阿帕替尼聯(lián)合來那度胺治療晚期原發(fā)性肝癌的效果觀察

黎子輝，陳榮斌 [廣東醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院（佛山市順德區(qū)龍江醫(yī)院），廣東佛山 528318]

有調(diào)查顯示，我國(guó)原發(fā)性肝癌全國(guó)惡性腫瘤排名第4，每年新發(fā)病例約有36萬人，占全國(guó)惡性腫瘤的近1/10，其病死率高達(dá)18.5/10萬，占惡性腫瘤死亡總?cè)藬?shù)的近1/6[1-2]。原發(fā)性肝癌通過手術(shù)治療有良好的效果，但由于多數(shù)原發(fā)性肝癌患者確診時(shí)已為晚期，已錯(cuò)過手術(shù)治療的最佳時(shí)間[3]，因此化療聯(lián)合療法成為治療晚期原發(fā)性肝癌的主要方法。來那度胺具有調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞免疫功能，可作為多數(shù)中晚期惡性腫瘤的輔助抗腫瘤用藥。甲磺酸阿帕替尼片為我國(guó)自主研發(fā)的新型口服小分子抗血管生成靶向藥物，具有良好的抗血管生成作用。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)原發(fā)性肝癌治療的研究多集中在抗血管生成方面，而對(duì)于抗血管生成聯(lián)合調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞功能的研究很少。本研究采用阿帕替尼聯(lián)合來那度胺治療原發(fā)性肝癌，取得了較好的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 病例與分組

選取2017年6月至2019年6月我院收治的原發(fā)性肝癌晚期患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)影像學(xué)(超聲、CT、數(shù)字減影血管造影)和病理學(xué)證實(shí)為晚期原發(fā)性肝癌或術(shù)后復(fù)發(fā)患者；(2)TNM(tumor node metastasis)分期為Ⅲ～Ⅳ；(3)卡氏功能狀態(tài)評(píng)分KPS≥60分；(4)血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等未見明顯異常；(5)患者對(duì)研究知情且簽署同意書；(6)預(yù)計(jì)生存6個(gè)月以上者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并有嚴(yán)重心臟病者，如急性心肌梗死、竇性行動(dòng)過緩等；(2)合并有慢性感染者；(3)入組1個(gè)月內(nèi)接受抗腫瘤治療者；(4)孕婦及哺乳期女性；(5)合并有其他器官嚴(yán)重功能障礙或衰竭者；(6)有影響口服化療藥物吸收因素者，如伴有慢性腹瀉病、重度惡性嘔吐、腸梗阻等。最終符合標(biāo)準(zhǔn)的共112例，隨機(jī)分為對(duì)照組(n=54)和實(shí)驗(yàn)組(n=58)。對(duì)照組男41例，女13例，年齡37～69歲，平均(58.6±7.9)歲，腫瘤直徑(6.0±1.5)cm，甲胎蛋白(24.5±4.5) μg/L。實(shí)驗(yàn)組男46例，女12例，年齡35～66歲，平均(58.1±7.6)歲，腫瘤直徑(6.1±1.4) cm，甲胎蛋白(24.7±4.6) μg/L。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法

對(duì)照組服用阿帕替尼(850 mg/次，1次/d)，同時(shí)聯(lián)合其他與來那度胺同等外觀、大小、顏色、重量的淀粉安慰劑，4周為1個(gè)療程。實(shí)驗(yàn)組服用阿帕替尼(850 mg/次，1次/d)聯(lián)合來那度胺(25 mg，1次/d，口服3周停1周)，4周為1個(gè)療程。藥物劑量調(diào)整：出現(xiàn)難以控制的高血壓或24 h尿蛋白>2 g時(shí)停用阿帕替尼+來那度胺治療，退出臨床研究；出現(xiàn)3/4度出血，需進(jìn)行抗凝治療，抗凝治療的血栓及其他IV度毒性反應(yīng)時(shí)，暫停使用阿帕替尼+來那度胺不超過2周，待好轉(zhuǎn)后繼續(xù)減量使用，直至病情進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒副反應(yīng)。

兩組均在治療2個(gè)療程后開始進(jìn)行效果比較。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 療效評(píng)價(jià) 按照《實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)指南1.1版》(RECIST 1.1)對(duì)兩組患者的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括完全緩解(CR)，即腫瘤完全消失且持續(xù)時(shí)間在4周以上，同時(shí)發(fā)現(xiàn)新的病灶；部分緩解(PR)，即腫瘤體積縮小一半以上且持續(xù)時(shí)間在4周以上；穩(wěn)定(SD)，腫瘤體積縮小不到一半；進(jìn)展(PD)，腫瘤體積增加1/4以上；CR+PR+SD計(jì)為總有效。

1.3.2 生活質(zhì)量評(píng)價(jià) 應(yīng)用腫瘤患者的生活質(zhì)量評(píng)分表(QOL評(píng)價(jià)表)對(duì)原發(fā)性肝癌患者的生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估[4]，分為5個(gè)等級(jí)?！?0分表示生活質(zhì)量極差，21～30分表示差，31～40分表示一般，41～50分表示較好，51～60分表示良好。

1.3.3 毒副作用評(píng)估 采用美國(guó)癌癥研究所通用的《癌癥治療評(píng)估程序，不良公共事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)3.0》(NCI-CTCAE 3.0)對(duì)原發(fā)性肝癌晚期患者治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；有序分類資料采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

實(shí)驗(yàn)組患者的臨床療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效的比較 例(%)

2.2 生活質(zhì)量評(píng)估

治療后，實(shí)驗(yàn)組的生活質(zhì)量明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表2。

2.3 不良反應(yīng)的比較

實(shí)驗(yàn)組蛋白尿、高血壓、手足綜合征、腹瀉、乏力的發(fā)生率均低于對(duì)照組，粒細(xì)胞減少和血小板減少的發(fā)生率則高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或0.01)。實(shí)驗(yàn)組的白細(xì)胞減少發(fā)生率低于對(duì)照組，但差異尚無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表3。

表2 兩組治療后生活質(zhì)量的比較 例(%)

表3 兩組患者不良反應(yīng)的比較 例(%)

3 討論

原發(fā)性肝癌屬典型富血管腫瘤，其中90%的肝癌患者與HBV感染相關(guān)。HBV感染易引起機(jī)體免疫應(yīng)答失衡，CD4+C D25+T reg和CD8+C D28-T細(xì)胞的增加，發(fā)揮免疫抑制作用和促進(jìn)肝纖維化的形成，最終進(jìn)展為肝癌。其數(shù)量或功能的變化都有可能影響肝癌患者體內(nèi)的免疫功能，從而影響肝癌進(jìn)展、預(yù)后和轉(zhuǎn)歸。因此，治療過程中抗血管生成和調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞免疫反應(yīng)起著非常關(guān)鍵的作用[5-6]。

近年來，阿帕替尼因其可有效結(jié)合并抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2(VEGFR-2)，具有抗血管生成的作用，可抑制信號(hào)的傳遞，從而達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的。何英瓊等[6-7]研究發(fā)現(xiàn)，阿帕替尼可以有效治療晚期原發(fā)性肝癌，其臨床緩解率達(dá)68%，治療有效率達(dá)88%，說明服用阿帕替尼能有效治療晚期原發(fā)性肝癌，本文研究結(jié)果與其一致。

來那度胺是由美國(guó)Celgene生物制藥公司開發(fā)的沙利度胺的新一代衍生物，已有研究表明，來那度胺具有免疫調(diào)節(jié)和抗血管生成的作用[7]。本研究中，實(shí)驗(yàn)組在服用阿帕替尼的基礎(chǔ)上聯(lián)合服用來那度胺，結(jié)果發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組的治療效果明顯優(yōu)于對(duì)照組，且實(shí)驗(yàn)組蛋白尿、高血壓、手足綜合征、腹瀉、乏力的發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05或0.01)，提示晚期原發(fā)性肝癌患者聯(lián)合服用來那度胺和阿帕替尼不但可以提高臨床療效，而且可以降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。根據(jù)QOL評(píng)分分組分析結(jié)果，我們發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組的生活質(zhì)量明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)，表明聯(lián)合服用來那度胺和阿帕替尼的晚期原發(fā)性肝癌患者較單獨(dú)服用阿帕替尼患者的生活質(zhì)量好，值得臨床推廣應(yīng)用。