71例具有自身免疫特征的間質(zhì)性肺炎的臨床特點(diǎn)

郭麗婭 李浩源 焦以慶 王 玥 王亞南 張宗學(xué) 祝 勇 劉 萌 劉 建 原 慶 王玉光

間質(zhì)性肺疾病(interstitial lung disease, ILD)是一組異質(zhì)性的涉及200余種疾病的呼吸系統(tǒng)疑難病癥。ILD病因和病情復(fù)雜，目前國際呼吸學(xué)界推行多學(xué)科(呼吸、影像、病理)參與的聯(lián)合診斷模式。結(jié)締組織疾病相關(guān)肺間質(zhì)疾病(connective tissue disease related interstitial lung disease, CTD-ILD)是其中的重要組成部分，患病率由于檢測方法的不同而差異較大，為3%～70%[1-2]。許多特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(idiopathic interstitial pneumonias, IIP)患者的臨床特征提示有潛在的自身免疫性過程，但不符合既定的結(jié)締組織病(connective tissue disease, CTD)的標(biāo)準(zhǔn)。2015年“歐洲呼吸協(xié)會(huì)(ERS)/美國胸科學(xué)會(huì)(ATS)成立結(jié)締組織病相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病特別工作組”針對(duì)特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia, IIP)伴有自身免疫特征的患者，經(jīng)過研究和討論提出具有自身免疫特征的間質(zhì)性肺炎(interstitial pneumonia with autoimmune features, IPAF)的有關(guān)的術(shù)語和分類標(biāo)準(zhǔn)。有助于臨床醫(yī)師早期識(shí)別此類患者，并依循一定原則進(jìn)行治療和隨訪[3]。本研究采用國際通行的呼吸、影像、病理、風(fēng)濕多學(xué)科會(huì)診模式(MDT)，對(duì)2014年8月至2017年9月經(jīng)我科診治的71例IPAF，進(jìn)行治療隨訪，總結(jié)歸納了71例IPAF患者的西醫(yī)臨床特點(diǎn)。

資料與方法

一、研究對(duì)象

2014年8月至2017年9月經(jīng)我科診治的71例IPAF患者，其中，男性27例(38.0%)，女性62例(87.3%)；年齡33～84歲，中位年齡61.9歲；吸煙史的患者24例(33.8%)；合并高血壓病者27例(38.0%)，冠心病患者8例(11.3%)，2型糖尿病患者6例(8.5%)，反流性食管炎患者5例(7.0%)，腦梗死患者5例(7.0%)，惡性腫瘤患者3例(4.2%)，肺結(jié)核患者3例(4.2%)，過敏性鼻炎患者3例(4.2%)，支氣管哮喘患者2例(2.8%)。所有患者均按照2015年ATS和ERS共同制定的IPAF分類診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。并排除確定的CTD-ILD以及其他原因(如感染、環(huán)境、藥物、職業(yè)暴露等)導(dǎo)致的ILD患者。

二、研究方法

每名患者均進(jìn)行自身抗體篩查，包括抗核抗體系列、肌炎抗體譜等，進(jìn)行肺功能檢查，包括肺活量(forced vital, VC)，用力肺活量(forced vital capacity, FVC)，肺一氧化碳彌散量(diffusion capacity for carbon monoxide of the lung, DLCO)，胸部高分辨CT(high Resolution CT, HRCT)。治療方案：71例IPAF患者中，規(guī)律應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療者40例(56.3%)，應(yīng)用免疫抑制劑治療24例(33.8%)，此24例均同時(shí)聯(lián)合激素治療，應(yīng)用吡非尼酮治療者2例(2.8%)。對(duì)患者相關(guān)臨床特征、血清學(xué)特征、影像特征、治療方法進(jìn)行收集、統(tǒng)計(jì)分析。同時(shí)對(duì)患者進(jìn)行12個(gè)月隨訪，隨訪期間對(duì)患者臨床特征、血清學(xué)特征、影像特征、治療方法等臨床資料進(jìn)行收集，以觀察疾病病程發(fā)展情況。

三、IPAF診斷組合情況

《2015年ESR/ATS官方研究共識(shí)：自身免疫特征的間質(zhì)性肺炎》的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括3方面特征：①臨床表現(xiàn)：包括遠(yuǎn)端手指皮膚裂紋(例如“技工手”)；遠(yuǎn)端指尖皮膚潰瘍；炎性關(guān)節(jié)炎或多關(guān)節(jié)晨僵≥60 min；手掌或指腹毛細(xì)血管擴(kuò)張癥；雷諾現(xiàn)象；不明原因的手指浮腫；不明原因的手指背側(cè)的固定性皮疹(Gottrons征)；②血清學(xué)表現(xiàn)：ANA陽性>1︰320、彌漫、斑點(diǎn)、均質(zhì)或 ANA核仁型(任何滴度)或 ANA著絲點(diǎn)型(任何滴度)；RF>2*ULN；抗CCP；抗dsDNA；抗-Ro(SSA)；抗-La(SSB)；抗RNP；抗Sm；抗SCL-70；抗tRNA合成酶(例如Jo-1，PL-7，PL-12，其他如EJ，OJ，KS，Zo，tRS)；抗PM-Scl；抗MDA-5；③形態(tài)學(xué)表現(xiàn)：HRCT類型：非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)；機(jī)化性肺炎(OP)；NSIP重疊OP(NSIP+OP)；淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎(LIP)。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、IPAF患者診斷組合結(jié)果

71例IPAF患者符合臨床表現(xiàn)及血清學(xué)表現(xiàn)的共計(jì)8例(11.3%)；符合臨床表現(xiàn)及形態(tài)學(xué)表現(xiàn)的共計(jì)4例(5.6%)；符合血清學(xué)表現(xiàn)及形態(tài)學(xué)表現(xiàn)的共計(jì)31例(43.7%)；三者均符合的患者共28例(39.4%)，其中這28例患者中形態(tài)學(xué)表現(xiàn)包括，技工手11例，炎性關(guān)節(jié)炎16例，晨僵6例，雷諾1例，Gottrons征6例。

二、形態(tài)學(xué)表現(xiàn)、血清學(xué)表現(xiàn)、臨床表現(xiàn)結(jié)果

1.形態(tài)學(xué)表現(xiàn)情況：71例IPAF患者的影像分型情況為：非特異性間質(zhì)性肺炎(non-specific interstitial pneumonia, NSIP)50例(70.4%)，普通型間質(zhì)性肺炎(usual interstitial pneumonitis, UIP)8例(11.3%)，機(jī)化性肺炎(organizing pneumonia, OP)4例(5.6%)，NSIP+OP 9例(12.7%)。

典型病例: 圖1A：58歲女性，影像學(xué)表現(xiàn)為NSIP，血清學(xué)ANA(斑點(diǎn)型)1︰320，抗SSA抗體陽性；圖1B：52歲男性，影像學(xué)表現(xiàn)為UIP，血清學(xué)ANA(胞漿型)1︰320，抗Jo-1抗體陽性，臨床表現(xiàn)技工手、Gottrons征；圖1C：47歲女性，影像學(xué)表現(xiàn)為NSIP+OP，血清學(xué)ANA(胞漿型)1︰320，抗Ro-52抗體陽性；圖1D：49歲女性，影像學(xué)表現(xiàn)為OP，血清學(xué)ANA(均質(zhì)型)1︰320，抗ds-DNA陽性。

圖1 典型病例(形態(tài)學(xué)表現(xiàn))

2.血清學(xué)表現(xiàn)情況：71例IPAF患者血清學(xué)抗體陽性，包括：ANA 55例(77.5%)，抗SSA抗體19例(26.8%)，抗Sm抗體4例(5.6%)，RF 4例(5.6%)，抗SSB抗體2例(2.8%)，抗ds-DNA抗體1例(1.4%)，抗CCP抗體1例(1.4%)，抗Scl-70抗體1例(1.4%)?？购铣擅缚贵w陽性共計(jì)11例(15.5%)，包括：抗Jo-1抗體5例(7.0%)，抗OJ抗體2例(2.8%)，抗EJ抗體2例2.8(%)，抗PL-7抗體2例(2.8%)，抗PL-12抗體2例(2.8%)。其他肌炎抗體譜抗體陽性包括抗PM-Scl抗體5例(7.0%)。

此外，本文對(duì)71例患者出現(xiàn)的未包含在IPAF診斷標(biāo)準(zhǔn)中的其他陽性抗體進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，包括：抗Ro-52抗體19例(26.8%)，抗nRNP抗體3例(4.2%)，抗組蛋白抗體3例(4.2%)，抗SRP抗體3例(4.2%)，抗核小體抗體2例(2.8%)，抗TiF1-γ抗體2例(2.8%)，抗著絲點(diǎn)抗體1例(1.4%)，抗U1RNP抗體1例(1.4%)，抗NXP2抗體1例(1.4%)，抗Mi-2抗體1例(1.4%)。

表1 IPAF患者血清學(xué)陽性患者的臨床表現(xiàn)結(jié)果

4.臨床表現(xiàn)情況：71例IPAF患者存在臨床表現(xiàn)特征者共計(jì)40例(56.3%)。其中存在炎性關(guān)節(jié)炎者21例(52.5%)，技工手14例(19.7%)，Gottrons征者10例(25.0%)，多關(guān)節(jié)晨僵≥60 min者8例(20.0%)，雷諾現(xiàn)象者4例(10.0%)。71例患者還具有其他CTD相關(guān)的癥狀，但不包括在IPAF診斷標(biāo)準(zhǔn)中，此類癥狀如下：口干眼干癥6例(8.5%)，硬指3例(4.2%)，面具臉3例(4.2%)，下肢近端酸痛無力2例(2.8%)，牙齒片狀脫落1例(1.4%)，縮唇征1例(1.4%)，向陽疹1例(1.4%)，V領(lǐng)征1例(1.4%)。

5.其他：71例IPAF患者中38例行肺功能檢查，其中DLCO(%)平均值為(52.7±2.7)%，其中彌散功能正常者6例(8.5%)，輕度減低19例(26.8%)，中度減低20例(28.2%)，重度減低13例(18.3%)。FVC平均值為(2.2±0.1)L。FVC下降者30例(42.3%)。36例行涎液化糖鏈抗原-6(KL-6)檢測，平均(1220.9±183.2)U/ml，KL-6升高者27例(38.0%)。心臟超聲估測肺動(dòng)脈平均壓升高者4例(5.6%)，此4例患者臨床表現(xiàn)為炎性關(guān)節(jié)炎、多關(guān)節(jié)晨僵、雷諾、面具臉。7例行支氣管鏡Balf細(xì)胞學(xué)分類，淋巴細(xì)胞百分比增高4例(57.1%)，嗜酸性粒細(xì)胞百分比增高3例(42.9%)，中性粒細(xì)胞百分比增高7例(100.0%)。29例行6 min步行試驗(yàn)(6 MWT)，完成距離平均為(464.1±21.2)m，實(shí)際完成距離/預(yù)計(jì)完成距離(%)平均為(87.3±3.7)%。71例IPAF患者中68例行咳嗽評(píng)分(LCQ)及呼吸困難(CRP)評(píng)分，LCQ評(píng)分平均(12.6±0.6)分，CRP評(píng)分平均為(6.4±0.6)分。

6.隨訪情況：隨訪過程中診斷明確診斷為CTD的患者共計(jì)9例(12.7%)，包括：干燥綜合征4例，無肌病性皮肌炎1例，抗合成酶綜合征4例(其中3例為抗Jo-1抗體陽性，1例隨訪4個(gè)月后出現(xiàn)抗Jo-1抗體陽性，1例隨訪2個(gè)月后出現(xiàn)抗PL-7抗體陽性，1例抗Jo-1抗體陽性者隨訪5個(gè)月后出現(xiàn)Gottrons征)。

4例IPAF患者出現(xiàn)間質(zhì)性肺疾病急性加重：1例為以AE為首發(fā)表現(xiàn)入院，最終診斷為IPAF；1例為診斷為IPAF后1個(gè)月出現(xiàn)AE，1例在隨訪第2個(gè)月出現(xiàn)AE，1例在隨訪第10個(gè)月出現(xiàn)AE。AE標(biāo)準(zhǔn)參照2016年特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化急性加重(acute exacerbations of idiopathic pulmonary fibrosis, AE-IPF)專家共識(shí)[5]。

典型病例：患者，女性，41歲。圖2A：2016-10診斷為IPAF，強(qiáng)的松30 mgQd。2017-1-16外院胸部CT；圖2B：2017-2-20出現(xiàn)急性呼吸功能惡化，胸部HRCT顯示磨玻璃影增加；圖2C：2017-2-28 經(jīng)抗感染，糾正心衰治療8 d后，病情加重，胸部HRCT磨玻璃影較前繼續(xù)增加；圖2D：考慮AE-DPLD，甲強(qiáng)龍40 mgQd靜點(diǎn)，次日癥狀明顯改善，尿量增多，氧合明顯改善，激素治療2周后(2017-3-14)復(fù)查胸部HRCT，病變較前明顯吸收，好轉(zhuǎn)出院。隨訪患者，激素逐漸減量，癥狀逐漸改善，不吸氧狀態(tài)下可進(jìn)行日常工作活動(dòng)。

圖2 典型病例(AE-IPAF)

討 論

本文共計(jì)納入71例IPAF患者，女性居多，占62%，中位年齡61.9歲。與既往研究結(jié)果[6]相符：①在診斷組合方面，本研究以符合血清學(xué)表現(xiàn)及形態(tài)學(xué)表現(xiàn)的患者所占比例最高(43.7%)，其次為三者均符合者(39.4%)，再次為符合臨床表現(xiàn)及血清學(xué)表現(xiàn)(11.3%)，符合臨床表現(xiàn)及血清學(xué)表現(xiàn)(5.6%)。原慶等[7]總結(jié)41例IPAF患者以血清與形態(tài)學(xué)符合者所占比例最高，為48.8%；②形態(tài)學(xué)表現(xiàn)方面，主要影像類型為NSIP、NSIP+OP、UIP、OP，其中以NSIP所占比例最高(70.4%)。血清學(xué)表現(xiàn)方面，以ANA陽性所占比例最高(77.5%)，ANA滴度范圍為1︰320～1︰1 000，其他陽性抗體包括：抗SSA抗體、抗Sm抗體、RF、抗SSB抗體、抗ds-DNA抗體、抗CCP抗體、抗Scl-70及抗合成酶抗體。臨床表現(xiàn)方面，所占比例情況為炎性關(guān)節(jié)炎(52.5%)>Gottrons征(25.0%)>多關(guān)節(jié)晨僵大于等于60 min(20.0%)>技工手(19.7%)>雷諾現(xiàn)象者(10.0%)。原慶等[8]研究結(jié)果顯示晨僵及技工手為主要臨床表現(xiàn)，血清學(xué)抗核抗體以高滴度均質(zhì)性ANA為主。Oldham等[6]研究結(jié)果表明IPAF患者臨床表現(xiàn)以雷諾現(xiàn)象最為常見(27.8%)，其次為炎癥性關(guān)節(jié)炎及晨僵(17.4%)和技工手(10.4%)，影像學(xué)分型表現(xiàn)為NSIP所占比例最高(31.9%)；最常見的血清學(xué)抗體為ANA(占77.6%)，其次為抗SSA陽性(占16.6%)和RF≥正常上限的2倍(占13%)；研究中抗tRNA合成酶抗體少見(0.7%)。而本文結(jié)果顯示抗合成酶抗體陽性者所占比例較高，共計(jì)11例(占15.5%)；③其他臨床特點(diǎn)包括，肺功能以限制性通氣功能障礙及彌散功能降低為主要特點(diǎn)。Balf細(xì)胞學(xué)分類以淋巴細(xì)胞百分比增高為主。LCQ評(píng)分平均(12.6±0.6)分，CRP評(píng)分平均為(6.4±0.6)分；④治療方面，主要應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療。IPAF的治療尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。Wiertz等[8]研究結(jié)果顯示環(huán)磷酰胺沖擊治療可有效改善IPAF患者肺功能FVC水平；⑤隨訪方面：隨訪12個(gè)月的過程中，9例患者明確診斷為CTD，4例IPAF患者出現(xiàn)AE-IPAF。

在ILD的臨床診治中，此類具有自身免疫特征，但卻不能明確診斷為一種CTD的病人所占比例較高，而IPAF診斷標(biāo)準(zhǔn)的提出為此類患者提供了臨床分類方向及診治規(guī)范。本研究中發(fā)現(xiàn)部分患者存在診斷標(biāo)準(zhǔn)以外的臨床表現(xiàn)及血清學(xué)陽性抗體，此類患者亦需要得到臨床醫(yī)師的重視，本研究結(jié)果以期為IPAF診斷標(biāo)準(zhǔn)的進(jìn)一步修訂提供一定的臨床實(shí)踐參考資料。此外，臨床中發(fā)現(xiàn)部分患者尤其是抗合成酶抗體陽性患者，IPAF的診斷與抗合成酶綜合征(antisynthetase syndrome, ASS)的診斷存在交叉，針對(duì)此類患者，如何進(jìn)行臨床診斷分類更為合理？隨訪過程中，5.6%患者出現(xiàn)AE-IPAF，此類患者病死率高，預(yù)后差，需得到進(jìn)一步的重視，以期開展更多臨床研究，制定臨床路徑及診療方案，提高臨床診治能力，改善患者預(yù)后。本研究樣本量少，為單中心研究，以期在未來開展更多前瞻性、多中心臨床研究，更進(jìn)一步揭示IPAF的臨床特點(diǎn)，疾病發(fā)展規(guī)律，制定統(tǒng)一的臨床路徑及治療策略。