糖尿病腎病發(fā)病機制的研究進展

李麗　陳丹丹

【摘? 要】糖尿病腎病（DN）是糖尿?。―M）常見的慢性并發(fā)癥之一，其發(fā)生率約為34.7%，已成為慢性腎功能衰竭 （CRF）的主要原因。DN發(fā)病機制復雜，涉及遺傳因素、糖代謝紊亂及血流動力學改變、細胞因子、炎癥等多個因素的相互作用，本文就DN發(fā)病機制予以綜述。

【關鍵詞】糖尿病腎病;糖尿病;發(fā)病機制

【中圖分類號】R587????? 【文獻標識碼】A????? 【文章編號】1672-3783（2020）01-0274-01

糖尿病腎?。―N）是糖尿病（DM）特發(fā)性全身微血管病變的腎臟表現(xiàn)，是DM最常見的并發(fā)癥之一，亦是導致終末期腎衰竭的重要原因。因此探討DN的發(fā)生機制具有重要的臨床意義。早期癥狀主要表現(xiàn)為微量白蛋白尿，而病理學上則為腎小球肥大，腎小球基底膜增厚及系膜基質(zhì)增寬，終致腎小球硬化、纖維化^[1]。DN發(fā)生機制甚為復雜，至今尚未闡明，可能與多種因素的綜合作用有關。近年來國內(nèi)外研究者對DN的發(fā)病機制進行了廣泛深入的研究，并取得了一些進展，現(xiàn)將其機制綜述并歸納如下：

1 遺傳因素

有研究發(fā)現(xiàn)，DN的發(fā)生有家庭聚集現(xiàn)象，因此遺傳因素在DN的發(fā)生方面起著重要的作用，近年來與此有關的研究集中在與腎素-血管緊張素系統(tǒng)相關的基因，研究表明血管緊張素轉化酶（ACE）基因的插入/缺失、多形態(tài)與DA的發(fā)生有相關性^[2]。

2 血流動力學改變

腎小球血流動力學的異常是DN發(fā)生的始動素。糖代謝紊亂導致血管緊張素Ⅱ、 ACE、內(nèi)皮素（ET）和一氧化氮 （NO）等的活性改變，而上述因子活性增強可使腎小球入球小動脈擴張，腎小球灌注量增加，而出球小動脈擴張不明顯，進而引發(fā)腎小球內(nèi)高濾過。腎臟的高濾過、高灌注和腎小球內(nèi)高壓的“三高” 狀態(tài)致使細胞外基質(zhì)合成增加、系膜區(qū)增寬及腎小球基底膜增厚。此外，血流動力學改變過程中剪切力的產(chǎn)生可能對內(nèi)皮細胞造成損害，進而濾過屏障受到破壞，蛋白質(zhì)漏增加^[3]，這亦是血流動力學改變引發(fā)DN的可能機制之一。

3 細胞因子和生長因子的作用

與DN發(fā)生有關的細胞因子包括轉化生長因子β（TGF-β）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、血管生成素（Ang）等。研究表明DM患者TGF-β在腎小球膜系細胞和近端腎小管細胞的表達均明顯增加，可見TGF-β促進了DN的發(fā)生和發(fā)展。高血糖可通過直接激活蛋白激酶C途徑來增加血管內(nèi)皮生長因子的基因轉錄和蛋白表達，同時又可借助多種因素（如管緊張素II、TGF-B、PDGF、氧化應激等）的刺激上調(diào)VEGF的表達。在對l型、2型糖病患者的長期觀察中發(fā)現(xiàn)，二者均可見血清中VEGF濃度顯著性升高。人工合成的AngI類似物能部分降低糖尿病小鼠蛋白尿，具有腎臟保護作用。以上各種因子的相互作用和相互制約，構建了復雜的細胞因子網(wǎng)絡，并加速著DN的發(fā)生發(fā)展^[4]。

4 糖代謝異常

持續(xù)的高血糖狀態(tài)可使醛糖還原酶激活，將葡萄糖轉化為山梨醇和果糖，二者的積聚引起細胞內(nèi)滲透壓增加，伴細胞腫脹及受損，直接影響腎小球和腎小管的功能。同時長期的高血糖狀態(tài)可誘導ROS產(chǎn)生過多，進而促進腎組織的氧化應激狀態(tài)形成，并借助多種途徑參與腎組織損害。如腎小球血流動力學改變、基質(zhì)重構、間質(zhì)纖維化及足細胞的損傷和炎癥反應等^[5]。

5 炎癥的作用

近年來許多基礎和臨床研究表明，炎癥反應可以通過多種途徑導致DN。炎癥反應可引發(fā)機體氧化應激產(chǎn)生低密度脂蛋白，直接損傷腎小球內(nèi)皮細胞，增強單核細胞對血管內(nèi)皮的粘附和浸潤，引起腎小球微血管損傷和系膜區(qū)異常蛋白沉淀，炎癥源細胞因子、白細胞介素 6 （IL -6）、腫瘤壞死因子（TNF）可激發(fā)血管內(nèi)皮因子釋放，使腎小球系膜細胞增生，腎小球內(nèi)皮細胞通透性增加，通過合成粘附因子及化學趨化物，促進白細胞合成釋放超氧化物和蛋白水解酶引起腎組織損傷^[6]。

總之，DN的發(fā)生是遺傳因素、血流動力學改變、細胞因子和生長因子、糖代謝異常、炎癥等多種因素相互作用下的共同結果，更確切的發(fā)病機制有待進一步研究。

參考文獻

[1]????? Lehmann R，Schleicher ED.Molecularmechanism of diabeticnephropathy[ J].Clin Chim Acta，2000297（1-2）：34-38.

[2]????? 王松嵐，楊澤.糖尿病腎病遺傳學研究進展[J]國外醫(yī)學：遺傳學分冊. 2004，27（2）：110-114.

[3]????? GrudenG，Thomas S，Buvt D .Mechanical stretch induces vascular permeability factor in human? mesangial cells：Mechanisms of signal transduction[J].Proc Natl Acad Sci USA，1997，94（22）：121l2-l2116.

[4]????? Kakizawa H.hoh Y，Imanmra S，et a1.Possible role VEGF in the progression of kidney disease in streptozotocin （STZ）-induced diabetic rats ：effects of an ACE inhibitor an? danangiotensin II receptor antagonist[J].Horm Metab Res，2004，36（7）：458-464.

[5]????? 蔣偉，劉麗秋.糖尿病腎病發(fā)病機制研究進展[J].山東醫(yī)藥.2008.48（10）107-108.

[6]????? 邊帆，葛勤敏.蛋白激酶C與糖尿病腎病叨.臨床腎臟病雜志， 2007，7（5）：207.