阿比多爾聯(lián)合連花清瘟膠囊治療新型冠狀病毒肺炎的臨床觀察*

柳麗麗, 袁連方, 馮毅, 孫東, 劉文生, 王毅軍, 任超逸

天津市第三中心醫(yī)院、天津市重癥疾病體外生命支持重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、天津市人工細(xì)胞工程技術(shù)研究中心、天津市肝膽研究所 1藥劑科, 5肝外科(天津 300170)； 2國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)激素與發(fā)育重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(天津醫(yī)科大學(xué))、天津市代謝性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、天津醫(yī)科大學(xué)朱憲彝紀(jì)念醫(yī)院、天津市內(nèi)分泌研究所呼吸內(nèi)科(天津 300134)； 3天津市第五中心醫(yī)院、北京大學(xué)濱海醫(yī)院泌尿外科(天津 300450)； 4天津醫(yī)科大學(xué)一中心臨床學(xué)院(天津 300192)

自2019年12月8日湖北省武漢市聚集性肺炎病例暴發(fā)后，新型冠狀病毒逐漸進(jìn)入大眾視野，但目前對(duì)新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)的研究主要以診斷多見(jiàn)[1]，治療大多為對(duì)癥治療，雖已進(jìn)行可能有效的藥物、疫苗和抗體等的相關(guān)研究，但仍沒(méi)有明確有效的抗病毒治療藥物[2-3]。在本研究中，我們對(duì)支援對(duì)象武漢鋼鐵公司第二職工醫(yī)院中收治的32例臨床治療的COVID-19患者進(jìn)行回顧性分析，探討阿比多爾聯(lián)合連花清瘟膠囊治療COVID-19的療效及安全性，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析武漢鋼鐵公司第二職工醫(yī)院2020年1月27日至2月16日治愈出院的32例臨床確診COVID-19患者的臨床資料。入選本研究的所有患者均按照國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)頒布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》確診為COVID-19(輕型和普通型)成年患者，排除乙型肝炎等傳染性疾病，排除嚴(yán)重心、肝、腎及其他呼吸系統(tǒng)疾??；排除妊娠期或哺乳期婦女；可正常交流與溝通，并取得患者知情同意。根據(jù)治療方案將所有病例分為兩組，L組14例，男6例(35.71%)，女8例(64.29%)，平均年齡(49.85±17.10)歲；A+L組18例，男11例(61.11%)，女7例(38.89%)，平均年齡(44.06±14.23)歲。兩組病例在性別(2=1.054，P>0.05)、年齡(t=1.048，P>0.05)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

患者所用藥品信息：阿比多爾膠囊(石家莊四藥有限公司)0.2 g/粒，批號(hào)：AB20010601；連花清瘟膠囊(石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司)0.35 g/粒，批號(hào)：A1901177。

1.2 治療方法

1.2.1 分組治療方法 A+L組18例予阿比多爾聯(lián)合連花清瘟膠囊治療，L組14例予單純服用連花清瘟膠囊治療。兩組病例入院后均立刻按照COVID-19診療方案給予對(duì)癥支持治療及氧療，并給予該組治療方案，其中阿比多爾0.2 g/次，3次/d；連花清瘟膠囊4粒/次，3次/d，用至臨床癥狀好轉(zhuǎn)并核酸檢測(cè)連續(xù)2次轉(zhuǎn)陰。

1.2.2 其他臨床干預(yù)措施 患者住院期間主要臨床干預(yù)措施包括抗菌藥物、糖皮質(zhì)激素的使用。根據(jù)患者血常規(guī)白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞絕對(duì)值及百分比升高及影像學(xué)變化，懷疑細(xì)菌感染時(shí)，增加抗菌藥物的使用；根據(jù)患者呼吸困難程度、胸部影像學(xué)進(jìn)展情況，酌情短期(3～5 d)內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素。

1.3 資料收集 整理患者病例，統(tǒng)計(jì)患者住院期間主要臨床干預(yù)措施(抗菌藥物、糖皮質(zhì)激素)的使用例數(shù)及比例，記錄住院期間的臨床結(jié)局發(fā)生情況，統(tǒng)計(jì)觀察指標(biāo)的時(shí)間及治療過(guò)程中的肝功能異常率(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶>40 U/L)。臨床結(jié)局：患者生存率、發(fā)展成為危重型率。觀察指標(biāo)：體溫恢復(fù)正常時(shí)間、呼吸道癥狀明顯好轉(zhuǎn)時(shí)間、胸部CT顯示炎癥明顯吸收時(shí)間、連續(xù)2次病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間、療程、住院時(shí)間。本研究所采用的觀察指標(biāo)包括：(1)體溫恢復(fù)正常時(shí)間：患者入院即給予兩組治療方案，每天測(cè)量體溫，自入院至體溫恢復(fù)正常(腋下溫度≤37℃)所持續(xù)的時(shí)間;(2)呼吸道癥狀明顯好轉(zhuǎn)時(shí)間：根據(jù)病例記載患者癥狀，參考甲型H1N1流行性感冒病例癥狀積分表[4]自制患者癥狀積分表(表1、2)，每天評(píng)估患者癥狀改善情況，癥狀積分減少≥30%判定為好轉(zhuǎn)，入院時(shí)間判定為呼吸道癥狀明顯好轉(zhuǎn)時(shí)間；(3)胸部CT顯示炎癥明顯吸收時(shí)間：復(fù)查胸CT報(bào)告提示炎癥明顯吸收的入院時(shí)間；(4)連續(xù)2次病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間：連續(xù)2次病毒核酸檢測(cè)均為陰性(采樣時(shí)間至少間隔1 d)，以第2次核酸檢測(cè)陰性的入院時(shí)間為準(zhǔn)。

表1 COVID-19病例主癥狀積分表

2 結(jié)果

2.1 臨床結(jié)局 A+L組使用抗菌藥物比例比L組高1.58%。A+L組使用糖皮質(zhì)激素比例比L組低8.73%。A+L組治療過(guò)程中出現(xiàn)肝功能異常的比例較L組高20.64%，但兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組均無(wú)死亡病例；治療過(guò)程中有2例轉(zhuǎn)成危重癥，每組1例，但A+L組較L組低1.58%，分別于發(fā)病后第7、9天，且均為高齡患者，年齡均>60歲；用藥期間，所有病例未出現(xiàn)惡心、腹瀉、頭暈等不良反應(yīng)癥狀。見(jiàn)表3。

表2 COVID-19病例次癥狀積分表

表3 主要臨床干預(yù)措施率及臨床結(jié)局發(fā)生情況 例(%)

2.2 治療效果 癥狀體征中體溫恢復(fù)正常時(shí)間早于呼吸道癥狀明顯好轉(zhuǎn)時(shí)間，患者多在癥狀好轉(zhuǎn)后進(jìn)行胸部CT檢查，CT顯示炎癥明顯吸收后進(jìn)行病毒核酸檢測(cè)。A+L組與L組相比，體溫恢復(fù)正常時(shí)間、呼吸道癥狀明顯好轉(zhuǎn)時(shí)間、胸部CT顯示炎癥明顯吸收時(shí)間、連續(xù)2次病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間、住院時(shí)間均顯著縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4兩組各觀察指標(biāo)的比較

項(xiàng)目體溫恢復(fù)正常呼吸道癥狀明顯好轉(zhuǎn)胸部CT顯示炎癥明顯吸收連續(xù)2次病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間住院時(shí)間A+L組4.28±1.975.00±1.899.94±1.8412.78±1.72 13.83±1.83L組5.79±1.15 6.86±1.51 11.71±1.3314.57±1.59 15.64±1.67 t值-2.471-2.918-2.937-2.930-2.785P值0.0190.0070.0060.0060.009

3 討論

COVID-19的治療方案是全球關(guān)注的焦點(diǎn)。目前治療方案仍以對(duì)癥治療及中醫(yī)支持治療為主，暫無(wú)臨床研究充分證實(shí)的特效抗病毒治療方案[5-6]。其中，連花清瘟膠囊以連翹和金銀花為君藥，有清瘟解毒、宣肺泄熱的功效，研究顯示其抗病毒、抗菌、抗炎等作用較強(qiáng)[7]，《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》也將其列入中醫(yī)治療推薦的中成藥。但其應(yīng)用仍然以經(jīng)驗(yàn)用藥為主，且觀察指標(biāo)局限在臨床癥狀，而無(wú)核酸檢測(cè)結(jié)果、CT及疾病結(jié)局轉(zhuǎn)歸情況[8]。本研究表明，單獨(dú)使用連花清瘟膠囊在輕型及普通型COVID-19患者中有效率為100%，可以證明有效性，但是，其用藥局限在輕型及普通型患者，而總體治療時(shí)間仍>14 d，住院時(shí)間、各指標(biāo)好轉(zhuǎn)(轉(zhuǎn)陰性)時(shí)間仍然較長(zhǎng)，難以令人滿意。目前應(yīng)選擇、優(yōu)化更加有效、快速、明確的治療方案，以縮短患者療程，加速COVID-19的轉(zhuǎn)歸。

阿比多爾是一種具有免疫增強(qiáng)作用及抑制病毒包膜血凝素作用的廣譜非核苷類(lèi)抗病毒藥物，目前主要用于治療甲、乙型流感病毒及其他急性呼吸道病毒感染引起的上呼吸道感染。體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)已證實(shí)，阿比多爾對(duì)多種病毒均有一定程度的抑制作用，包括鼻病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、柯薩奇病毒、SARS-CoV，甲、乙、丙型流感病毒及乙、丙型肝炎病毒等，其作用機(jī)制主要為激活2，5-寡聚腺苷酸合成酶特異性抑制病毒包膜與宿主細(xì)胞膜的融合，從而阻斷病毒的復(fù)制[9]。此外，還可通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞自身釋放干擾素調(diào)節(jié)免疫，繼續(xù)發(fā)揮抗病毒作用。Xia等[10]研究證實(shí)體外條件下阿比多爾能夠抑制新型冠狀病毒的活性及復(fù)制，具有一定的應(yīng)用潛能。在本研究中，回顧性研究了阿比多爾聯(lián)合連花清瘟膠囊與單獨(dú)使用連花清瘟膠囊對(duì)COVID-19患者的治療效果，結(jié)果顯示，與單獨(dú)使用連花清瘟膠囊相比，雙藥聯(lián)合治療方案對(duì)COVID-19患者具有更好的治療效果，例如，雙藥聯(lián)合治療的COVID-19患者中，轉(zhuǎn)為危重癥率降低1.58%；使用糖皮質(zhì)激素率降低8.73%。在各觀察指標(biāo)體溫恢復(fù)正常時(shí)間、呼吸道癥狀明顯好轉(zhuǎn)時(shí)間、胸部CT顯示炎癥明顯吸收時(shí)間、連續(xù)2次病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間、住院時(shí)間也均有所縮短。此外，本研究還表明，聯(lián)合使用阿比多爾能夠減少急性呼吸道感染患者并發(fā)癥的產(chǎn)生，降低其原有慢性病的惡化，減少細(xì)菌感染的發(fā)生，促進(jìn)患者肺炎好轉(zhuǎn)，顯著改善患者臨床癥狀及生命體征。這表明，與單用連花清瘟膠囊相比，阿比多爾聯(lián)合連花清瘟膠囊治療COVID-19患者具有顯著優(yōu)勢(shì)，對(duì)縮短患者住院時(shí)間，改善患者生活質(zhì)量具有更理想的效果。

在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用阿比多爾治療過(guò)程中的77.8%的患者出現(xiàn)肝功能異常，高于單獨(dú)使用連花清瘟膠囊(57.14%)(P>0.05)，這可能與COVID-19疾病本身對(duì)肝臟功能的損傷有關(guān)，也可能是由于我們研究的病例數(shù)過(guò)少、肝功能異常的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)定有關(guān)。阿比多爾說(shuō)明書(shū)顯示，用藥不良事件發(fā)生率約為6.2%，主要表現(xiàn)為惡心、腹瀉、頭暈和血清轉(zhuǎn)氨酶升高。本研究所有病例中沒(méi)有出現(xiàn)除血清轉(zhuǎn)氨酶升高之外的臨床不良反應(yīng)記錄，從一定程度上提示兩藥聯(lián)合應(yīng)用的安全性尚可，但同時(shí)也提示我們?cè)谟盟庍^(guò)程中需要做好藥學(xué)監(jiān)護(hù)。由于COVID-19患者治療、疫情控制的緊迫性，本研究時(shí)間短，病例數(shù)少，且未隨機(jī)分組，很多資料缺乏更加詳實(shí)的臨床證據(jù)，此為本研究不足之處。在后期的治療與研究過(guò)程中，我們?cè)诒ＷC臨床安全性的前提下將擴(kuò)大觀察數(shù)據(jù)，進(jìn)一步明確阿比多爾聯(lián)合連花清瘟膠囊在COVID-19的治療的療效及安全性問(wèn)題，為最終控制疫情提供單中心的臨床證據(jù)。