主動脈弓部手術(shù)中單用深低溫停循環(huán)與結(jié)合選擇性順行腦灌注臨床療效比較的Meta 分析

張祖磊，楊威，龔藝，蘆潮，余凡，周明富，董嘯

自從1970年引入深低溫停循環(huán)技術(shù)（DHCA）和1990年引入選擇性順行腦灌注技術(shù)（ASCP）以來，主動脈弓部疾病的開放手術(shù)取得很大進展[1]。不過盡管在手術(shù)技術(shù)和腦部監(jiān)測方面進行了許多改進，但主動脈弓手術(shù)仍然具有挑戰(zhàn)性，圍手術(shù)期風(fēng)險仍較高，尤其是神經(jīng)系統(tǒng)損害[2]。DHCA 可以為手術(shù)提供清晰術(shù)野、降低大腦氧耗、延長缺血耐受時間，但由于大腦對缺血損傷極為敏感，加上術(shù)中炎性介質(zhì)的產(chǎn)生、氧自由基增加等不良因素的影響，單純使用DHCA 作為腦保護術(shù)后腦組織很容易出現(xiàn)相應(yīng)損傷[3]。目前國際上眾多醫(yī)學(xué)中心應(yīng)用ASCP輔助腦保護，并且術(shù)后結(jié)果表明DHCA+ASCP 的腦保護作用顯著[4-6]。但是國內(nèi)尚缺少關(guān)于DHCA 與DHCA+ASCP 相關(guān)的薈萃研究，本研究旨在對主動脈弓部手術(shù)中單獨應(yīng)用DHCA 和DHCA+ASCP 的臨床療效進行對比，以期為臨床應(yīng)用提供理論參考。

1 資料與方法

1.1 檢索方法

檢索Cochrane 圖書館、PubMed、EMBASE、萬方和中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，搜索2009年1月至2019年9月近10年內(nèi)包含主動脈弓部手術(shù)的全部相關(guān)文獻。中文檢索詞包括：主動脈手術(shù)、低溫停循環(huán)、順行腦灌注。英文檢索詞包括：aortic surgery，hyporthermic circulatory arrest，antegrate cerebral perfusion。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):（1）包含主動脈弓部手術(shù)，且有DHCA 與DHCA+ASCP 的臨床對照研究；（2）報道內(nèi)容有下列結(jié)果之一：術(shù)后早期死亡（定義為術(shù)后30 d內(nèi)死亡）、腦卒中、短暫性神經(jīng)功能障礙（TND）及永久性神經(jīng)功能障礙（PND）。

排除標(biāo)準(zhǔn):（1）非臨床對照研究（如動物實驗）；（2）個案及綜述；（3）NOS 量表（Newcastle-Ottwa Scale，包括研究對象選擇、可比性、暴露評價或結(jié)果評價，滿分9 分）評分小于6 分；（4）排除非成人研究。

1.3 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評估

由兩位研究人員篩選標(biāo)題、摘要或全文，出現(xiàn)意見分歧時由第三位研究人員確定。提取收集的信息內(nèi)容包括：文章第一作者、發(fā)表時間和地區(qū)，兩組研究對象的病例數(shù)、年齡及男性比例，體外循環(huán)時間及停循環(huán)時間。PND 定義為手術(shù)后出現(xiàn)新的神經(jīng)功能障礙（包括局灶性損傷和整體性功能障礙），或通過腦部CT 或MRI 證實有新的局灶性或多發(fā)性腦病變的證據(jù)。TND 定義為術(shù)后蘇醒延遲、精神錯亂、煩躁、譫妄、淡漠遲鈍及認知障礙，但查體無神經(jīng)定位體征，腦部CT 或MRI 正常。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

使用Stata 11 軟件完成Meta 分析。將所選研究中的二分變量組合，計算合并RR 和95%CI。使用Q 和I2統(tǒng)計學(xué)評估試驗中異質(zhì)性的存在。當(dāng)試驗顯示低異質(zhì)性（P＞0.1，I2＜ 50%）時，使用固定效應(yīng)模型計算合并的RR 和95%CI。反之，則使用隨機效應(yīng)模型。使用Egger 檢驗測試發(fā)表偏倚。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果和納入研究的基本特征

通過對數(shù)據(jù)庫完整檢索到1 036 項相關(guān)文獻，通過參考文獻加入了另外10 篇文獻，剔除重復(fù)文獻463 篇，篩選標(biāo)題、摘要和數(shù)據(jù)后排除了540 項研究，剔除動物實驗及不相干研究29 項，最終確定14 項研究[5，7-19]（圖1）。共包括5 008例患者，其中DHCA+ASCP組3 278例，DHCA組1 730例，平均病例數(shù)385（55～1 436）例。14 項研究中有3 項來自美國，3 項來自德國，其余8 項分別來自中國、西班牙、土耳其、瑞士、沙特阿拉伯、奧地利、日本和俄國，見表1。

2.2 DHCA+ASCP 與DHAC 對術(shù)后早期死亡影響的比較（圖2）

共分析了11 項研究[5，7，9-11，13-15，17-19]4 443例患者，異質(zhì)性測試顯示個體研究之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（I2=0.0%，P=0.518）。使用固定效應(yīng)模型進行分析后，結(jié)果顯示，DHCA+ASCP組較DHCA組術(shù)后早期死亡風(fēng)險更低（RR=0.74，95%CI：0.62～0.88，P=0.001）。Egger 檢驗顯示文獻發(fā)表無明顯偏移（P=0.382）。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

表1 納入的14 項研究的基本特征（）

表1 納入的14 項研究的基本特征（）

注：ASCP：選擇性順行腦灌注；DHCA： 深低溫停循環(huán)；NR： 未報道。*：用中位數(shù)（四分位數(shù)）表示

圖2 DHCA+ASCP 與DHAC 對術(shù)后早期死亡影響的比較

2.3 DHCA+ASCP 與DHAC 對術(shù)后腦卒中影響的比較（圖3）

9 項研究[5，7-8，12，15-19]提供了術(shù)后腦卒中數(shù)據(jù)，共2 516例患者，異質(zhì)性測試顯示個體研究之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（I2=44.1%，P=0.065）。使用隨機效應(yīng)模型分析后，顯示DHCA+ASCP組與DHCA組術(shù)后腦卒中風(fēng)險相似（RR=0.72，95%CI：0.47～1.10，P=0.130）。

圖3 DHCA+ASCP 與DHAC 對術(shù)后腦卒中影響的比較

2.4 DHCA+ASCP 與DHAC 對術(shù)后PND 影響的比較（圖4）

分析了5 項研究[9-11，13-14]共2 476例患者，異質(zhì)性測試顯示個體研究之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（I2=0.00%，P=0.604）。使用固定效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示，DHCA+ASCP組較DHCA組術(shù)后PND發(fā)生風(fēng)險明顯降低（RR=0.79，95%CI：0.63～0.99，P=0.041）。

2.5 DHCA+ASCP 與DHAC 對術(shù)后TND 影響的比較（圖5）

8 項研究[5，7-9，11-13，19]提供了TND 數(shù)據(jù)，共計2 393例患者，異質(zhì)性測試顯示個體研究之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（I2=2.7%，P=0.412）。使用固定效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示，DHCA+ASCP組與DHCA組術(shù)后TND 風(fēng)險相似（RR=0.99，95%CI：0.76～1.29，P=0.930）。

圖4 DHCA+ASCP 與DHAC 對術(shù)后PND 影響的比較

圖5 DHCA+ASCP 與DHAC 對術(shù)后TND 影響的比較

3 討論

我國心血管疾病已成為重大的公共衛(wèi)生問題[20]，主動脈病變不在少數(shù)。其中，主動脈弓部病變具有手術(shù)難度大、風(fēng)險高等特點，嚴(yán)重威脅患者生命。主動脈弓部血液流速快、結(jié)構(gòu)復(fù)雜、角度多變、曲率大，外加弓上分支血管負責(zé)腦部和上肢等重要區(qū)域的血供，這就造成弓部血管置換過程中操作復(fù)雜，并且術(shù)中停循環(huán)過程會影響腦部及全身重要臟器的血供，期間神經(jīng)系統(tǒng)及重要臟器的保護對患者術(shù)后轉(zhuǎn)歸至關(guān)重要。主動脈弓部手術(shù)分為全主動脈弓置換和非全主動脈弓置換治療，兩種術(shù)式各有特點，可根據(jù)患者的實際情況選擇[21]。目前臨床上對于主動脈弓部手術(shù)中兩種有效的腦保護方法分別是低溫和腦灌注[22]。自1975年Griepp 等[23]首次使用DHCA 完成主動脈弓部手術(shù)，DHCA 作為一種行之有效的腦及其他臟器的保護方法，已經(jīng)被廣泛用于臨床。低溫可以降低組織臟器的氧耗，文獻中報道的腦保護溫度各有不同，約14℃～32℃。隨著溫度的降低，停循環(huán)的時限會延遲，但是低于14℃時，會出現(xiàn)非缺血性腦損傷，因此應(yīng)當(dāng)避免，研究表明18℃時腦部安全時限為30～60 min。值得注意的是，雖然深低溫可以降低腦代謝率，延長腦缺血的耐受時間，但是隨著停循環(huán)時間的延遲，腦并發(fā)癥的幾率也會隨之增加。

另一種腦保護技術(shù)是持續(xù)性腦灌注，目前常用的腦灌注方式是ASCP 和逆行性腦灌注（RCP）。RCP 是經(jīng)上腔靜脈插管通過靜脈系統(tǒng)逆行腦灌注的方法。其原理是根據(jù)腦內(nèi)靜脈系統(tǒng)無靜脈瓣阻礙，通過逆行灌注同樣能達到腦部持續(xù)供氧，維持腦部持續(xù)低溫的作用。但逆行灌注，術(shù)野不利于手術(shù)操作；另一方面，頸內(nèi)靜脈是腦部的主要引流系統(tǒng)，de Brux 等[24]研究表明，約85%的頸內(nèi)靜脈有靜脈瓣，受靜脈壓的影響，為保證灌注量，逆灌過程中需要一定程度提高灌注壓，高靜脈灌注壓已被證明有害，引起腦水腫和顱內(nèi)壓升高風(fēng)險高，術(shù)后易于造成TND 或PND 的發(fā)生[25-26]。ASCP 分為單側(cè)和雙側(cè)ASCP，單側(cè)ASCP 常采用右腋動脈或頭臂動脈插管，雙側(cè)ASCP 即自無名動脈和左頸總動脈插管進行腦灌注。ASCP 符合生理狀態(tài)下血流動力學(xué)方向，易于控制灌注壓及灌注量，術(shù)中無需中斷腦部供血，視野清晰，便于手術(shù)操作，可減少神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生。尤其是雙側(cè)腦灌注，可以避免因Willis 環(huán)不完整所引起的灌注不足而導(dǎo)致部分腦組織缺氧和營養(yǎng)物質(zhì)缺乏的風(fēng)險。但是ASCP 的缺點是術(shù)中需選擇性動脈插管，延遲體外循環(huán)時間，并且可能發(fā)生插管處動脈血管出血、損傷等并發(fā)癥。在選擇腋動脈插管腦灌注時，由于腋動脈位置較深，暴露不充分易損傷臂叢神經(jīng)而導(dǎo)致一側(cè)肢體運動感覺障礙。并且順行性腦灌注易將動脈內(nèi)血栓、動脈粥樣硬化斑塊碎片及組織碎屑灌入腦部血管引起腦梗死。本研究通過對近10年內(nèi)包含主動脈弓部手術(shù)的相關(guān)文獻分析，在納入的14 項研究共5 008例患者行Meta 分析表明，在主動脈弓部手術(shù)中，使用DHCA+ASCP 對比單純使用DHCA 技術(shù)可以降低患者術(shù)后早期死亡風(fēng)險，減少永久性神經(jīng)功能障礙的發(fā)生風(fēng)險，但對于腦卒中和TND 兩者風(fēng)險相似。尤其是對于手術(shù)操作難度大，術(shù)中停循環(huán)時間長（超過45 min）的患者，使用DHCA+ASCP 技術(shù)，可以降低患者術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率，有利于患者術(shù)后康復(fù)。

本研究不足之處有:（1）大多數(shù)研究是回顧性觀察研究，可能存在選擇偏倚，證據(jù)質(zhì)量低于前瞻性研究；（2）納入文獻數(shù)量較少；（3）一些研究的小樣本可能導(dǎo)致結(jié)果數(shù)據(jù)非正態(tài)分布；（4）隨著時間推移，監(jiān)測神經(jīng)系統(tǒng)變化、識別損傷、手術(shù)干預(yù)和術(shù)后護理等技術(shù)變化可能存在一定程度的偏差。

總之，本研究通過對近10年內(nèi)包含主動脈弓部手術(shù)的相關(guān)文獻分析發(fā)現(xiàn)，主動脈弓部手術(shù)中，使用DHCA+ASCP 技術(shù)可以降低術(shù)后早期死亡風(fēng)險，減少永久性神經(jīng)功能障礙的發(fā)生風(fēng)險。不過結(jié)論仍需更大規(guī)模、多中心研究論證。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突