中至重型顱腦創(chuàng)傷患者多次輸血影響因素分析

魯華山 趙德昌 任彬 趙順忠 朱宗遠(yuǎn) 張大偉 房連申 李立宏

顱腦創(chuàng)傷（TBI）是造成青壯年死亡和殘疾的重要原因［1-3］，部分中至重型顱腦創(chuàng)傷患者可伴有凝血功能障礙或貧血表現(xiàn)，需經(jīng)反復(fù)多次輸血加以糾正。由于輸血過(guò)程中存在大量副作用和并發(fā)癥，可能引起發(fā)熱、過(guò)敏、溶血等癥狀；也可能導(dǎo)致病情加重或惡化，影響原發(fā)疾病的療效和預(yù)后；甚至有些患者會(huì)因輸血傳播或產(chǎn)生新的疾?。?］，因此反復(fù)多次輸血可能給患者帶來(lái)諸多不利影響。但顱腦創(chuàng)傷不同于多系統(tǒng)損傷，通常不會(huì)造成大量失血，反復(fù)多次輸血的原因并非失血過(guò)多，而可能與創(chuàng)傷后凝血功能障礙有關(guān)，由于缺乏統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，文獻(xiàn)報(bào)道的創(chuàng)傷后凝血功能障礙發(fā)生率差異較大，約10%～90%［5-8］。本研究擬對(duì)空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院近年收治的53 例中至重型顱腦創(chuàng)傷患者凝血功能與多次輸血間的關(guān)系進(jìn)行回顧分析，以探討反復(fù)多次輸血的相關(guān)影響因素。

對(duì)象與方法

一、觀察對(duì)象

1.納入標(biāo)準(zhǔn) （1）各種原因?qū)е碌募毙燥B腦創(chuàng)傷，存在腦實(shí)質(zhì)損傷且需行單側(cè)或雙側(cè)去骨瓣減壓術(shù)。（2）入院至手術(shù)時(shí)間 ＜ 48 h。（3）入院時(shí)Glasgow昏迷量表（GCS）評(píng)分3 ～12分。

2.排除標(biāo)準(zhǔn) （1）年齡＜12 歲。（2）伴有危及生命的其他組織器官?lài)?yán)重創(chuàng)傷或大量失血。（3）既往曾有抗凝藥或抗血小板藥治療史。（4）既往有血液系統(tǒng)疾病，或合并有嚴(yán)重心臟、肺、肝臟、腎臟等疾病，以及嚴(yán)重感染性或代謝性疾病、惡性腫瘤、顱內(nèi)占位性病變、出血性疾病等。（5）既往有顱腦外科手術(shù)史。

3.一般資料 選擇2018年1月至2019年6月在我院神經(jīng)外科行開(kāi)顱去骨瓣減壓術(shù)的顱腦創(chuàng)傷患者共 53 例，男性 40 例，女性 13 例；年齡 16 ～ 75 歲，平均（51.72 ± 12.65）歲；創(chuàng)傷至手術(shù)時(shí)間 2.50 ～115.00 h，中位時(shí)間13.50（8.75，25.25）h。致傷原因分別為車(chē)禍傷（27 例占50.94%）、墜落傷（20 例占37.74%）、其他（6 例占11.32%）；開(kāi)放性創(chuàng)傷16 例（30.19%），閉合性創(chuàng)傷37 例（69.81%）；入院時(shí)GCS評(píng)分3 ～12分，中位評(píng)分7.00（5.00，8.50）分。

二、治療方法

1.凝血功能測(cè)定 所有患者均于術(shù)前檢測(cè)凝血功能，包括凝血酶原時(shí)間（PT，9.80 ～ 12.10 s）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT，21.10 ～36.50 s）、凝血酶時(shí)間（TT，14 ～ 21 s）、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR，0.80 ～1.20）、纖維蛋白原（FIB，1.80 ～3.50 g/L）、纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP，0 ～5 mg/L）、D-二聚體（0 ～1 mg/L）、凝血酶原活動(dòng)度（PTA，80%～120%），以及血小板計(jì)數(shù)［PLT，（100 ～ 300）× 109/L］。

2.去骨瓣減壓術(shù) （1）手術(shù)方法：參照美國(guó)腦外傷基金會(huì)（BTF）制定的第四版《重型顱腦創(chuàng)傷救治指南》［9］，骨瓣切除大小約為12 cm×15 cm。患者仰臥位，氣管插管全身麻醉，頭偏向健側(cè)。自患側(cè)耳屏前1 cm 處顴弓根水平，向上、向后繞過(guò)頂結(jié)節(jié)，再向前做反“？”形切口；電刀剝離頭皮和肌肉組織并掀開(kāi)，顯露顱骨。于骨面鉆若干個(gè)孔，銑刀切除顱骨；懸吊硬腦膜，清除血腫和失活腦組織；徹底止血、置入顱內(nèi)壓監(jiān)測(cè)探頭，同時(shí)留置腦室、血腫腔和硬膜外引流管；不還納骨瓣，逐層縫合頭皮。（2）術(shù)后管理：記錄手術(shù)時(shí)間和術(shù)中凈失血量（出血量-輸血量，可能為負(fù)值，表示出血量少于輸血量）。術(shù)后床頭抬高約30°，保持頭部引流管通暢，監(jiān)測(cè)顱內(nèi)壓；術(shù)后24 h復(fù)查頭部CT，觀察顱內(nèi)血腫清除情況、腦水腫以及是否發(fā)生再出血；根據(jù)顱內(nèi)壓變化和CT結(jié)果行腰椎穿刺術(shù)，廓清腦脊液內(nèi)積血并促進(jìn)腦脊液循環(huán)的恢復(fù)。術(shù)后常規(guī)持續(xù)微量靜脈泵入丙泊酚、右美托咪定或咪達(dá)唑侖，鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛治療≤3 d，藥物劑量為控制癥狀的最小劑量；同時(shí)靜脈滴注抗生素預(yù)防顱內(nèi)感染并控制肺感染，需結(jié)合藥敏試驗(yàn)和治療效果，邊治療邊調(diào)整抗生素劑量和種類(lèi)。

3.輸血治療 本組患者首次輸血均為術(shù)中輸血，成分為紅細(xì)胞和血漿；術(shù)后復(fù)查血常規(guī)和凝血功能，存在貧血（血紅蛋白＜70 g/L、紅細(xì)胞壓積＜30%）、血小板計(jì)數(shù)減少（＜50×109/L）、凝血功能異常（PT 或APTT ＞正常參考值1.50 倍）或相關(guān)臨床表現(xiàn)（如創(chuàng)面彌漫性滲血）者，需再次輸血。每次輸血后均需復(fù)查血常規(guī)和凝血功能，若貧血或凝血功能障礙無(wú)改善則需再次輸血。多次輸血系指除術(shù)中輸血外，術(shù)后至少輸血1次者。

三、統(tǒng)計(jì)分析方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與分析。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)構(gòu)成比（%）或率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。Shapiro-Wilk 法行正態(tài)性檢驗(yàn)，呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，方差齊者行兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)，方差不齊者行t’檢驗(yàn)；呈非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距［M（P25，P75）］表示，采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。顱腦創(chuàng)傷患者多次輸血相關(guān)危險(xiǎn)因素的篩查采用單因素和多因素逐步法Logistic 回歸分析（α入=0.05，α出=0.10）。以P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 多次輸血組與對(duì)照組患者一般資料的比較Table 1. Comparison of baseline data between multiple transfusion group and control group

結(jié) 果

本組53例患者入院凝血功能測(cè)定顯示，血漿凝血酶原時(shí)間 9.40 ～ 21.00 s，中位值 12.10（11.35，13.25）s；活化部分凝血活酶時(shí)間14.20 ～ 84.60 s，中位 值 23.40（20.10，26.35）s；凝 血 酶時(shí)間 12.70 ～46.80 s，中位值16.60（15.60，18.70）s；國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值0.87 ～ 1.99，中位值1.06（0.99，1.17）；纖維蛋白原0.70 ～ 6.15 g/L，中位值2.02（1.65，2.93）g/L；纖維蛋白降解產(chǎn)物2.20 ～500.60 mg/L，中位值91.50（45.65，170.25）mg/L；D-二聚體1.04 ～ 145.76 mg/L，中位值為 40.63（18.13，64.46）mg/L；凝 血 酶 原 活 動(dòng) 度36.30%～137.70%，平均（85.27±19.50）%；血小板計(jì)數(shù)（48 ～294）×109/L，平均（177.45±61.22）×109/L。其中，44 例（83.02%）行單側(cè)去骨瓣減壓術(shù)，9 例（16.98%）行雙側(cè)去骨瓣減壓術(shù)；手術(shù)時(shí)間2.00 ～9.50 h，平均（4.74± 1.37）h；術(shù)中凈失血量-1400 ～3000 ml，中位值 200（-100，400）ml。根據(jù)輸血次數(shù)，分為多次輸血組（11 例）和對(duì)照組（未輸血或僅術(shù)中單次輸血，42例）。多次輸血組第2次輸血時(shí)間為術(shù)后1 ～22 d，中位時(shí)間4（3，8）d；對(duì)照組有7例未輸血和35 例術(shù)中單次輸血患者。兩組患者一般資料比較，多次輸血組患者凝血酶時(shí)間（P=0.041）、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（P=0.048）、纖維蛋白降解產(chǎn)物（P=0.000）和D-二聚體（P=0.001）水平均高于對(duì)照組，纖維蛋白原低于對(duì)照組（P=0.006），其余各項(xiàng)指標(biāo)組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

單因素Logistic 回歸分析顯示，凝血酶原時(shí)間（P=0.057）、凝血酶原時(shí)間（P=0.041）、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（P=0.054）、纖維蛋白原（P=0.026）、纖維蛋白降解產(chǎn)物（P=0.001）和D-二聚體（P=0.001）是顱腦創(chuàng)傷患者多次輸血的危險(xiǎn)因素（表2，3）。將上述因素代入多因素Logistic 回歸方程，經(jīng)逐步法回歸分析，僅纖維蛋白降解產(chǎn)物（OR=1.013，95%CI：1.005 ～ 1.021；P=0.002）為顱腦創(chuàng)傷患者多次輸血的危險(xiǎn)因素（表4）。

表2 顱腦創(chuàng)傷患者多次輸血相關(guān)危險(xiǎn)因素的變量賦值表Table 2. Variable assignment of risk factors related to multiple transfusions in patients with TBI

表3 顱腦創(chuàng)傷患者多次輸血相關(guān)危險(xiǎn)因素的單因素Logistic回歸分析Table 3. Univariate Logistic regression analysis of multiple transfusions in patients with TBI

表4 顱腦創(chuàng)傷患者多次輸血相關(guān)危險(xiǎn)因素的多因素逐步法Logistic回歸分析Table 4. Multivariate stepwise Logistic regression analysis of multiple transfusions in patients with TBI

討 論

輸血是糾正顱腦創(chuàng)傷患者凝血功能障礙和血液成分不足的重要手段。部分患者經(jīng)術(shù)中單次輸血難以糾正凝血功能障礙或貧血狀態(tài)，即或得以短暫性糾正，但隨著病情的進(jìn)展可能再次出現(xiàn)凝血功能障礙或貧血。既往研究顯示，約有25%的重癥單純顱腦創(chuàng)傷患者到達(dá)急診室時(shí)即已出現(xiàn)凝血功能障礙，24 小時(shí)后凝血功能障礙發(fā)生率成倍增加［10-11］，此與預(yù)后不良密切相關(guān)［12］。創(chuàng)傷后腦組織釋放組織因子，激活凝血系統(tǒng)，消耗大量的凝血因子和血小板，從而導(dǎo)致消耗性凝血功能障礙［13-14］；傷后腦低灌注、血液稀釋、酸中毒或低體溫等情況亦可使凝血功能障礙進(jìn)一步加重［5，15］。有研究顯示，患者入院時(shí)血清纖維蛋白原水平下降與后續(xù)治療過(guò)程中需大量輸血有關(guān)［16-17］，但導(dǎo)致反復(fù)多次輸血的影響因素，較少見(jiàn)諸文獻(xiàn)報(bào)道。在本研究中，多次輸血組患者術(shù)前血清纖維蛋白原水平低于對(duì)照組，經(jīng)單因素Logistic回歸分析，提示纖維蛋白原水平下降是造成顱腦創(chuàng)傷患者反復(fù)多次輸血的主要危險(xiǎn)因素，由此推測(cè)，入院時(shí)血清纖維蛋白原水平降低的患者需多次輸血的可能性較大。但多因素Logistic 回歸分析則并未得出這一結(jié)論。隨著病情的進(jìn)展，腦組織中纖溶酶原激活物釋放，纖維蛋白溶解系統(tǒng)啟動(dòng)，大量纖維蛋白水解，血清纖維蛋白降解產(chǎn)物和D-二聚體水平明顯升高［18-19］；同時(shí)低灌注和酸中毒也會(huì)加重纖維蛋白過(guò)度溶解［20-21］，使血中纖維蛋白降解產(chǎn)物和D-二聚體水平進(jìn)一步升高，此與本研究觀察到的結(jié)果基本一致。本研究?jī)H對(duì)照組有2例患者血清纖維蛋白降解產(chǎn)物處于正常參考值范圍，其余患者血清纖維蛋白降解產(chǎn)物，以及所有患者血清D-二聚體水平均高于正常參考值上限。Hayakawa等［22］的臨床研究顯示，患者入院時(shí)血清D-二聚體水平升高也與大量輸血密切相關(guān)，但是否與反復(fù)多次輸血有關(guān)，既往研究并未闡明。本研究單因素Logistic回歸分析顯示，血中纖維蛋白降解產(chǎn)物和D-二聚體水平升高是顱腦創(chuàng)傷患者反復(fù)多次輸血的重要危險(xiǎn)因素，經(jīng)多因素Logistic回歸分析提示，纖維蛋白降解產(chǎn)物為其危險(xiǎn)因素。既往研究顯示，D-二聚體于創(chuàng)傷后4小時(shí)開(kāi)始升高，至傷后3 天達(dá)峰值水平并可持續(xù)約1 周［23］。因此推測(cè)，持續(xù)性纖維蛋白溶解亢進(jìn)可導(dǎo)致纖維蛋白原以及其他血液成分持續(xù)消耗，故患者術(shù)中單次輸血后，盡管血液成分可迅速恢復(fù)，但高消耗的特點(diǎn)仍然存在，血液成分消耗后依然需繼續(xù)輸血補(bǔ)充，這可能即是纖維蛋白降解產(chǎn)物水平升高的顱腦創(chuàng)傷患者需多次反復(fù)輸血的原因，但這一推測(cè)尚待進(jìn)一步研究加以證實(shí)。

對(duì)本組病例的回顧分析初步提示，凝血功能異?？赡転榉磸?fù)多次輸血的危險(xiǎn)因素，尤其是血纖維蛋白降解產(chǎn)物可能是其危險(xiǎn)因素。本研究的局限性在于：樣本量較??；未對(duì)多次輸血的血液成分作進(jìn)一步分析；未對(duì)第2 次及以后的各次輸血時(shí)間進(jìn)行研究。上述缺陷有待在今后的大樣本臨床試驗(yàn)中加以補(bǔ)充完善。

綜上所述，中至重型顱腦創(chuàng)傷患者失血量較少，失血本身并非手術(shù)前后反復(fù)多次輸血的主要原因；而組織因子釋放所導(dǎo)致的凝血因子大量消耗、纖維蛋白溶解亢進(jìn)且在術(shù)后維持較長(zhǎng)一段時(shí)間，方是顱腦創(chuàng)傷患者多次輸血的主要原因。

利益沖突無(wú)