環(huán)孢素A聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎效果及對(duì)TPINP的影響

董曉微 張俊華 劉璐 樸文花

【摘要】 目的：探討環(huán)孢素A聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎效果及對(duì)總Ⅰ型膠原氨基端延長(zhǎng)肽（total N-terminal propeptide of type I procollagen，TPINP）的影響。方法：選取2018年6月-2019年2月本院收治的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者84例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與研究組，每組42例。對(duì)照組應(yīng)用甲氨蝶呤治療，研究組應(yīng)用環(huán)孢素A聯(lián)合甲氨蝶呤治療，比較兩組治療前后骨代謝相關(guān)指標(biāo)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎活動(dòng)相關(guān)指標(biāo)及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療后，研究組TPINP與25羥維生素D[25（OH）D]均高于對(duì)照組，而β-膠原降解產(chǎn)物（β-CTX）低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，研究組C反應(yīng)蛋白（CRP）、血沉（ESR）、28處關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度積分（disease activity score in 28 joints，DAS28）評(píng)分、觸痛關(guān)節(jié)數(shù)及腫脹關(guān)節(jié)數(shù)均低于對(duì)照組（P<0.05）。研究組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論：環(huán)孢素A聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者效果比較理想，可改善骨代謝指標(biāo)，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值，應(yīng)進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 環(huán)孢素A 甲氨蝶呤 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 血清總I型膠原氨端延長(zhǎng)肽 DAS28評(píng)分

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Cyclosporine A combined with Methotrexate on rheumatoid arthritis and its effect on total N-terminal propeptide of type I procollagen （TPINP）. Method： A total of 84 patients with rheumatoid arthritis admitted to our hospital from June 2018 to February 2019 were selected. They were divided into control group and study group according to the random number table method， with 42 patients in each group. The control group was treated with Methotrexate， while the study group was treated with Cyclosporin A combined with Methotrexate. Bone metabolism， rheumatoid arthritis activity related indicators and adverse reactions were compared between the two groups before and after treatment. Result： After treatment， TPINP and 25 hydroxyvitamin D[25 （OH） D] in the study group were higher than those in the control group， while β-collagen degradation products （β-CTX） were lower than those in the control group （P<0.05）. After treatment， C-reactive protein （CRP）， erythrocyte sedimentation rate （ESR）， disease activity score in 28 joints （DAS28）， number of tenderness joints and number of swelling joints in the study group were lower than those in the control group （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the study group was lower than that in the control group （P<0.05）. Conclusion： Cyclosporin A combined with Methotrexate in the treatment of patients with rheumatoid arthritis has an ideal effect， can improve the bone metabolism index， has a high clinical application value， should be further promoted.

[Key words] Cyclosporine A Methotrexate Rheumatoid arthritis Serum total type I collagen amino terminal elongation peptide DAS28 score

First-authors address： Ningxia Hui Autonomous Region Peoples Hospital， Yinchuan 750002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.19.009

在內(nèi)科疾病中類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎屬于較為常見的疾病一種，最大的特點(diǎn)為反復(fù)發(fā)作，對(duì)關(guān)節(jié)軟骨具有一定的破壞性，最終促使損傷的關(guān)節(jié)出現(xiàn)功能性障礙，引起殘疾[1-2]。最初發(fā)病時(shí)會(huì)出現(xiàn)炎癥，逐步使軟骨細(xì)胞退化或者出現(xiàn)骨壞死，同時(shí)也有較大部分的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者會(huì)出現(xiàn)骨質(zhì)疏松等問題，導(dǎo)致骨折甚至還會(huì)出現(xiàn)殘疾、畸形、疼痛等[3]。臨床中對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療以藥物為主，治療時(shí)間較長(zhǎng)，并且病情不斷反復(fù)[4]。為了幫助類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者得到更加有效以及高效的治療方法，減少患者受到疾病的折磨，本研究使用環(huán)孢素A聯(lián)合甲氨蝶呤治療，不僅可以改善患者的癥狀，同時(shí)可以改善血清總I型膠原氨端延長(zhǎng)肽的變化，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年6月-2019年2月本院收治的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者84例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究前沒有使用其他的抗炎藥物或者治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物;（2）至少有5個(gè)關(guān)節(jié)發(fā)生腫脹、觸痛等;（3）符合2010年美國(guó)和歐洲風(fēng)濕機(jī)構(gòu)或者學(xué)會(huì)制定的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并糖尿病、高血脂、高血壓等心腦血管疾病等;（2）腎、肝、心等器官患有疾病等;（3）患有相關(guān)惡性腫瘤或者甲亢、甲減等;（4）溝通困難，不能準(zhǔn)確的表達(dá)自身的感受者。按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與研究組，每組42例。所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書，本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 兩組均進(jìn)行常規(guī)對(duì)癥治療，如：胃黏膜保護(hù)、補(bǔ)鈣、止痛等。對(duì)照組進(jìn)行甲氨蝶呤（生產(chǎn)廠家：悅康藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20113120，規(guī)格：100 mg）治療，100 mg/次注射，1次/周。研究組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用環(huán)孢素A（生產(chǎn)廠家：華北制藥股份有限公司;批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H10960009;規(guī)格：25 mg）治療。溫水口服3 mg/次，1次/d。兩組均治療28 d。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) （1）比較兩組治療前后骨代謝相關(guān)指標(biāo)。采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清

25羥維生素D[25（OH）D]，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)β-膠原降解產(chǎn)物（β-CTX）及總Ⅰ型膠原氨基端延長(zhǎng)肽（TPINP）。（2）比較兩組治療后類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎活動(dòng)相關(guān)指標(biāo)。包括C反應(yīng)蛋白（CRP）、血沉（ESR）、28處關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度積分（DAS28）評(píng)分、觸痛關(guān)節(jié)數(shù)及腫脹關(guān)節(jié)數(shù)。采用魏氏改良法檢測(cè)血沉（ESR）、采用免疫比濁法檢測(cè)C反應(yīng)蛋白（CRP）。DAS28=[0.56×觸痛關(guān)節(jié)數(shù)+0.28×腫脹關(guān)節(jié)數(shù)+0.7×ln（ESR）]×1.08+0.16。DAS28的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：≤2.6分為疾病緩解;2.6分5.1分為疾病高度活動(dòng)。（3）比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心、皮疹、嘔吐、食欲減退及腹瀉。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對(duì)照組男12例，女30例;年齡23～53歲，平均（37.8±3.3）歲。研究組男14例，女28歲;年齡24～54歲，平均（38.6±3.1）歲。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后骨代謝相關(guān)指標(biāo)比較 治療前，兩組TPINP、25（OH）D及β-CTX比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組TPINP與25（OH）D均高于治療前，而β-CTX低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，研究組TPINP與25（OH）D均高于對(duì)照組，而β-CTX低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組治療后類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎活動(dòng)相關(guān)指標(biāo)比較 治療后，研究組觸痛關(guān)節(jié)數(shù)、CRP、DAS28評(píng)分、ESR及腫脹關(guān)節(jié)數(shù)均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 研究組發(fā)生不良反應(yīng)為15例（35.7%）低于對(duì)照組6例（14.3%），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=6.228，P<0.05），見表3。

3 討論

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是由于關(guān)節(jié)發(fā)生滑膜慢性炎癥最終引起骨質(zhì)被破壞的一種免疫性疾病。在環(huán)境、感染、遺傳、性激素等因素中導(dǎo)致炎癥反應(yīng)以及免疫應(yīng)答出現(xiàn)異常，主要是由于炎性細(xì)胞因子的分泌以及慢性炎癥細(xì)胞發(fā)生浸潤(rùn)等導(dǎo)致炎癥發(fā)生。抗風(fēng)濕藥物或者早期的診斷可以幫助患者緩解病情，抑制關(guān)節(jié)受到破壞引起畸形等[5]。甲氨蝶呤在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的效果被更多的學(xué)者認(rèn)可，但是單獨(dú)使用此藥物的效果較慢，并且改善疾病的結(jié)果并不理想。為了更好地穩(wěn)定和更快地緩解疾病發(fā)生，聯(lián)合使用抗風(fēng)濕藥物效果更好[6]。環(huán)孢素A最早在骨髓移植或者器官移植中被應(yīng)用更多，后經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)其和T細(xì)胞的分化有一定的關(guān)系，所以在近幾年中環(huán)孢素A用于改善類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中，但是機(jī)制暫時(shí)還不明確。

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生還會(huì)導(dǎo)致人體血管出現(xiàn)炎性反應(yīng)，并且大多數(shù)為對(duì)稱性關(guān)節(jié)炎或者慢性關(guān)節(jié)炎，慢性滑膜炎還會(huì)導(dǎo)致血管增生最終形成血管翳，最終引起關(guān)節(jié)軟骨被破壞，發(fā)生關(guān)節(jié)畸形、腫脹等，促使患者喪失活動(dòng)能力[7]。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生和血管中較多免疫細(xì)胞失調(diào)有一定的關(guān)系，血管中的B、T淋巴細(xì)胞大量增加或者浸潤(rùn)，滑膜就會(huì)產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，更加刺激細(xì)胞炎癥因子的分泌以及B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞增生[8]。炎癥因子可以促進(jìn)破骨細(xì)胞以及滑膜組織的纖維細(xì)胞的活性，促使身體中的骨吸收能力增強(qiáng)，引起骨質(zhì)疏松或者骨破壞等。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的體內(nèi)骨代謝異常和肢體功能喪失具有一定的關(guān)系，有研究發(fā)現(xiàn)患者身體內(nèi)的骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物的變化和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松有一定的聯(lián)系性[9]。

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生和遺傳因素、地理因素、身體代謝、環(huán)境因素、營(yíng)養(yǎng)、內(nèi)分泌有一定的關(guān)系，屬于免疫炎癥，并且發(fā)生該疾病的女性高于男性。臨床中主要表現(xiàn)在多發(fā)、慢性、全身性病變、對(duì)稱性的關(guān)節(jié)炎等，早期發(fā)生可能導(dǎo)致腕關(guān)節(jié)受到連累，病情的發(fā)展速度較快[10]。也有部分學(xué)者表示發(fā)生類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎除了和炎癥因子分泌增多、滑膜血管中的B、T淋巴細(xì)胞的增多有關(guān)，和多種免疫細(xì)胞的第三條防線出現(xiàn)失調(diào)也有一定的關(guān)系，發(fā)病機(jī)制暫時(shí)不清楚但是根據(jù)研究，較多臨床癥狀和骨代謝出現(xiàn)異常有關(guān)[11-12]。治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎一般采用藥物治療，無特效藥，具有容易復(fù)發(fā)，難以康復(fù)，治療時(shí)間較長(zhǎng)等特點(diǎn)，為了更好地幫助患者具有高效的治療方法，減少疾病對(duì)患者的折磨，本研究使用環(huán)孢素A聯(lián)合甲氨蝶呤治療。

甲氨蝶呤是治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的首選藥物，也是常用藥物的一種。并且在國(guó)際中被認(rèn)定治療此類疾病最為有效的藥物，但是治療時(shí)間比較漫長(zhǎng)，難治性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的作用暫不穩(wěn)定，所以在此基礎(chǔ)上加用其他藥物是需要解決的問題之一[13-14]。

甲氨蝶呤可以抑制身體對(duì)骨的吸收，同時(shí)可以抑制產(chǎn)生更多的炎癥因子，緩解風(fēng)濕癥狀。同時(shí)還可以減少細(xì)胞繁殖，降低DNA的復(fù)制合成，抑制炎性反應(yīng)、炎癥因子生產(chǎn)、阻礙T細(xì)胞的分泌和增殖等優(yōu)勢(shì)[15]。雖然甲氨蝶呤治療具有一定的效果，但是包含一定的毒性，長(zhǎng)期使用或者大量使用都會(huì)增加毒性對(duì)患者身體的影響，常見骨髓抑制和肝毒性，所以不能高劑量長(zhǎng)期使用，但是降低使用量，會(huì)降低治療效果，達(dá)不到理想中的狀態(tài)[16-17]。

環(huán)孢素A是由多個(gè)氨基酸形成的環(huán)狀多肽，同時(shí)也屬于強(qiáng)效免疫抑制劑，對(duì)于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎具有一定的效果，和甲氨蝶呤的治療機(jī)制有異曲同工之效，可以抑制淋巴細(xì)胞的免疫反應(yīng)，同時(shí)還可以更好的作用于淋巴細(xì)胞中[18-20]。本研究結(jié)果顯示，研究組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組（P<0.05），免疫過程中有炎癥因子參與，具有抗藥作用，環(huán)孢素A可以阻止炎性因子進(jìn)行分泌，甲氨蝶呤和環(huán)孢素A可以更好的抑制淋巴細(xì)胞的免疫反應(yīng)，兩種藥物聯(lián)合使用可以減少對(duì)患者身體的傷害，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

25（OH）D、TPINP、β-CTX為骨代謝標(biāo)志物，β-CTX為TPINP的降解物，同時(shí)可以作為骨轉(zhuǎn)移和吸收的指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組TPINP與25（OH）D均高于對(duì)照組，而β-CTX低于對(duì)照組（P<0.05），可見環(huán)孢素A聯(lián)合甲氨蝶呤治療的患者骨代謝明顯改善。治療后，研究組觸痛關(guān)節(jié)數(shù)、CRP、DAS28評(píng)分、ESR及腫脹關(guān)節(jié)數(shù)均低于對(duì)照組（P<0.05），說明環(huán)孢素A聯(lián)合甲氨蝶呤治療的患者的關(guān)節(jié)癥狀以及炎性反應(yīng)均改善。

綜上所述，環(huán)孢素A聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者效果比較理想，可改善骨代謝指標(biāo)，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值，應(yīng)進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2019-11-21） （本文編輯：田婧）