可見光促進(jìn)的苯及衍生物去芳構(gòu)化反應(yīng)

朱 敏, 張 霄, 游書力

(1. 中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所金屬有機(jī)化學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 上海 200032;2. 上?？萍即髮W(xué)物質(zhì)科學(xué)與技術(shù)學(xué)院, 上海 201210)

芳香化合物廣泛存在于石油化工產(chǎn)品中, 量大且價(jià)廉易得. 去芳構(gòu)化反應(yīng)可直接高效地將平面且廉價(jià)易得的芳香化合物轉(zhuǎn)化為高度官能團(tuán)化的三維結(jié)構(gòu)分子, 從而快速構(gòu)建季碳中心[1～7]并引入更多新的官能團(tuán). 去芳構(gòu)化的產(chǎn)物結(jié)構(gòu)在眾多天然產(chǎn)物及具有生物活性分子中廣泛存在(Scheme 1)[8～12]. 與其它芳環(huán)相比, 簡單苯衍生物具有更加穩(wěn)定的芳香性結(jié)構(gòu), 因而反應(yīng)活性更低, 去芳構(gòu)化的難度更大. 以往的研究報(bào)道主要集中在Birch還原、過渡金屬催化的氫化反應(yīng)、自由基去芳構(gòu)化及過渡金屬誘導(dǎo)的去芳構(gòu)化反應(yīng)等[13～16], 其反應(yīng)條件大都劇烈苛刻, 涉及高毒性的金屬物種, 操作不便且反應(yīng)模式較為有限. 光化學(xué)在去芳構(gòu)化反應(yīng)中的應(yīng)用有著悠久的歷史[17～21], 目前發(fā)展較為成熟的有芳烴-烯烴的環(huán)加成反應(yīng), 但由于紫外光能量較高, 容易造成官能團(tuán)容忍性差及產(chǎn)物選擇性差等問題.

Scheme 1 Selected natural products synthesized with dearomatization reaction as the key step

近年來, 可見光作為清潔能源驅(qū)動(dòng)化學(xué)反應(yīng)的潛力備受關(guān)注. 在可見光與光催化劑的配合下, 大多數(shù)有機(jī)反應(yīng)體系中的光催化劑可同時(shí)作為氧化劑和還原劑, 并通過單電子轉(zhuǎn)移使體系中產(chǎn)生活潑的自由基中間體, 從而驅(qū)動(dòng)整個(gè)反應(yīng)的進(jìn)行. 將可見光引入到苯環(huán)去芳構(gòu)化反應(yīng)中, 不僅能使反應(yīng)條件變得溫和, 而且操作簡便. 此外, 光催化劑的引入可產(chǎn)生多種高能活性中間體, 如卡賓、自由基及激發(fā)態(tài)等, 它們可以破壞苯環(huán)芳香性以實(shí)現(xiàn)其官能化反應(yīng), 從而帶來了新的反應(yīng)模式.

本文根據(jù)反應(yīng)類型介紹了可見光促進(jìn)惰性苯環(huán)去芳構(gòu)化反應(yīng)的研究進(jìn)展. 目前, 有關(guān)可見光促進(jìn)苯環(huán)去芳構(gòu)化的研究主要集中在基態(tài)下可見光促進(jìn)的單電子轉(zhuǎn)移(SET)反應(yīng)及激發(fā)態(tài)下可見光促進(jìn)的直接激發(fā)和能量轉(zhuǎn)移(EnT)反應(yīng), 本文將從這兩方面進(jìn)行介紹.

1 基態(tài)下可見光促進(jìn)苯環(huán)單電子轉(zhuǎn)移去芳構(gòu)化

在可見光催化蓬勃發(fā)展的十幾年間, 自由基串聯(lián)反應(yīng)一直是構(gòu)建復(fù)雜分子強(qiáng)有力的手段. 因此, 將該策略運(yùn)用在苯環(huán)去芳構(gòu)化反應(yīng)中將會(huì)得到一系列高度官能化且具有三維結(jié)構(gòu)的分子. 2019年, Zhang等[22]報(bào)道了烷基自由基串聯(lián)炔烴實(shí)現(xiàn)苯環(huán)的去芳構(gòu)化反應(yīng)[Scheme 2(A)]. 在可見光催化下, 溴代丙二酸酯類化合物(2)可高效地轉(zhuǎn)化為系列螺[4,5]癸烷類產(chǎn)物(3), 收率最高可達(dá)87%. 推測在反應(yīng)中底物先經(jīng)過單電子還原得到碳自由基3A; 然后對炔烴加成形成烯基自由基3B; 自由基3B發(fā)生5-Exo-dig環(huán)化形成雙烯丙位自由基3C; 再經(jīng)單電子氧化后被水分子捕獲形成反應(yīng)中間體3E; 在無外加氧化劑條件下, 中間體3E經(jīng)碳自由基3A攫氫后氧化最終得到螺環(huán)己二烯酮產(chǎn)物3[Scheme 2(B)].

Scheme 2 General reaction(A) and proposed mechanism(B) of visible-light-induced radical dearomative cyclization of benzene derivatives[22]Copyright 2020, American Chemical Society.

2020年, Curran等[23]利用自由基與自由基負(fù)離子偶聯(lián)的策略實(shí)現(xiàn)了缺電子苯環(huán)的去芳構(gòu)化反應(yīng). 在可見光誘導(dǎo)下, 硼自由基與對苯二腈自由基負(fù)離子偶聯(lián), 以中等的收率及優(yōu)異的區(qū)域選擇性得到1,4硼氫化產(chǎn)物[Scheme 3(A)]. 當(dāng)R1為大位阻的取代基苯基時(shí), 該反應(yīng)會(huì)伴隨著取代產(chǎn)物的生成, 但仍能表現(xiàn)出很好的區(qū)域選擇性, 即專一性地形成空間位阻較大的產(chǎn)物[Scheme 3(B)]. 除了缺電子苯環(huán)外, 該反應(yīng)對其它芳雜環(huán), 如吡啶和噻吩環(huán)等, 也能取得良好的結(jié)果. 他們對反應(yīng)機(jī)制進(jìn)行了初步探索并提出了2種可能的機(jī)理: (1) 硼自由基首先進(jìn)攻苯環(huán), 新形成的自由基發(fā)生單電子還原形成碳負(fù)離子5B, 最終奪取水中的質(zhì)子獲得產(chǎn)物6; (2) 對苯二腈首先發(fā)生單電子還原得到自由基負(fù)離子5C, 然后硼自由基與5C發(fā)生自由基偶聯(lián)得到碳負(fù)離子中間體5D, 經(jīng)質(zhì)子化得到去芳構(gòu)化產(chǎn)物6[Scheme 3(C)].

Scheme 3 General reaction(A), substrate scope(B) and proposed mechanism(C) of visible-light-induced dearomative 1,4-hydroboration of electron-poor benzenes[23] Copyright 2020, American Chemical Society.

Scheme 4 General reaction(A) and substrate scope(B) of visible-light-mediated [2+1] dearomative cycloaddition reactions of arenes[24] Copyright 2019, American Chemical Society.

2 激發(fā)態(tài)下可見光促進(jìn)的苯環(huán)去芳構(gòu)化反應(yīng)

2.1 直接激發(fā)

2019年, Koenigs等[24]報(bào)道了卡賓與苯環(huán)的[2+1]環(huán)加成去芳構(gòu)化反應(yīng)[Scheme 4(A)]. 在可見光照射下, 芳基重氮酸酯受到激發(fā)釋放出氮?dú)? 形成自由卡賓, 然后與芳烴受體發(fā)生環(huán)加成反應(yīng), 以優(yōu)異的化學(xué)選擇性及非對映選擇性獲得一系列Norcaradiene類分子. 對芳基重氮酸酯一側(cè)底物普適性考察發(fā)現(xiàn), 該反應(yīng)能兼容不同的酯基及各種取代芳基. 當(dāng)受體苯環(huán)上帶有多個(gè)取代基時(shí), 反應(yīng)表現(xiàn)出很好的區(qū)域選擇性, 即單一地在位阻較小的一側(cè)發(fā)生環(huán)加成. 此外, 與熱化學(xué)下產(chǎn)生卡賓的方式相比, 即使苯環(huán)上存在多個(gè)sp3碳?xì)滏I, 該方法仍能得到環(huán)加成去芳構(gòu)化產(chǎn)物9a, 避免了熱化學(xué)下發(fā)生卡賓插入等副反應(yīng)而生成9b或9c[Scheme 4(B)].

除卡賓外, 另一種策略則是利用親芳香體直接對苯環(huán)加成去芳構(gòu)化. Sheridan等[25]首次報(bào)道了4-甲基-三唑烷-3,5-二酮(MTAD)作為親芳香體, 在可見光照射下與苯環(huán)發(fā)生1,4環(huán)加成反應(yīng), 但所得加成產(chǎn)物在-20 ℃以上易發(fā)生逆環(huán)加成反應(yīng)而回到起始原料. 在此基礎(chǔ)上, Sarlah等[26]發(fā)展了兩類去芳構(gòu)化策略, 一類是對去芳構(gòu)化中間體進(jìn)行直接轉(zhuǎn)化以實(shí)現(xiàn)對苯環(huán)的官能化反應(yīng); 另一類是過渡金屬催化苯環(huán)氨基的官能化反應(yīng), 且該策略已被運(yùn)用于天然產(chǎn)物的全合成中.

2016年, Sarlah等[26]利用親芳香體去芳構(gòu)化方法實(shí)現(xiàn)了苯環(huán)的雙羥化反應(yīng)[Scheme 5(A)]. 在該反應(yīng)中, 苯環(huán)與MTAD的加成中間體可直接經(jīng)過OsO4催化,N-甲基-N-氧化嗎啉(NMO)氧化得到雙環(huán)二醇類化合物10, 經(jīng)保護(hù)后二醇的衍生物11可經(jīng)過一步水解脲唑基團(tuán)形成環(huán)狀的肼, 然后氧化形成二氮烯, 同時(shí)釋放出氮?dú)? 從而獲得1,3-環(huán)己二烯類化合物12; 類似地, 也可對二醇的衍生物11進(jìn)行兩步一鍋法串聯(lián)轉(zhuǎn)化, 即對脲唑基團(tuán)水解保護(hù)后, 用SmI2切斷N—N鍵, 從而獲得二氨基二醇類化合物13[Scheme 5(B)].

Scheme 5 General reaction(A) and substrate scope(B) of arenophile-mediated dearomative dihydroxylation and product derivatizations[26]Copyright 2016, Springer Nature Limited.

2017年, Sarlah等[27]利用過渡金屬催化實(shí)現(xiàn)了對苯環(huán)-MTAD加成中間體的開環(huán), 所得金屬有機(jī)中間體可與不同的親核試劑反應(yīng), 從而獲得一系列氨基官能化的不飽和產(chǎn)物[Scheme 5(A)]. 基于此, 以鎳作為催化劑, 芳基格氏試劑作為親核試劑, 1,1′-雙二苯基膦二茂鐵(DPPF)作為配體, 在可見光照射下, 以74%的收率獲得反式1,2碳胺化產(chǎn)物14. 而當(dāng)反應(yīng)使用手性(R,Rp)-iPr-Phosferrox作為配體時(shí), 則能獲得75%的收率及96%的對映選擇性(e.e.). 他們推測, 富電子的Ni(0)物種與加成中間體15經(jīng)配位, 氧化加成得到中間體Ⅱ, 緊接著格氏試劑與其轉(zhuǎn)金屬化形成物種Ⅲ, 而后以專一的區(qū)域選擇性還原消除得到Ⅳ最后解離產(chǎn)物16并再生Ni(0)催化劑, 完成催化循環(huán)[Scheme 6(B)].

Scheme 6 Optimized reaction conditions(A) and proposed mechanism(B) of arenophile-mediated, Ni-catalyzed dearomative trans-1,2-carboamination of benzene derivatives[27]Copyright 2018, American Chemical Society.

2.2 能量轉(zhuǎn)移

近年來, 能量轉(zhuǎn)移方法也常用于驅(qū)動(dòng)去芳構(gòu)化反應(yīng), 目前針對活化的弱芳香性化合物已有一些報(bào)道, 如萘酚、吲哚等可通過能量轉(zhuǎn)移形成雙自由基[28～31]. 由于可見光子能量有限, 無法達(dá)到敏化苯環(huán)所需的能量, 因此在可見光條件下直接激發(fā)苯環(huán)仍具有挑戰(zhàn). 2019年, Glorius等[32]利用能量轉(zhuǎn)移的策略, 在可見光照射下激發(fā)缺電子的碳碳雙鍵以形成高能的雙自由基中間體, 隨后與分子內(nèi)的苯環(huán)發(fā)生[4+2]環(huán)加成反應(yīng), 以優(yōu)異的收率及中等到優(yōu)異的非對映選擇性獲得了一系列橋環(huán)分子18[Scheme 6(A)]. 值得指出的是, 反應(yīng)使用的光敏劑為含銥的聚合物, 可在反應(yīng)結(jié)束后回收并重復(fù)使用而不影響反應(yīng)收率(見Scheme 7). 底物拓展實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明, 該反應(yīng)不僅適用于苯環(huán), 還可拓展至吡啶和異喹啉等芳香化合物, 得到一系列異奎寧環(huán)類化合物. 此外, 通過密度泛函理論(DFT)計(jì)算證實(shí), [2+2]產(chǎn)物19比[4+2]產(chǎn)物18經(jīng)歷能量更高的過渡態(tài), 這與體系中從未觀察到[2+2]產(chǎn)物19的存在相一致[Scheme 7(B)].

Scheme 7 General reaction(A) and substrate scope(B) of visible-light-mediated [4+2] dearomative cycloaddition of pyridine and benzene derivatives via energy transfer[32]Copyright 2019, Elesevier Company.

2019年, Cho等[33]利用能量轉(zhuǎn)移策略產(chǎn)生氮自由基進(jìn)攻苯環(huán), 得到了一系列螺氮雜酰胺類化合物[Scheme 8(A)]. 在可見光照射下, 氮雜環(huán)底物20與氧氣作用, 以高原子經(jīng)濟(jì)性的方式產(chǎn)生氮自由基, 實(shí)現(xiàn)了苯環(huán)去芳構(gòu)化反應(yīng), 以中等到良好的收率構(gòu)建了新型氮雜螺環(huán)分子21. 該反應(yīng)具有良好的底物普適性, 可兼容不同取代的芳環(huán)取代基R1[Scheme 8(B)]. 他們推測, 該反應(yīng)吸收了2個(gè)光子, 分別使底物與氧氣變成激發(fā)態(tài)20A和單線態(tài)氧, 隨后氧氣插入形成激發(fā)態(tài)物種20B, N—O鍵均裂產(chǎn)生氮自由基中間體20C, 接著發(fā)生5-Exo-dig環(huán)化形成離域的自由基中間體20D, 然后捕捉氧氣或過氧氫自由基得到物種20E, 最終脫水形成目標(biāo)產(chǎn)物21a. 電化學(xué)、光物理學(xué)實(shí)驗(yàn)及DFT計(jì)算結(jié)果均支持推測的機(jī)理[Scheme 8(C)].

Scheme 8 General reaction(A), substrate scope(B) and proposed mechanism(C) of visible-light-promoted double functionalization of benzenes via energy transfer[33]Copyright 2019, American Chemical Society.

3 總結(jié)與展望

可見光促進(jìn)的苯及衍生物去芳構(gòu)化反應(yīng)研究雖然起步較晚, 但已展現(xiàn)出了非常大的潛力. 該反應(yīng)一方面發(fā)揮了可見光的優(yōu)勢, 具有條件溫和、官能團(tuán)容忍性較好等優(yōu)點(diǎn); 另一方面苯環(huán)去芳構(gòu)化實(shí)現(xiàn)了從平面分子到三維分子的轉(zhuǎn)化, 拓展了化學(xué)空間, 同時(shí)反應(yīng)形成的新型三維分子骨架為藥物篩選提供了便利. 目前, 可見光促進(jìn)的苯環(huán)去芳構(gòu)化反應(yīng)的反應(yīng)模式還比較單一, 主要集中在單電子轉(zhuǎn)移、直接激發(fā)及能量轉(zhuǎn)移上. 通過單電子轉(zhuǎn)移實(shí)現(xiàn)苯環(huán)去芳構(gòu)化的反應(yīng)實(shí)例較為零散, 仍有非常大的發(fā)展?jié)摿? 而通過直接激發(fā)與能量轉(zhuǎn)移實(shí)現(xiàn)苯環(huán)去芳構(gòu)的實(shí)例僅限于特定的底物. 因此, 未來發(fā)展出普適性更廣的催化體系將會(huì)是研究的重點(diǎn). 另外, 可見光促進(jìn)去芳構(gòu)化反應(yīng)的不對稱控制比較困難, 目前手性的實(shí)例還比較少.