廣州地區(qū)新型冠狀病毒肺炎出院病例核酸再次陽(yáng)性的臨床特征*

羅純, 溫學(xué)良, 譚穎, 林路平, 謝敏, 陳鳳娟, 譚行華△

廣州市第八人民醫(yī)院 1隔離病區(qū)四區(qū)， 2肝病科， 3醫(yī)務(wù)科(廣東廣州 510060)

新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)簡(jiǎn)稱新冠肺炎，病原體為新型冠狀病毒。新型冠狀病毒屬于冠狀病毒科β屬，初步考慮該病毒源自哺乳綱翼手目菊頭蝠科的一種中型蝙蝠[1]。新型冠狀病毒傳播途徑復(fù)雜，依據(jù)《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》，已明確可以人傳人,經(jīng)呼吸道飛沫和密切接觸是主要傳播途徑，在相對(duì)封閉的環(huán)境中長(zhǎng)時(shí)間暴露于高濃度氣溶膠情況下存在氣溶膠傳播的可能，試行第七版診療方案明確提出由于糞便及尿液中可分離出新型冠狀病毒，應(yīng)注意糞便及尿液對(duì)環(huán)境污染造成氣溶膠或接觸傳播[2]。從目前全國(guó)收治的新冠肺炎病例看，超過(guò)80%預(yù)后良好[3]。廣州市第八人民醫(yī)院作為廣州市收治新冠肺炎定點(diǎn)醫(yī)院，截止到2月29日，共收治295例確診患者，共臨床治愈出院218例。然而，近期發(fā)現(xiàn)[4]部分臨床治愈出院患者在隔離期再次出現(xiàn)核酸陽(yáng)性引起全社會(huì)極大關(guān)注，因此本研究就廣州市第八人民醫(yī)院收集的復(fù)陽(yáng)病例的一般特征和臨床特點(diǎn)進(jìn)行描述并分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2020年2月20—29日廣州市第八人民醫(yī)院收治20例因鼻咽試子或肛試子核酸復(fù)陽(yáng)而二次入院新冠肺炎確診患者。所有復(fù)陽(yáng)患者在確診后經(jīng)過(guò)有效治療達(dá)到國(guó)家診療方案出院標(biāo)準(zhǔn)《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》[5]，同時(shí)滿足以下條件：(1)連續(xù)兩次(采樣間隔不小于24 h)鼻咽拭子(或下呼吸道分泌物)和肛試子核酸陰性；(2)肺部影像學(xué)改變達(dá)到①或②+③：①病灶面積縮小≥50%，沒有新的滲出病灶；②病灶密度降低≥50%，沒有新的滲出病灶；③少量的胸腔積液吸收，或無(wú)增加。

納入新冠肺炎復(fù)陽(yáng)患者20例，有基礎(chǔ)疾病的患者4例(20%)，其中1例有高血壓和糖尿病、2例有高血壓、1例有慢性丙型肝炎。所有患者二次入院時(shí)完善實(shí)驗(yàn)室(血常規(guī)、血?dú)夥治?檢查和胸部CT檢查?；仡櫺苑治鰪?fù)陽(yáng)人員的實(shí)驗(yàn)室檢查、抗病毒藥物種類、時(shí)長(zhǎng)及住院時(shí)間等，兩兩比較，分析統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

1.2 新型冠狀病毒核酸檢測(cè)方法 基于一步法 RT-PCR 技術(shù)，選取 2019 新型冠狀病毒ORF1ab 和 N 基因作為擴(kuò)增靶區(qū)域，設(shè)計(jì)特異性引物及熒光探針(N 基因探針采用 FAM 標(biāo)記，ORF1ab 探針采用 Yellow 標(biāo)記)用于標(biāo)本中 2019 新型冠狀病毒 RNA 的檢測(cè)。核酸檢測(cè)由廣州市第八人民醫(yī)院研究所有資質(zhì)的醫(yī)師采用國(guó)家驗(yàn)收批準(zhǔn)的試劑盒(中山大學(xué)達(dá)安基因股份有限公司，國(guó)械注準(zhǔn)20203400063)進(jìn)行PCR檢測(cè)。確診病例出院后由廣州市疾病預(yù)防控制中心進(jìn)行不少于14 d的隔離隨訪，期間定期進(jìn)行鼻咽拭子和(或)肛拭子的核酸PCR檢測(cè)。檢測(cè)采用兩種經(jīng)國(guó)家驗(yàn)收批準(zhǔn)的不同品牌試劑盒(上海伯杰醫(yī)療科技有限公司，貨號(hào)SMSJ-HX-226-1,2；江蘇碩世生物科技股份有限公司，貨號(hào)JC10223-1,1N)，雙份校對(duì)檢測(cè)。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床特點(diǎn) 20例復(fù)陽(yáng)患者均有湖北或武漢接觸史，20例患者中，年齡12～77歲，平均年齡(45.75±14.49)歲。男10例，女10例，以60歲以下的中年病例居多。首次次住院時(shí)長(zhǎng)8～25 d，平均住院時(shí)間(16.89±5.08)d。出院后到再次核酸陽(yáng)性間隔1～14 d，中位數(shù)7 d。20例患者中輕型5例，普通型15例，無(wú)重癥和危重癥。20例復(fù)陽(yáng)人員再次入院時(shí)，1例輕度干咳，所有均無(wú)發(fā)熱、嚴(yán)重咳嗽和氣促等呼吸窘迫表現(xiàn)。

2.2 二次入院后再次核酸檢測(cè)結(jié)果 20例復(fù)陽(yáng)患者治愈出院后繼續(xù)集中醫(yī)學(xué)隔離14 d，期間由廣州市疾病預(yù)防控制中心負(fù)責(zé)隨訪采集鼻咽拭子和肛試子進(jìn)行核酸檢測(cè)。其中8例(40%)鼻咽試子陽(yáng)性、12例(60%)肛試子陽(yáng)性，再次入院接受血液樣本、鼻咽肛拭子三類樣本的核酸檢測(cè)及同步復(fù)查肺部CT。結(jié)果顯示：12例在入院后進(jìn)行3種樣本兩次檢測(cè)均為陰性，8例患者入院后繼續(xù)發(fā)現(xiàn)核酸陽(yáng)性，其中5例肛拭子陽(yáng)性，1例咽肛拭子雙陽(yáng)性，1例咽拭子陽(yáng)性，1例鼻拭子陽(yáng)性。

2.3 復(fù)陽(yáng)人員的一般治療情況 (1)抗病毒治療情況：復(fù)陽(yáng)人員有17例患者接受了抗病毒治療，抗病毒治療的平均時(shí)長(zhǎng)為(10.65±4.15)d。抗病毒藥物使用分別為洛匹那韋利托那韋11例(64.71%),阿比多爾5例(29.41%),奧司他韋6例(35.29%),氯喹1例(5.88%)。復(fù)陽(yáng)人員二次入院后有8例患者再次復(fù)查顯示鼻咽或肛試子核酸仍持續(xù)陽(yáng)性，占40%，復(fù)陽(yáng)持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)的為肛試子達(dá)16 d。(2)其他合并用藥使用情況：20例復(fù)陽(yáng)患者中有2例(1%)患者使用了糖皮質(zhì)激素，而該2例患者中1例同時(shí)使用了免疫增強(qiáng)劑(胸腺法新)，有2例患者因有糖尿病和高血壓聯(lián)合使用了降糖降壓藥物，余治療均為吸氧抗感染止咳化痰等對(duì)癥支持治療。

2.4 實(shí)驗(yàn)室檢查和住院時(shí)間的比較 復(fù)陽(yáng)組在出院前和再次入院后白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞均在正常范圍內(nèi)波動(dòng)，少數(shù)患者出院時(shí)D-二聚體稍高于正常值，二次入院后均恢復(fù)正常水平，氧合指數(shù)均在正常范圍內(nèi)，復(fù)陽(yáng)組二次住院時(shí)間縮短一半，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 復(fù)陽(yáng)組首次出院前和再次入院后主要指標(biāo)變化

另外，20例復(fù)陽(yáng)人員中有8例患者入院后再次復(fù)查鼻咽或肛試子核酸持續(xù)陽(yáng)性，對(duì)該8例患者白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、D-二聚體、氧合指數(shù)自身進(jìn)行前后兩兩比較，結(jié)果顯示白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞參考值均在正常范圍內(nèi)波動(dòng)，D-二聚體有下降恢復(fù)變化趨勢(shì)，氧合指數(shù)趨向在更穩(wěn)定的400～500 mmHg之間波動(dòng)，具體變化見圖1。

注：A:白細(xì)胞；B:淋巴細(xì)胞；C:D-二聚體；D:氧合指數(shù)

2.5 影像學(xué)表現(xiàn) 20例復(fù)陽(yáng)人員復(fù)查肺部CT，個(gè)例肺部影像前后對(duì)比圖中左側(cè)為首次出院時(shí)，右側(cè)為復(fù)陽(yáng)時(shí)。結(jié)果顯示：12例(60%)肺部炎癥較出院時(shí)好轉(zhuǎn)(圖2)， 6例(30%)肺部CT提示無(wú)病毒性肺炎表現(xiàn)(圖3)，2例(10%)肺部CT提示肺部炎癥較出院時(shí)無(wú)明顯變化(圖4)。結(jié)果顯示：大部分患者肺部炎癥繼續(xù)在吸收好轉(zhuǎn)，無(wú)一例提示有新增病毒性肺炎特征病灶或原有的病灶有進(jìn)展。

圖2 肺部炎癥較出院時(shí)好轉(zhuǎn)

圖3 無(wú)病毒性肺炎表現(xiàn)

圖4 肺部炎癥較出院時(shí)無(wú)明顯變化

3 討論

新型冠狀病毒作為一種新發(fā)現(xiàn)病毒，雖有研究表明新型冠狀病毒與蝙蝠SARS樣冠狀病毒整個(gè)基因組中的bat-SL-CoVZC45序列同源性達(dá)85%以上[1]，但是新型冠狀病毒的病原學(xué)研究仍需進(jìn)一步探索。隨著對(duì)新冠肺炎的逐漸認(rèn)識(shí)，《新型冠狀病毒肺炎診療方案》在不停地修訂完善，試行第六版診療方案中對(duì)于確診患者出院標(biāo)準(zhǔn)和出院后注意事項(xiàng)有明確規(guī)定[2]，指出達(dá)到出院標(biāo)準(zhǔn)的患者需繼續(xù)在醫(yī)學(xué)觀察隔離14 d。廣州市疾病預(yù)防控制中心對(duì)廣州所有臨床治愈出院患者定期采樣檢測(cè)核酸，所有的采樣人員均受過(guò)嚴(yán)格的培訓(xùn)，且所有核酸檢測(cè)試劑均達(dá)到國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，以此避免由存在采樣人員不同和核酸檢測(cè)試劑盒的批次不同帶來(lái)的檢測(cè)誤差， 同時(shí)對(duì)于核酸檢測(cè)陽(yáng)性的結(jié)果，疾控中心會(huì)同時(shí)使用兩種試劑盒核對(duì)校驗(yàn)以保證結(jié)果的有效性。

廣州市疾病預(yù)防控制中心對(duì)其中13例復(fù)陽(yáng)人員密切接觸者進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查并未發(fā)現(xiàn)新發(fā)被感染者。20例復(fù)陽(yáng)人員均無(wú)發(fā)熱、嚴(yán)重咳嗽和氣促等新發(fā)肺部感染臨床癥狀，實(shí)驗(yàn)室結(jié)果顯示白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、氧合指數(shù)均處于正常范圍內(nèi)，復(fù)查胸部CT結(jié)果也顯示60%患者肺部炎癥繼續(xù)吸收好轉(zhuǎn)，無(wú)一例提示有新增新冠肺炎特征病灶或原有的病灶有進(jìn)展。20例復(fù)陽(yáng)人員中雖有8例患者核酸持續(xù)陽(yáng)性，但實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均趨向穩(wěn)定，所有復(fù)陽(yáng)人員均無(wú)二次感染的臨床特征，目前流行病學(xué)數(shù)據(jù)提示復(fù)陽(yáng)人員也并未引起新發(fā)感染者。在20例復(fù)陽(yáng)患者中僅有2例患者使用了糖皮質(zhì)激素，難以用激素引起免疫抑制去解釋再次核酸再次陽(yáng)性。

試行第五版診療方案[6]在抗病毒治療部分提到目前沒有明確有效的抗病毒治療方法，試行第七版診療方案[2]建議也僅僅是可以試用“阿比多爾、洛匹那韋利托那韋、干擾素”等藥物。復(fù)陽(yáng)人員平均抗病毒時(shí)間是10.65 d，其中有3例未使用抗病毒治療，入院二次檢測(cè)發(fā)現(xiàn)有其中8例患者持續(xù)陽(yáng)性，最長(zhǎng)的1例患者陽(yáng)性持續(xù)時(shí)間達(dá)到16 d且該名患者使用了9 d抗病毒治療，難以用抗病毒治療時(shí)間不足去解釋復(fù)陽(yáng)。陳軍等[7]研究認(rèn)為洛匹那韋利托那韋和阿比多爾沒有縮短呼吸道標(biāo)本病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間的作用，其有效性仍有待進(jìn)一步臨床研究確認(rèn)。對(duì)于抗病毒藥物的臨床效果尚缺乏大規(guī)模臨床研究，因此仍需要臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)繼續(xù)證實(shí)。

在住院時(shí)間方面，復(fù)陽(yáng)人員第二次的住院時(shí)間明顯低于第一次，一方面患者臨床指標(biāo)均穩(wěn)定好轉(zhuǎn)，另一方面可能與恢復(fù)期存在間斷排毒的情況，表現(xiàn)為核酸間斷期陰性、排毒時(shí)陽(yáng)性，但復(fù)陽(yáng)人員體內(nèi)病毒核酸是否完整、病毒有無(wú)活力及核酸反復(fù)陽(yáng)性持續(xù)多長(zhǎng)時(shí)間，復(fù)陽(yáng)人員是否還具有傳染性，還需要更為有力的循證學(xué)和病毒學(xué)依據(jù)。有研究者對(duì)初期病例數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估，表示新型冠狀病毒毒力和傳染性較強(qiáng)導(dǎo)致新冠肺炎的暴發(fā)[8]，但是根據(jù)微生物的規(guī)律，一般只要患者身體里產(chǎn)生了足夠抗體，該患者再感染機(jī)會(huì)可能性小，下一步我們將繼續(xù)觀察所有恢復(fù)期患者新冠肺炎核酸和抗體定量的變化。