吡咯列酮二甲雙胍片改善2型糖尿病患者頸動脈斑塊的臨床研究

段苗 高明松

近年來，糖尿病的發(fā)病率逐年升高，世界衛(wèi)生組織預測，至2040年全世界將有6.42億糖尿病患者，而我國的糖尿病患者數(shù)量也將達到1.51億，位居全世界第一[1]。隨著糖尿病病程的進展，患者會出現(xiàn)多種并發(fā)癥，包括周圍血管病變(頸部及下肢動脈粥樣斑塊)、微血管病變(糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變)、神經病變及糖尿病足，導致心腦血管意外、失明、腎衰竭、截肢等，嚴重影響患者的身體健康及生活質量。糖尿病的發(fā)病機制涉及多方面，其中貫穿始終的核心機制為進行性胰島β細胞功能衰竭、胰島素抵抗及肝糖原生成增加。因此，在糖尿病降糖治療中往往需要多種藥物聯(lián)合應用，針對糖尿病不同的發(fā)病機制進行治療?？p平為二甲雙胍和吡咯列酮的復方制劑，通過改善胰島素抵抗、抑制肝糖原輸出發(fā)揮降糖作用，具有良好的降糖效果[2]。同時有研究結果顯示，應用二甲雙胍治療2型糖尿病患者2年可使其全因死亡相對風險下降24%[3]。而吡咯列酮可明顯改善糖尿病患者的血脂異常、延緩頸動脈內膜中層厚度(IMT)增加和動脈粥樣硬化進展[4]。我們2型糖尿病患者應用卡雙平治療6個月后的體重、腰圍、血糖、血脂、頸動脈斑塊變化進行分析探討，現(xiàn)報道如下。

對象與方法

1.對象：選取2016年6月～2018年6月在我科住院的2型糖尿病患者100例，均符合1999年WHO糖尿病診斷標準，糖尿病病程5～10年。納入標準：(1)超聲檢查結果提示存在頸動脈粥樣斑塊病變；(2)血糖控制欠佳，糖化血紅蛋白(HbA1c)為7%～10%。排除標準：1型糖尿病、妊娠、肝腎功能異常、糖尿病酮癥酸中毒等急性并發(fā)癥、有膀胱癌病史或存在不明原因血尿、急性心腦血管事件、感染及有應激狀態(tài)者。將100例患者隨機分為治療組50例和對照組50例，其中治療組男23例，女27例，平均年齡(55.71±1.32)歲，平均病程(7.10±2.14)年，平均BMI(25.64±0.76)kg/m2；對照組男30例，女20例，平均年齡(54.34±0.99)歲，平均病程(6.68±2.07)年，平均BMI(24.71±0.58)kg/m2；兩組患者年齡、性別構成、糖尿病病程及BMI比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.方法

(1)治療方法：在一般降糖治療的基礎上，治療組患者使用卡雙平15mg早、晚餐后口服，對照組不使用卡雙平治療。一般降糖治療方案采用其他類型降糖藥物[如磺脲類、格列奈類、α-糖苷酶抑制劑、二肽激肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制劑等]或胰島素，均未使用胰高血糖素樣肽1(GLP-1)受體激動劑、鈉-葡萄糖同向轉運體2(SGLT-2)等藥物。其他治療包括調脂(均使用阿托伐他汀鈣20 mg每晚1次)、抗血小板聚集(排除禁忌證后使用阿司匹林100 mg每日1次或硫酸氫氯吡格雷片50 mg每日1次)、降壓、健康教育和生活方式干預。治療6個月后復查HbA1c，剔除HbA1c>7%的血糖控制不佳患者后進行下一步比較研究以避免高血糖對觀察指標的影響。

(2)觀察指標：收集所有患者的BMI和腰圍，檢測HbA1c和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平，并行頸部血管超聲檢查。腰圍測量方法：受試者直立位，兩腳分開30～40 cm，用一根沒有彈性、最小刻度為1 mm的軟尺，在雙側腋中線髖骨上緣與第十二肋骨下緣連線的中點水平方向繞腹部1周，緊貼而不壓迫皮膚組織，在受試者正常呼氣末測量腰圍，讀數(shù)精確至1 mm。頸部血管超聲檢查：受試者去枕仰臥，充分暴露頸部，頭偏向檢查對側，取頸動脈長軸切面，自頸動脈起始縱向及橫向掃描，距頸動脈球部膨大10 mm處依次測量頸總動脈、頸內動脈和頸外動脈起始端管腔內膜交界面至內膜、外膜交界處的垂直距離，即頸動脈IMT，連續(xù)測量3個心動周期取平均值。IMT<1.0 mm為正常，1.0 mm≤IMT<1.2 mm為IMT增厚，IMT≥1.2 mm時診斷為硬化斑塊形成。參照華盛頓大學頸動脈斑塊的超聲分級標準[5-6]，頸動脈粥樣斑塊采用半定量的方法預測其范圍與嚴重程度：無斑塊記為0分；僅1處粥樣斑塊且厚度≤2 mm記為1分；2處粥樣斑塊但厚度≤2 mm或1處粥樣斑塊厚度>2 mm記為2分；2處粥樣斑塊且至少1處斑塊厚度>2 mm記為3分；2處以上粥樣斑塊且厚度均>2 mm記為4分。

結 果

1.兩組患者一般資料及基礎用藥情況比較：共剔除血糖控制不佳患者22例，最終納入治療組41例及對照組37例。納入比較的兩組患者性別、年齡、糖尿病病程、BMI及其他基礎用藥情況比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1、2。

表2 兩組患者基礎用藥情況比較[例，(%)]

表1 兩組患者一般資料比較

2.兩組患者治療前后臨床資料及頸動脈IMT、斑塊積分比較：兩組患者治療前BMI、腰圍、LDL-C水平、頸動脈IMT和斑塊積分比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療組患者治療后LDL-C水平、IMT及斑塊積分較治療前明顯降低，且較對照組明顯降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；而對照組治療前后LDL-C水平、IMT及斑塊積分比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后臨床資料及頸動脈IMT和斑塊積分比較

討 論

在2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展過程中，胰島素抵抗是貫穿始終的重要因素。除了引起糖尿病，胰島素抵抗與高血壓、冠心病、血脂紊亂、肥胖和高尿酸血癥等也相關。長期的高血糖和高胰島素血癥可引發(fā)機體的氧化應激性炎癥反應，引起動脈粥樣硬化，從而導致糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生和進展。因此，在治療糖尿病的各類藥物中，具有改善胰島素抵抗、增強胰島素敏感性的二甲雙胍和噻唑烷二酮類藥物有重要的藥理學意義和廣泛的臨床應用。二甲雙胍能提升糖尿病患者外周組織對糖分的攝入和利用，降低肝糖生成，減輕患者體重，恢復細胞膜中葡萄糖的轉運。噻唑烷二酮類藥物(如吡咯列酮)是一種高選擇性過氧化酶體增殖激活受體γ(PPAY-γ)激動劑，通過與PPAR-γ結合激活脂肪、骨骼、肝臟等胰島素作用組織的PPAR-γ，增加多種蛋白質合成，調節(jié)胰島素應答基因轉錄，控制血糖生成、轉運和利用，同時可改善胰島素敏感性和胰島β細胞功能，降低血糖。卡雙平是二甲雙胍與吡咯列酮的復合制劑，不僅具備這兩種藥物的作用，在臨床上還可起到協(xié)同互補的療效，發(fā)揮良好的控制血糖作用，同時消減吡咯列酮對體重的不良影響，增加患者的用藥依從性。本研究中，治療組加用卡雙平后82%(41/50)的患者血糖控制理想，且BMI、腰圍與對照組比較并無明顯增加，提示卡雙平可以較好控制血糖，同時對體重無顯著不良影響。

近年來糖尿病的綜合治療觀點逐漸被臨床醫(yī)師所認同和實踐。糖尿病的治療不僅強調血糖達標，更需要對不同患病人群制定個體化降糖目標，兼顧血糖、血壓、血脂、體重等代謝指標及心血管疾病危險因素，預防糖尿病所致大血管及微血管病變，降低死亡風險。因此在降糖藥物的選擇上，除了應關注其療效和安全性，也要考慮藥物帶來的心血管獲益，能夠對血管起保護作用的藥物更適用于糖尿病患者。二甲雙胍可改善胰島素抵抗、提高胰島素敏感性、調節(jié)血脂、促進肥胖癥患者體重減輕，同時還可降低纖溶酶原激活劑抑制劑-1(PAI-1)、纖維蛋白原水平和抗血小板聚集，減少粘附因子，從而降低頸動脈IMT，減少心肌梗死發(fā)生率[7]。有研究結果顯示，吡咯列酮除了可改善胰島素抵抗和胰島β細胞功能，還可調節(jié)血脂，降低甘油三酯和LDL-C水平，升高HDL-C水平，同時可顯著延緩頸動脈IMT增加和動脈粥樣硬化進展[4]，降低心血管事件發(fā)生風險?？p平作為兩種藥物的復合制劑，通過不同機制改善胰島素抵抗，使降糖和調脂作用疊加，對體重的不良影響減弱，共同起到延緩頸動脈IMT增加、減少心血管并發(fā)癥的作用[8]。本研究結果顯示，經卡雙平治療6個月后，治療組患者LDL-C水平較對照組明顯降低，同時頸動脈IMT和斑塊積分也明顯下降，提示卡雙平對2型糖尿病患者血管病變及血脂水平的改善作用較好。

綜上所述，吡咯列酮二甲雙胍片作為一種復合制劑，能夠明顯改善2型糖尿病患者的胰島素抵抗，降低血脂，延緩頸動脈IMT增加，降低遠期心血管事件風險。對于臨床中符合適應證的患者可考慮使用此類藥物。