正交設計法在藥物制備工藝研究中的應用

蔡文堅

摘 要：在實現(xiàn)全體人類向著更健康、更幸福方向邁進的過程中，藥物是幫助人們治愈疾病、保持健康的重要工具，在藥物制備受多種因素作用和影響，通過正交設計法對其進行選擇和優(yōu)化是很有必要的。

關鍵詞：正交設計法;藥物;制備;工藝

1 正交設計法的概述

在需要研究及處理多種因素影響的試驗時，一般采用正交設計法這種數(shù)理統(tǒng)計方法，其原理是根據(jù)一系列有規(guī)格的正交表對試驗做好安排，從而以盡可能少的試驗次數(shù)得到最滿意的試驗結(jié)果。用以安排試驗、分析數(shù)據(jù)正交表，是一類正交、均衡分散的、能夠以齊同可比方式作用來分析交互的工具表，也是很大程度上決定正交試驗成功與否的部分。因此，在選擇試驗正交表時需要考慮試驗中的多種因素、比較水平、預計次數(shù)、重復性、誤差可能和統(tǒng)計分析方法。

在制備種類繁多的藥物制劑時，近年來常采用正交試驗來設計出合理的制劑工藝，應用效果良好，以下我將從多個方面分析正交設計法在藥物制備上的應用。

2 篩選及優(yōu)化處方

正交設計法能夠以較少的試驗次數(shù)取得較好的應用效果，既能夠用以分析各個因素的最佳作用水平，又能夠分析所發(fā)生的交互作用的影響，因此在篩選及優(yōu)化各種藥物制劑的處方中有廣泛應用。

例如利用正交設計法，金小平通過雙嘧達莫的生物黏附微球作用，來篩選處方，正交結(jié)果顯示，優(yōu)化后的處方為：在投藥雙嘧達莫10g、乙基纖維素12g、司盤80的6g時，處方能夠取得最佳的使用效果。劉雯霞等利用正交設計法來對伊貝母酒炙工藝做優(yōu)化，結(jié)合HPLC法所測得的產(chǎn)物中西貝素含量，正交設計法L9（34）工藝的結(jié)果為：40g：100g的凈藥白酒，在110—120℃條件下烘干，是最佳伊貝母酒炙工藝處方。

3 最佳提取工藝選擇

在生產(chǎn)和制造中藥制劑時，對于提取工藝的研究是其中的重要環(huán)節(jié)，具有十分重大的意義，而利用正交設計法，能夠有效的實現(xiàn)提取工藝的優(yōu)化選擇。張永太等利用正交設計法L9（34）設計不同因素條件變化下，所提取的指標性成分的變化試驗。其中的自變量主要有倍量、醇濃度、提取次數(shù)、試劑用量、提取時間等，指標性成分的因變量主要有丹酚酸B、黃芪甲苷、人參皂苷Rb1、人參皂苷Rg1、三七皂苷Rg等成分的含量，經(jīng)過正交設計法L9（34）試驗的最佳工藝是：通過70%的乙醇以7倍量對基礎原材料做，每次1h，共提取3次。

中藥常用蒸煮法來提取藥材中的有效成分，將其從藥材中轉(zhuǎn)移到藥湯中，在這方面也可以利用正交設計法優(yōu)化。王愛麗等利用正交設計法來改進清熱消炎合劑的提取工藝，通過改變蒸煮時的壓力、時間和次數(shù)這3個因素，檢驗提取后液體成分中的黃芩苷、總固體等考察指標，發(fā)現(xiàn)最佳蒸煮工藝是：在0.05MPa大氣壓下，以1h煎煮來重復2次，能夠取得最佳提取效果，并且要比一般大氣壓下壓煎煮3.5h要效果更好。

4 工藝流程改進

4.1 配制顆粒式藥劑

在片劑、顆粒劑等劑型的制備中，制粒工藝是是其中的關鍵，因此有必要通過正交設計法對制粒工藝做改進或優(yōu)選。鄧智先等利用正交法來優(yōu)化制備法莫替丁片的最佳流化噴霧制粒工藝，在對最佳工藝條件做篩選后結(jié)果為：在65℃的溫度條件下，利用濃度為0.5%的羥丙甲基纖維素的水溶液，在120mL·min-1的流速下做流化噴霧制粒。Liew等利用正交設計法對旋轉(zhuǎn)制粒工藝中的影響因素做考察和優(yōu)化，考察指標為平均粒徑及粒徑分布方式，主要考察的因素有滴加液體時基盤的轉(zhuǎn)速、噴水的速率、總加入水量及翻轉(zhuǎn)時的基盤轉(zhuǎn)速，發(fā)現(xiàn)總加入水量及翻轉(zhuǎn)時的基盤轉(zhuǎn)速能夠?qū)πD(zhuǎn)制粒工藝產(chǎn)生顯著影響，因此，為得到平均粒徑及粒徑分布方式最好的環(huán)形粒子，應對這兩個因素做嚴格控制。

4.2 配制注射劑

所配置的注射劑在制備過程需要嚴格控菌，還會加入活性炭、澄清劑等來保障注射劑成分的標準化，而它們能夠吸附藥劑中的藥物成分，因此有必要通過正交法對制備過程方條件做優(yōu)化。

朱虹等利用正交設計考察配制鹽酸洛美沙芬的葡萄糖注射液過程中，pH、加炭量、加熱溫度、加熱時間等多種因素，能夠?qū)Y(jié)果注射劑中的洛美沙芬含量產(chǎn)生怎樣的影響。結(jié)果為：在pH4.8，加炭量0.02%，50℃下加熱10min，所添加活性炭吸附鹽酸洛美沙星的量最小。李雅琴等利用正交法L9（34），設計了指標為丹酚酸B含量的試驗，在A組用來澄清吸附的天然澄清劑ZTCL+1用量為Ⅳ型、B組用量為Ⅳ型，改變?nèi)芤簻囟燃俺吻鍎┯昧浚Y(jié)果的最佳澄清吸附工藝為：70℃的溶液溫度下，ZTCL+1A組Ⅳ型的用量為1.5‰、B組為3‰的條件吸附劑對丹酚酸B的影響最小。

4.3 其他

茅仁剛等利用正交法，分析丹酚酸B、人參皂苷R91、芍藥苷和葛根素的靜態(tài)吸附率和解析率為指標性成分，通過正交試驗優(yōu)化樣品溶液濃度、吸附速度、解析速度和解析液濃度等大孔樹脂純化工藝條件。結(jié)果是HPD-100型大孔樹脂的靜態(tài)吸附率大，解析率高，適合芝參正肝膠囊的純化;最佳工藝條件為藥材200mg·mL～，吸附速度和解析速度均為3BV·H～，解析液為60%乙醇。

5 小結(jié)

在藥物制備過程中，能夠?qū)λa(chǎn)的藥物制劑產(chǎn)生影響的因素有很多，為了進一步的提高制備制劑的質(zhì)量，有必要通過正交設計法對處方、工藝做好篩選和優(yōu)化。在優(yōu)化試驗的過程中，合理的試驗指標、自變量、因變量因素、研究參考水平等的選擇，能夠決定正交試驗法成功與否，及所研究的最佳工藝條件能否得到，因此需要對本次試驗所要優(yōu)化的工藝及研究對象等做充分全面的研究后再來選擇試驗條件。

參考文獻

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