，補鐵可糾正IL-2水平。IL-6和IL-2主要來源于T細(xì)胞，功能包括刺激細(xì)胞增殖和急性時相蛋白合成，二者水平下降可能與T細(xì)胞數(shù)量及功能障礙有關(guān)。

1.2體液免疫? 研究顯示[20]，IDA兒童免疫球蛋白水平與健康對照無明顯差別。其他研究顯示，IDA組IgG4[11]、總IgG[18]或IgA與IgG[5]水平較健康對照明顯下降。而另一項研究顯示[14]，IDA組IgG和IgA水平略高于健康對照組，明顯高于LID組，IgG和IgA升高考慮與多數(shù)入組病例前驅(qū)感染史有關(guān)。IDA對體液免疫影響的研究結(jié)果并不一致，目前更傾向于認(rèn)為IDA對體液免疫無明顯影響。

1.3非特異性免疫

1.3.1吞噬細(xì)胞? 相關(guān)研究顯示，IDA兒童單核細(xì)胞吞噬活性、中性粒和單核細(xì)胞氧爆發(fā)活動[11]、NADPH氧化酶活性[21]、四唑氮藍(lán)試驗[22，23]、中性粒細(xì)胞殺菌活性[14，22-24]明顯低于健康對照兒童，補鐵可糾正NADPH氧化酶活性、四唑氮藍(lán)試驗和中性粒細(xì)胞殺菌活性，反映吞噬細(xì)胞功能的不同指標(biāo)在各研究間結(jié)果并不一致，以上研究中尚有部分顯示IDA對四唑氮藍(lán)試驗[14，24]、中性粒細(xì)胞吞噬功能[23]、髓過氧化物酶和血清調(diào)理活性[23，24]無明顯影響。提示IDA兒童可能存在吞噬細(xì)胞吞噬和殺菌功能異常。

1.3.2補體水平? 研究顯示[12，25]，LID、IDA兒童與健康對照兒童中補體C3/C4水平相當(dāng)，而另一項研究顯示[14]，補體C3明顯高于健康對照，不除外與入組病例前驅(qū)感染有關(guān)。

2缺鐵對感染的影響

2.1缺鐵的保護(hù)作用? 關(guān)于缺鐵保護(hù)性作用的研究主要來自瘧疾流行區(qū)。Gwamaka M等[26]對785例坦桑尼亞兒童從出生隨訪至3歲，結(jié)果顯示LID顯著降低瘧原蟲血癥（23%）與嚴(yán)重瘧疾（38%），與全因死亡率下降（60%）和瘧疾相關(guān)死亡下降（66%）相關(guān)。另有研究顯示[27-29]，LID或IDA可減少瘧原蟲血癥及臨床瘧疾發(fā)病率，鐵蛋白水平與瘧疾發(fā)病率相關(guān)。與上述結(jié)果不同的是Wander K等[17]研究未發(fā)現(xiàn)IDE、IDA對抵抗瘧疾發(fā)病具有保護(hù)作用，其研究結(jié)果的差異可能是Wander K等[17]研究數(shù)據(jù)來源于二次分析，入組時研究目的不同、診斷分類不清有可能干擾結(jié)果。Ghosh SK等[30]對330例印度奧里薩邦1～9歲兒童隨訪1年，結(jié)果顯示瘧疾發(fā)病率在血紅蛋白（hemoglobin，HGB）正常、貧血及營養(yǎng)不良兒童中無明顯差別，因該研究未交代貧血構(gòu)成，不能明確缺鐵與瘧疾發(fā)病的關(guān)系。

在缺鐵對其他兒童感染是否具有保護(hù)作用的研究中，Wander K等[2]以CRP作為感染指標(biāo)，納入270例5～10歲肯尼亞兒童，結(jié)果顯示補鐵增加感染風(fēng)險（OR=2.9），IDE/IDA可能具有抵抗感染（OR=0.50）的作用，與缺鐵程度無關(guān)。Wander K等[17]的另一項研究顯示，IDE為呼吸道感染的保護(hù)性因素（aHR=0.24）。Hadley C等[31]同樣以CRP作為感染指標(biāo)，納入1164例6～59月齡坦桑尼亞兒童，結(jié)果顯示無缺鐵及貧血和IDE兩組分別有45%、51%CRP升高（P=0.1），IDA組有68% CRP升高（P<0.001），該研究不支持中度貧血具有保護(hù)作用。

2.2缺鐵與感染風(fēng)險? 缺鐵對免疫功能的影響有可能增加人體對感染的易感性。多項病例對照研究顯示[32-35]，貧血（以IDA為主）為兒童下呼吸道感染（lower respiratory tract infection，LRTI）風(fēng)險因素。而Broor S等[36]研究顯示，貧血與LRTI無明顯相關(guān)性，該研究中入組兒童均為住院的重癥LRTI病例，未納入輕癥病例，且未交待貧血原因，因此不能明確缺鐵與LRTI關(guān)系。

因病例對照研究多為回顧性，急性感染或炎癥可通過不同方式（溶血、抑制紅細(xì)胞生成等）降低HGB水平，此時評價貧血與感染的關(guān)系不如前瞻性研究更有說服力。Levy A等[37]研究顯示，出生后6個月時存在貧血是7～18月齡患腹瀉（OR=2.87）和呼吸道感染（OR=1.99）的獨立風(fēng)險因素。Jayaweera JAAS等[38]關(guān)于貧血（IDA為主）與反復(fù)急性呼吸道感染、胃腸炎和尿路感染關(guān)系的研究顯示，貧血是發(fā)生急性呼吸道感染（OR=3.08）和胃腸炎（OR=2.98）的風(fēng)險因素，且明顯增加反復(fù)急性呼吸道感染、胃腸炎兒童的尿路感染風(fēng)險。Golz A等[39]關(guān)于IDA與反復(fù)急性中耳炎關(guān)系的研究顯示，HGB水平與急性中耳炎反復(fù)次數(shù)呈反比。補鐵可明顯減少以上相關(guān)感染在貧血兒童中的復(fù)發(fā)次數(shù)或發(fā)病率[38，39]。Liao SL等[40]納入423例嬰兒從12月齡隨訪至3歲，以12月齡HGB水平作為參考，結(jié)果顯示貧血與感染發(fā)病率無明顯相關(guān)，但LRTI兒童平均鐵蛋白水平較低。以上研究提示IDA可增加兒童患呼吸道感染、胃腸炎等疾病的風(fēng)險。

2.3感染期間補鐵是否加重現(xiàn)有感染? 感染期間補鐵并非沒有風(fēng)險，有可能增加血清游離鐵、影響機體的鐵隔離免疫而產(chǎn)生不良反應(yīng)。最早Murray MJ等[41]報告72例因非瘧疾住院成人和109例陪伴在經(jīng)歷饑荒到改善飲食過程中，伴隨缺鐵指標(biāo)好轉(zhuǎn)瘧原蟲增殖和瘧疾發(fā)病增加。隨后該作者在患IDA的索馬里游牧民中進(jìn)行的關(guān)于補鐵對感染性疾病病程影響的研究顯示[42]，補鐵組發(fā)熱及感染次數(shù)（40.8% vs 9.1%，50.7% vs 10.6%）較安慰劑組增多，包括激活已經(jīng)存在的瘧疾、布氏桿菌病和結(jié)核，其認(rèn)為缺鐵可能是一種生態(tài)妥協(xié)方式。Adam Z[43]關(guān)于兒童補鐵與瘧疾發(fā)病關(guān)系的研究顯示，補鐵組12周后瘧疾發(fā)病較安慰劑組明顯增加（RR=1.49）。Esan MO等[44]對年齡6～59個月伴中度貧血的HIV感染兒童隨訪6個月的研究顯示，補鐵明顯增加瘧疾發(fā)?。╝IRR=1.81）。Goheen MM等[45]體外研究顯示，瘧疾流行區(qū)貧血嬰幼兒補鐵后紅細(xì)胞惡性瘧原蟲生長率明顯增高。以上研究提示補鐵可誘發(fā)瘧疾發(fā)病，目前關(guān)于口服補鐵誘發(fā)感染發(fā)病的研究均來自瘧疾流行區(qū)，未見非瘧疾流行區(qū)報道。

2.4補鐵與感染性疾病恢復(fù)? 補鐵糾正貧血改善免疫功能的同時有可能促進(jìn)感染性疾病的恢復(fù)。有研究表明[46]，皮膚、口腔黏膜假絲酵母菌感染與缺鐵有關(guān)，抗真菌治療效果不理想，而補鐵可明顯改善患者臨床表現(xiàn)。de Silva A等[47]關(guān)于補鐵在伴或不伴上呼吸道感染兒童中減少呼吸道感染價值的研究納入363例5～10歲斯里蘭卡兒童，結(jié)果顯示隨訪8周，補鐵兒童上呼吸道感染次數(shù)和患病天數(shù)明顯低于安慰劑對照，提示糾正缺鐵有助于上述感染性疾病恢復(fù)。因相關(guān)研究較少，有待今后進(jìn)一步證實。

3總結(jié)

目前研究顯示缺鐵對兒童免疫功能的影響主要在IDA階段，表現(xiàn)為T細(xì)胞數(shù)量和功能、細(xì)胞因子（IL-6、IL-2）水平下降，可能伴有吞噬細(xì)胞功能下降。缺鐵既是減少瘧疾發(fā)病和減輕病情保護(hù)性因素，又是患呼吸道感染等疾病的風(fēng)險因素。補鐵糾正缺鐵可改善免疫功能，減少呼吸道感染等反復(fù)感染次數(shù)，有利于病情恢復(fù)，但有誘發(fā)瘧疾等感染性疾病發(fā)病的可能。目前關(guān)于兒童缺鐵與免疫、感染關(guān)系的研究多源于早期研究，且質(zhì)量相對不高，需更多證據(jù)揭示缺鐵與免疫、感染的關(guān)系。

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收稿日期：2020-04-04;修回日期：2020-04-30

編輯/杜帆

作者簡介：孟憲坤（1976.8-），男，江蘇沛縣人，本科，副主任醫(yī)師，主要從事兒科感染性疾病的研究