不同年齡單側(cè)隱睪手術(shù)前后睪丸生長情況的對比研究

馬達(dá)　郭燕萍　吳銳發(fā)　王意　蔣雙蘭　饒春寶　吳國興

[摘要] 目的 通過比較9月齡和3歲年齡睪丸下降固定術(shù)后的先天性單側(cè)隱睪患兒的睪丸生長情況，評價(jià)隱睪睪丸下降固定術(shù)時(shí)機(jī)。 方法 收集我院2014年1月～2016年1月接受睪丸下降固定手術(shù)治療的單側(cè)隱睪患兒，隨機(jī)分為9月齡組（72例）和3歲齡組（83例）。通過超聲檢查對比兩組患兒在6、12、24、36和48個(gè)月時(shí)的睪丸體積，使用SAS中的PROC MIXED對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，從而評價(jià)手術(shù)時(shí)機(jī)。 結(jié)果 在9月齡組患兒中，分別在2、3和4歲時(shí)進(jìn)行隨訪測量的睪丸體積明顯增加（P<0.001）。相反，在3歲齡組中沒有觀察到明顯的增長。通過從6個(gè)月到4歲睪丸增長的比率逐漸增加說明9個(gè)月大時(shí)睪丸固定術(shù)后患兒睪丸生長情況得到改善（0.68～1.81，P<0.001）。對于3歲齡組，在同一時(shí)期該比率顯著下降（0.68～0.56，P<0.001）。 結(jié)論 與3歲手術(shù)相比，9個(gè)月手術(shù)治療組中其4歲時(shí)睪丸大小與正常同齡兒童相比基本一致，表明早期手術(shù)對睪丸生長是有益的。因此早期行睪丸下降固定術(shù)可能給隱睪患兒改善未來的生育能力提供機(jī)會(huì)。

[關(guān)鍵詞] 睪丸;隱睪癥;睪丸下降固定術(shù);手術(shù)時(shí)機(jī)

[中圖分類號] R726.9? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）14-0009-04

[Abstract] Objective To evaluate the timing of cryptorchid testicular descent fixation by comparing the testicular growth of children with congenital unilateral cryptorchidism at 9 months and 3 years of age after testicular descent fixation surgery. Methods Children patients with unilateral cryptorchidism who were given testicular descend fixation surgery from January 2014 to January 2016 in our hospital were collected and randomly divided into 9-month group（72 cases） and 3-year-old group（83 cases）. The testicular volume was compared between the two groups of children at 6， 12， 24， 36 and 48 months by ultrasound， and PROC MIXED in SAS was used to analyze the data to evaluate the timing of surgery. Results In the group of 9-month children patients， the testicular volume which was measured at follow-up visits was significantly increased at 2， 3， and 4 years of age（P<0.001）. In contrast， no significant increase was observed in the 3-year-old group. The gradual increase in the rate of testicular growth from 6 months to 4 years of age illustrated that the testicular growth in children patients was improved after testicular fixation received at 9 months of age（0.68 to 1.81， P<0.001）. For the 3-year-old treatment group， this ratio was decreased significantly over the same period（0.68 to 0.56， P<0.001）. Conclusion Compared with the surgery in the 3-year-old group， the testicle size at the age of 4 in the 9-month surgical treatment group is basically the same as that of healthy children of the same age， indicating that early surgery is beneficial for testicular growth. Therefore， early testicular descent fixation surgery may provide opportunities for children patients with cryptorchidism to improve future fertility.

[Key words] Testicles; Cryptorchidism; Testicular descent fixation; Timing of surgery

隱睪是男孩生殖系統(tǒng)疾病中最常見的先天性異常之一[1]。足月新生兒（出生體重2500 g或更大）的患病率≥3%，其中1%～2%出生后到6個(gè)月大時(shí)會(huì)自發(fā)下降至正常[2]。近年來隨著環(huán)境污染加重，隱睪患兒發(fā)病率明顯增加，表明環(huán)境對生殖器發(fā)育有一定影響[3]。單側(cè)隱睪病例約占所有隱睪病例的85%。雙側(cè)睪丸下降失敗可能導(dǎo)致精子發(fā)生嚴(yán)重受損。若不及時(shí)治療，將導(dǎo)致成年后出現(xiàn)不孕[4]。經(jīng)手術(shù)治療的雙側(cè)隱睪癥患者的正常精子量也有所降低[5]。若在9個(gè)月之前進(jìn)行雙側(cè)睪丸下降固定術(shù)的患兒其正常精子數(shù)量高于3歲之后手術(shù)的患者[6]。因此，公認(rèn)應(yīng)在兒童早期的某個(gè)時(shí)候?qū)㈦[藏的睪丸降入陰囊。實(shí)現(xiàn)此目的的手段是應(yīng)用激素或手術(shù)治療。有兩種激素治療模式，但促性腺激素釋放激素或人絨毛膜促性腺激素治療的有效性存在爭議[7]。將睪丸降入陰囊的外科手術(shù)已重新獲得普及[8]。但是，手術(shù)治療的最佳年齡仍存在爭議。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2014年1月～2016年1月單側(cè)隱睪患兒。共有164例單側(cè)可觸及未降睪丸的男孩被納入，其中0～3周齡117例，其中6月齡47例。由于缺乏父母的依從性，9例男孩在6月齡之前退出，因此未被隨機(jī)分配。根據(jù)隨機(jī)分組原則對患兒進(jìn)行隨機(jī)分為9月齡組及3歲齡組，兩組分別在9月齡時(shí)（72例）或3歲（83例）接受手術(shù)。超聲檢查是確定睪丸體積的可靠方法[9]，用超聲測量6個(gè)月、9個(gè)月、2～4歲隨訪手術(shù)前后睪丸的生長情況。準(zhǔn)確確定在治療前和治療后使用超聲檢查睪丸下降固定的睪丸和陰囊的睪丸體積，作為判斷治療效果的標(biāo)志[10]。該研究隨訪6月齡的隱睪患者，直到48月齡[11]。部分患者由于錯(cuò)過約定、生病或來不及進(jìn)行超聲檢查而沒有接受所有超聲檢查。臨床和超聲檢查用于確定0～3周、6個(gè)月和12、24個(gè)月時(shí)睪丸的位置和體積，早期治療組分別為6和12個(gè)月，晚期治療組分別為24和36個(gè)月，在所有時(shí)間點(diǎn)可以±2周。

納入標(biāo)準(zhǔn)[12]為0～3周或6個(gè)月時(shí)先天性單側(cè)可觸及的未降睪丸患兒，排除標(biāo)準(zhǔn)[12]為睪丸自發(fā)下降，合并其他先天缺陷或其他影響外生殖器的病理狀況，早產(chǎn)（妊娠少于37周）和先前做過腹股溝手術(shù)。可觸及未降睪丸的定義包括所有在臨床檢查中不能被帶入陰囊的睪丸。若位于陰囊上位置的睪丸可被拉至陰囊上部，但在牽引約30 s后仍未保留在陰囊上部，則該睪丸也被定義為睪丸未降。若在釋放牽引力后可以保留在陰囊部位大約10 s或更長時(shí)間，或者可以將其拉低至陰囊位置的下部，則被定義為回縮睪丸，這類不納入在內(nèi)。

本研究通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患兒家長均對本次研究知情同意且自愿簽署知情同意書。

1.2 檢查方法

檢查時(shí)用高分辨率超聲探頭進(jìn)行超聲檢查。睪丸體積使用近似的橢圓體計(jì)算，V=π/6×長度×寬度×高度。向檢查人員保密以前的結(jié)果和初步數(shù)據(jù)。雖然超聲醫(yī)生可以清楚地看到睪丸手術(shù)的傷痕，但是因?yàn)?歲的瘢痕無法與3歲的瘢痕區(qū)分開，因此超聲醫(yī)生不知曉手術(shù)時(shí)間，預(yù)防人為因素造成的誤差。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SAS9.4中的PROC MIXED對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。采用廣義線性模型對164例男童睪丸體積進(jìn)行分析。由于睪丸體積差異呈偏態(tài)分布，因此采用中位數(shù)表示，睪丸體積經(jīng)過對數(shù)轉(zhuǎn)換符合正態(tài)分布，故采用睪丸體積的對數(shù)進(jìn)行計(jì)算，兩組比較采用t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。缺失值被認(rèn)為是隨機(jī)缺失的。

2 結(jié)果

2.1 從出生到6月齡時(shí)的陰囊睪丸和隱睪的睪丸體積大小比較

從出生到 6 月齡時(shí)的陰囊睪丸和隱睪的睪丸，在0～3周至6月齡時(shí)之間，正常下降的睪丸的體積中位數(shù)從0.30 mL增加到0.51 mL（P<0.001，見表1和圖1）。隱睪睪丸從0.25 mL增加到0.35 mL（P<0.001，見表1和圖2）。在0～3周和6月齡時(shí)，陰囊睪丸和隱睪睪丸的體積存在顯著差異（P<0.001）。因此，在出生后的前6個(gè)月中，已降的睪丸的體積增加70%，而隱睪睪丸的增加僅40%，說明隱睪睪丸體積增長落后于已降睪丸。

2.2 9月齡組與3歲齡組患兒術(shù)后睪丸體積變化比較

患兒在6個(gè)月至4歲之間，陰囊睪丸體積的中位數(shù)有所增加（P<0.001，見表1和圖1）。兩組在任何年齡之間的陰囊睪丸體積均無顯著差異;隱睪睪丸從6個(gè)月到4歲以及9個(gè)月或2歲時(shí)的睪丸受到影響，9月齡組睪丸中位數(shù)從6個(gè)月0.35 mL增加到2歲0.42 mL，3歲0.49 mL和4歲0.50 mL（P<0.001，見表1和圖1）。顯然，睪丸固定術(shù)后出現(xiàn)明顯的部分追趕性生長。相反，在同一時(shí)期，在3歲隨機(jī)分配給隱睪睪丸組中，手術(shù)前后保留的睪丸沒有明顯增長。在2、3和4歲時(shí)，與在3歲時(shí)進(jìn)行治療的組相比，在9個(gè)月時(shí)進(jìn)行手術(shù)治療的睪丸的中位容積之間存在顯著差異（P<0.001，見表1）。每組在2歲、3歲或4歲時(shí)測量結(jié)果，睪丸下降固定術(shù)后睪丸的體積仍未達(dá)到對側(cè)陰囊對應(yīng)睪丸的大小，雖然9月齡組有追趕性生長。

在9個(gè)月進(jìn)行手術(shù)的早期治療組中，中位比率從6個(gè)月的0.68上升到在4歲時(shí)的1.81（P<0.001）。相反，晚期治療組（3歲）的中位數(shù)比率從6個(gè)月的0.68降至4年的0.56（P<0.001，見表1和圖3）。在2、3和4歲時(shí)，早期和晚期治療組之間的這一比率存在顯著差異，再次證明了早期治療的睪丸有明顯的追趕性生長（P<0.001）。

3 討論

目前根據(jù)組織病理學(xué)研究，建議手術(shù)應(yīng)在1歲前進(jìn)行[13，14]。我們將隱睪患兒隨機(jī)分組接受不同年齡的手術(shù)，并對睪丸的生長和功能進(jìn)行術(shù)后隨訪。由于治療的最終目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)正常的成人精子發(fā)生，因此重復(fù)進(jìn)行睪丸活檢似乎是監(jiān)測治療成功的最佳方法。但是，這在倫理上是不可接受的。由于睪丸體積是生精活動(dòng)的近似間接量度，青春期前睪丸的生精活性與其在成年時(shí)睪丸的體積之間存在正相關(guān)性[15-17]。所以，重復(fù)測量睪丸體積可以作為一種替代方法。因此，需要前瞻性、隨機(jī)對照研究。在本研究中，男孩在9個(gè)月或3歲時(shí)被隨機(jī)接受外科手術(shù)治療。評估在童年時(shí)期手術(shù)對未降睪丸治療效果的一種方法是對睪丸的生長情況進(jìn)行隨訪。在正常的男孩中，睪丸體積在出生后前3個(gè)月幾乎翻了一番，在3～18個(gè)月之間幾乎沒有或沒有進(jìn)一步增加[18]。此外，在接下來的幾年中，睪丸生長緩慢，如本研究顯示的，在生命的前4年陰囊睪丸的發(fā)育（表1和圖2）中，在2年和4年時(shí)顯示出緩慢的增長。因此，比較9個(gè)月或36個(gè)月手術(shù)后1年中先前保留的睪丸的體積應(yīng)是比較這兩個(gè)年齡的治療效果的一種方法。而且，比較兩組中隱睪和陰囊睪丸之間的比率可以很好地衡量治療效果。

本研究顯示9個(gè)月大的早期睪丸下降固定術(shù)可導(dǎo)致最初保留的睪丸直至4歲出現(xiàn)明顯的追趕性生長，這與直至3歲才行睪丸下降固定的睪丸沒有生長的情況形成對比。因此3歲行睪丸下降固定術(shù)的睪丸生長不明顯。早期睪丸下降固定術(shù)的睪丸及其陰囊對應(yīng)睪丸之間的比率在早期手術(shù)后顯示出顯著增加，而在晚期治療組中，即使在手術(shù)后，該比率也顯示出顯著下降。這些結(jié)果表明，9月齡行手術(shù)治療更有益于睪丸生長。隱睪睪丸的體積通常小于陰囊睪丸的體積，并且這種差異一直持續(xù)到成年[19，20]。我們發(fā)現(xiàn)陰囊睪丸和隱睪睪丸的體積在0～3周齡的首次測量之間存在顯著差異，這表明產(chǎn)前因素在睪丸生長受損中起作用。研究顯示，隱睪睪丸在出生時(shí)的體積與對側(cè)陰囊的睪丸接近相等，但在6個(gè)月時(shí)的體積有顯著差異[15]。這表明隱睪睪丸的生長受損不僅由于產(chǎn)前因素，溫度升高被認(rèn)為是最可能的病因[20]。另有報(bào)道，疝修復(fù)后的醫(yī)源性隱睪病的活檢研究表明，隨著隱睪在腹股溝時(shí)間的增加，這些睪丸的每個(gè)腎小管橫截面的生殖細(xì)胞數(shù)量減少，這表明這些睪丸經(jīng)歷了繼發(fā)性不利變化并在相對高溫環(huán)境中積累時(shí)間，這具有重要意義[21]。在出生后的前6個(gè)月中隱睪睪丸的生長已經(jīng)受到損害，表明可能需要在新生兒期進(jìn)行手術(shù)，以避免進(jìn)一步損害未下降的睪丸。

本研究表明，在9月齡時(shí)進(jìn)行早期手術(shù)治療會(huì)導(dǎo)致部分睪丸追趕性生長。如果手術(shù)推遲到3歲，手術(shù)后睪丸體積未見明顯增長，表明早期手術(shù)對睪丸生長更有益。由于睪丸體積是生精活動(dòng)的近似量度，因此希望早期睪丸手術(shù)可以改善未來的生精能力。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 曹順順，胡楊楊，南存金.睪丸固定術(shù)對隱睪患兒血清抗苗勒管激素及抑制素B的影響研究[J]. 中華男科學(xué)雜志，2017，23（4）：713-716.

[2] 賈瑞鵬，馮東川.抗精子抗體與小兒隱睪不育的相關(guān)性[J].實(shí)用兒科臨床雜志，2009，24（23）：1785-1787.

[3] 陶緒長，關(guān)晏星.隱睪癥危險(xiǎn)因素分析及影像學(xué)診斷評價(jià)[J]. 實(shí)用臨床醫(yī)學(xué)，2018，19（4）：101-104.

[4] Obonna GC，Etonyeaku AC，Katung IA，et al.Early experience with laparoscopic surgical practice in Ondo State，south western Nigeria[J].West Afr J Med，2020，37（2）：183-188.

[5] Verkauskas G，Malcius D，Dasevicius D，et al.Histopathology of unilateral cryptorchidism[J].Pediatr Dev Pathol，2019，22（1）：53-58.

[6] Ryu DS，Cho WY，Chung JM，et al.Comparison of penile length at 6-24 months between children with unilateral cryptorchidism and a healthy normal cohort[J].Investig Clin Urol，2018，59（1）：55-60.

[7] 阮衍泰，郜亮，馬達(dá).隱睪與不育的關(guān)系[J].中國男科學(xué)雜志，2011，25（5）：69-72.

[8] Ritzen EM，Bergh A，Bjerknes R，et al.Nordic consensus on treatment of undescended testes[J].Acta Paediatr，2007， 96（5）：638-643.

[9] Kalfa N，Gaspari L，Ollivier M，et al. Molecular genetics of hypospadias and cryptorchidism recent developments[J].Clin Genet，2019，95（1）：122-131.

[10] 程銀濤，李爽.腹腔鏡睪丸下降固定術(shù)在小兒高位隱睪臨床治療中的應(yīng)用效果[J].中國醫(yī)藥科學(xué)，2019，9（20）：50-52.

[11] 任玉乾，都春生.隱睪生殖細(xì)胞凋亡研究進(jìn)展[J]. 中華泌尿外科雜志，2018，39（8）：638-640.

[12] Wei Y，Wang Y，Tang X，et al. Efficacy and safety of human chorionic gonadotropin for treatment of cryptorchidism：A meta-analysis of randomised controlled trials[J].J Paediatr Child Health，2018，54（8）：900-906.

[13] Kim JK，Chua ME，Ming JM，et al. A critical review of recent clinical practice guidelines on management of cryptorchidism[J].J Pediatr Surg，2018，53（10）：2041-2047.

[14] Thorup J，Cortes D.Long-Term Follow-Up after Treatment of Cryptorchidism[J].Eur J Pediatr Surg，2016，26（5）：427-431.

[15] Zheng Y，Zhang P，Zhang C，et al.Surgery-induced cryptorchidism inducesapoptosis and autophagy of spermatogenic cells inmice[J].Zygote，2019，27（2）：101-110.

[16] 張金哲. 張金哲小兒腹部外科學(xué)[M]. 杭州：浙江科學(xué)技術(shù)出版社，2008：574-579.

[17] 許麗雅，劉慶旭，許無恨，等.隱睪患兒睪丸功能的評估[J].上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2017，37（1）：49-54.

[18] Braga LH，Lorenzo AJ. The changing elaboration of inhibin B in patients with unilateral testicular maldescent vs vanished testis[J]. J Urol，2015，193（5）：1465-1466.

[19] Chen J，S？覬rensen HT，Miao M，et al.Cryptorchidism and increased risk ofneurodevelopmental disorders[J].J Psychiatr Res，2018，96（4）：153-161.

[20] Gurney JK，McGlynn KA，Stanley J，et al.Risk factors for cryptorchidism[J].Nat Rev Urol，2017，14（9）：534-548.

[21] 顏景灝，和軍，李水學(xué). 小兒隱睪手術(shù)時(shí)機(jī)及相關(guān)影響因素研究進(jìn)展[J]，新疆醫(yī)學(xué)，2018，48（6）：665-667.

（收稿日期：2020-02-05）