玻璃體黃斑粘連對(duì)抗VEGF藥物治療視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞療效的影響

劉思源，楊 義，王玉萍，張文芳

0引言

視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(BRVO)是一種常見(jiàn)的視網(wǎng)膜血管疾病，視力下降多因繼發(fā)黃斑水腫(ME)[1]。眾多研究表明了抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)藥物治療BRVO繼發(fā)ME的有效性[2-3]。近年來(lái)，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)玻璃體黃斑粘連(VMA)在多種VEGF介導(dǎo)的視網(wǎng)膜疾病中發(fā)揮作用，如濕性年齡相關(guān)性黃斑變性(wARMD)、糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)、視網(wǎng)膜靜脈阻塞(RVO)等[4-11]。一項(xiàng)關(guān)于wARMD患者抗VEGF治療療效的研究描述了VMA和視覺(jué)結(jié)果之間的關(guān)系，提示VMA是阻礙抗VEGF治療的一種形態(tài)學(xué)特征[8]。而極少有研究報(bào)道VMA與抗VEGF治療BRVO繼發(fā)ME后視覺(jué)結(jié)果之間的關(guān)系。本研究旨在分析VMA是否影響B(tài)RVO患者抗VEGF治療的療效，以期為臨床治療提供參考。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象回顧性病例研究。選取2017-01/2019-05在蘭州大學(xué)第二醫(yī)院眼科接受抗VEGF藥物(康柏西普)治療的BRVO患者110例110眼納入本研究，其中男56例，女54例，年齡46～77(平均59.68±8.83)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)眼底鏡、熒光血管造影(FFA)及光學(xué)相干斷層掃描(OCT)等檢查，診斷為BRVO伴ME；(2)新發(fā)病例。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)治療前已存在玻璃體黃斑界面異常(VMIA)，根據(jù)OCT特征，VMIA分為玻璃體黃斑牽拉(VMT)和黃斑前膜(ERM)，其影響黃斑的形態(tài)特征，可作為干擾因素影響視力預(yù)后；(2)治療前或隨訪6mo期間行玻璃體切割術(shù)或玻璃體腔注射激素治療；(3)伴后葡萄膜炎、年齡相關(guān)性黃斑變性、DR、高血壓視網(wǎng)膜病變等其他眼底病變者；(4)屈光間質(zhì)嚴(yán)重混濁，無(wú)法進(jìn)行眼底檢查者；(5)既往有青光眼或高眼壓病史者。國(guó)際玻璃體牽引研究組對(duì)玻璃體黃斑粘連(VMA)的最新定義為：中央凹周圍的玻璃體不同程度脫離而存在玻璃體黃斑部位附著，但不影響黃斑中央凹形態(tài)特征[12]。本研究基于患者初診時(shí)OCT特征，根據(jù)VMA的定義，將納入研究的患者分為存在VMA組(VMA+組)和無(wú)VMA組[VMA-組，初診時(shí)OCT特征表現(xiàn)為在各掃描層面內(nèi)均未發(fā)生玻璃體后脫離(PVD)或各掃描層面內(nèi)存在不同程度PVD但無(wú)VMA]，兩組患者性別構(gòu)成比、年齡、基線最佳矯正視力(BCVA)、黃斑中心凹厚度(CMT)、RVO類型等基線資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。本研究遵循《赫爾辛基宣言》，并通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1治療方法所有患者均對(duì)治療方案知情同意，在首次診斷BRVO后采用1+PRN治療方案，按照標(biāo)準(zhǔn)的無(wú)菌操作程序給予康柏西普玻璃體腔注射，以后每月復(fù)查，每次復(fù)診進(jìn)行BCVA、眼內(nèi)壓、裂隙燈生物顯微鏡、眼底鏡、黃斑OCT檢查，F(xiàn)FA檢查僅用于懷疑病變進(jìn)展或視網(wǎng)膜缺血的患者。玻璃體腔抗VEGF重復(fù)注射標(biāo)準(zhǔn)[13]：(1)視力較前次隨訪下降≥1行；(2)OCT顯示CMT較前次隨訪增加≥100μm。重復(fù)治療的注射藥物及劑量同首次注射。

1.2.2隨訪觀察所有患者首次注藥后至少定期隨訪6mo，記錄注射次數(shù)；檢測(cè)兩組患者BCVA，結(jié)果轉(zhuǎn)換為最小分辨角對(duì)數(shù)(LogMAR)視力進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并計(jì)算兩組患者BCVA變化值(玻璃體腔注藥后BCVA-基線時(shí)BCVA)；采用OCT檢測(cè)CMT，計(jì)算CMT的變化量(玻璃體腔注藥后CMT-基線時(shí)CMT)，根據(jù)OCT掃描結(jié)果評(píng)估玻璃體黃斑粘附狀態(tài)(粘連范圍直徑<1 500μm為局灶性VMA，粘連范圍直徑>1 500μm為廣泛性VMA)及黃斑部PVD發(fā)生情況，玻璃體后界膜與黃斑中心凹完全分離視為發(fā)生了黃斑部PVD。治療前及隨訪過(guò)程中每次OCT檢查掃描部位及軸位相同，并由1名臨床醫(yī)師和1名OCT技術(shù)人員分別閱片。

2結(jié)果

2.1玻璃體腔注射情況隨訪至首次注藥后6mo，VMA+組患者平均進(jìn)行玻璃體腔注射2.91±1.05次，VMA-組患者平均進(jìn)行玻璃體腔注射3.08±1.22次，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.107，P=0.915)。

2.2治療后BCVA情況首次注藥后第6mo時(shí)，VMA+組患者的BCVA為0.50(0.20，0.83)LogMAR，VMA-組患者的BCVA為0.65(0.40，1.00)LogMAR，與基線時(shí)相比較，兩組患者BCVA均改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(ZVMA+組=-4.244，PVMA+組<0.001；ZVMA-組=-5.798，PVMA-組<0.001)，且VMA+組患者BCVA變化值為-0.20(-0.33，-0.10)LogMAR，VMA-組患者BCVA變化值為-0.20(-0.30，-0.10)LogMAR，兩組患者BCVA變化值相比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(U=-2.044，P=0.041)，表明VMA+組患者視力改善更明顯。

2.3治療后CMT情況首次注藥后第6mo時(shí)，VMA+組患者CMT為235.00(175.75，297.50)μm，VMA-組患者CMT為230.00(189.00，340，25)μm，與基線時(shí)相比較，兩組患者CMT均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(ZVMA+組=-4.583，PVMA+組<0.001；ZVMA-組=-7.229，PVMA-組<0.001)，且VMA+組患者CMT變化值為-250.00(-509.75，-86.50)μm，VMA-組患者CMT變化值為-269.50(-440.50，-89.50)μm，兩組患者CMT變化值相比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(U=-0.110，P=0.914)。

2.4 VMA+組患者黃斑部PVD發(fā)生情況隨訪6mo，VMA+組患者中3眼基線時(shí)為局灶性VMA的患眼均發(fā)生黃斑部PVD(100.0%)，基線時(shí)為廣泛性VMA的患者31眼中5眼發(fā)生了黃斑部PVD(16.1%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.009)，表明局灶性粘連較廣泛性粘連的患者更易發(fā)生黃斑部PVD。VMA+組患者發(fā)生黃斑部PVD者共8眼(其中3眼發(fā)生在首次注藥后，4眼發(fā)生在第2次注藥后，1眼發(fā)生在第4次注藥后)，未發(fā)生黃斑部PVD即持續(xù)存在VMA者26眼(其中3眼由廣泛性粘連變?yōu)榫衷钚哉尺B，23眼玻璃體黃斑界面無(wú)變化)，發(fā)生黃斑部PVD的患者年齡(56.13±11.15歲)與持續(xù)存在VMA的患者年齡(55.58±10.32歲)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.126，P=0.900)。與基線時(shí)相比，發(fā)生黃斑部PVD的8眼首次注藥后第6mo時(shí)BCVA變化值為-0.30(-0.83，-0.20)LogMAR，而持續(xù)存在VMA的26眼BCVA變化值為-0.20(-0.30，-0.10)LogMAR，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(U=53.000，P=0.057)；發(fā)生黃斑部PVD的8眼首次注藥后第6mo時(shí)CMT變化值為-543.00(-1036.25，-146.50)μm，而持續(xù)存在VMA的26眼CMT變化值為-220.00(-443.00，-70.00)μm，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(U=60.000，P=0.124)，但基線時(shí)發(fā)生黃斑部PVD與持續(xù)存在VMA的患者CMT差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[756.00(454.20，1211.00)μmvs470.00(330.75，717.00)μm，U=49.000，P=0.041]，提示基線時(shí)CMT更高者可能更易發(fā)生黃斑部PVD。圖1所示為同一患者治療前后OCT檢查情況。

圖1同一患者治療前后OCT檢查情況A：治療前存在局灶性玻璃體后粘連；B：首次注藥后2mo出現(xiàn)黃斑部玻璃體后脫離。

表1 兩組患者基線資料的比較

組別眼數(shù)男/女(例)年齡( x±s,歲)BCVA[M(P25,P75),LogMAR]CMT[M(P25,P75),μm]RVO類型(缺血性/非缺血性,眼)VMA+組3413/2159.34±8.150.75(0.48,1.30)543.00(361.75,774.50)9/25VMA-組7643/3360.44±8.430.90(0.50,1.30)561.00(402.00,750.75)23/53 χ2/t/Z3.1630.647-0.927-0.5500.454P0.0990.5190.3540.5820.656

3討論

近年來(lái)，VMA與VEGF相關(guān)的視網(wǎng)膜血管性疾病的關(guān)系受到了廣泛關(guān)注，部分報(bào)道提示VMA在黃斑病變的發(fā)展中起到關(guān)鍵作用[4-11]，可能對(duì)患者抗VEGF的療效產(chǎn)生影響，這些報(bào)道多針對(duì)wARMD、DR等[14-15]。目前國(guó)內(nèi)外很少有研究報(bào)道VMA對(duì)BRVO患者抗VEGF治療療效的影響。

本研究結(jié)果顯示，基線時(shí)VMA+組與VMA-組患者的CMT和BCVA無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明VMA的存在并不影響B(tài)RVO繼發(fā)黃斑水腫的嚴(yán)重程度。但Lee等[14]關(guān)于wARMD的研究認(rèn)為VMA的持續(xù)存在加重了黃斑水腫程度，與本研究結(jié)果存在差異，分析可能是由于玻璃體后皮質(zhì)(PVC)是細(xì)胞增生遷移及新生血管的生長(zhǎng)支架[16]，BRVO為急性起病，靜脈阻塞后玻璃體腔內(nèi)VEGF上調(diào)、細(xì)胞因子和趨化因子等炎性因子驟增是黃斑水腫的根本原因[17]，而新生血管滲漏繼發(fā)黃斑水腫不占主導(dǎo)地位，所以未觀察到VMA對(duì)黃斑水腫程度的影響；wARMD病程較長(zhǎng)，VMA持續(xù)存在對(duì)黃斑部微環(huán)境產(chǎn)生影響，新生血管反復(fù)生長(zhǎng)并機(jī)化，反復(fù)破壞Bruch膜，易出現(xiàn)玻璃體黃斑界面的粘連，所以更易觀察到VMA對(duì)wARMD黃斑水腫造成的影響[14]。

在本研究中，VMA+組與VMA-組患者使用抗VEGF藥物注射治療均獲得了良好的臨床效果，且VMA+組患者獲得了更佳的BCVA增益。分析可能的原因是由于抗VEGF藥物進(jìn)入玻璃體腔內(nèi)，VMA的形態(tài)特點(diǎn)可能更有利于藥物積聚于黃斑中心凹，在病變部位持續(xù)產(chǎn)生作用，而VMA-組患者眼內(nèi)藥物相對(duì)彌散。同時(shí)，VMA+組患者玻璃體腔內(nèi)藥物清除率可能更低[7]。Terao等[18]研究也表明，VMA+組患者不僅BCVA增益更佳，且CMT降低也更多，且VMA的存在與BCVA的變化呈正相關(guān)，與CMT的變化呈負(fù)相關(guān)，其認(rèn)為BRVO伴VMA對(duì)抗VEGF治療更敏感。Singh等[17]研究表明，RVO患者玻璃體黃斑粘附狀態(tài)與抗VEGF治療結(jié)果之間無(wú)聯(lián)系，這與我們的研究結(jié)果不同，可能與納入標(biāo)準(zhǔn)不同且分組差異有關(guān)。李石磊等[19]研究發(fā)現(xiàn)，BRVO患者抗VEGF治療6mo后VMA-組與VMA+組在BCVA和CMT均獲得了顯著的改善，VMA-組較VMA+組CMT改善更佳，其認(rèn)為VMA可能會(huì)在一定程度上減弱抗VEGF治療療效，本研究與其研究結(jié)果的差異可能與納入人群玻璃體黃斑界面特征不同有關(guān)，其研究納入VMA+組的部分患者在隨訪過(guò)程中出現(xiàn)VMT，并有1例患者最終因黃斑中心牽拉明顯需要手術(shù)治療。本研究在納入病例時(shí)排除了存在VMT和ERM的患者，納入VMA+組的患者在6mo隨訪期間均未出現(xiàn)VMT。Azad等[20]報(bào)道，存在VMA的糖尿病黃斑水腫患者在抗VEGF注射治療后BCVA有明顯改善，CMT顯著降低，排除VMT后，單獨(dú)存在的VMA可能不會(huì)對(duì)治療結(jié)果產(chǎn)生不利影響。Gao等[21]報(bào)道，wARMD患者抗VEGF治療過(guò)程中，VMA或VMT的存在可能削弱了抗VEGF藥物的作用，此類患者需要更多的強(qiáng)化治療。Iacono等[22]研究對(duì)高度近視引起的脈絡(luò)膜新生血管(CNV)進(jìn)行雷珠單抗注射治療，結(jié)果顯示VMT、VMA、黃斑裂孔、ERM等玻璃體黃斑界面改變不會(huì)影響抗VEGF治療療效，存在VMA的患者可觀察到視力改善。上述研究結(jié)果表明，在不同的疾病中，VMA可能對(duì)抗VEGF治療產(chǎn)生不同的影響。

我們發(fā)現(xiàn)，首次玻璃體腔注射后第6mo時(shí)，VMA+組中發(fā)生黃斑部PVD的8眼BCVA改善較持續(xù)存在VMA的26眼更佳，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.057)，提示PVD可能對(duì)視力預(yù)后產(chǎn)生良性影響。PVD發(fā)生后，可有效去除增加視網(wǎng)膜血管通透性的細(xì)胞因子、促進(jìn)內(nèi)源性VEGF從黃斑區(qū)消散以及增大氧的擴(kuò)散系數(shù)，改善后極部視網(wǎng)膜供氧，高氧含量可降低黃斑區(qū)VEGF水平并引起視網(wǎng)膜血管收縮，玻璃體腔內(nèi)氧含量的增加，還可減少血管滲漏，從而減少與BRVO相關(guān)的黃斑水腫[11]。Terao等[18]研究中VMA+組有4眼發(fā)展為PVD，由于樣本量小，并未對(duì)PVD眼與持續(xù)存在VMA眼進(jìn)行對(duì)照比較，但通過(guò)其描述可以發(fā)現(xiàn)，發(fā)生PVD患者的預(yù)后均較好。既往研究顯示，與未發(fā)生PVD的患者相比，發(fā)生PVD的BRVO患者新生血管形成和黃斑水腫的發(fā)生率更低，PVD發(fā)生后可能減少了視網(wǎng)膜或視盤(pán)新生血管形成，從而有利于疾病的預(yù)后，研究者認(rèn)為玻璃體是牽拉Müller細(xì)胞導(dǎo)致持續(xù)黃斑水腫的原因，也是將藥理學(xué)因素傳遞到視網(wǎng)膜的介質(zhì)[23-25]，其中的確切機(jī)制尚不清楚，但這也可以解釋存在VMA的患者在早期抗VEGF治療后有較好的視覺(jué)收益，同時(shí)也提醒我們對(duì)于BRVO患者需要早診斷、早治療。Arai等[11]研究結(jié)果表明，BRVO患者在玻璃體切除術(shù)中行人工PVD后不僅能有效減少黃斑水腫，還可提高視力。由于樣本量有限，隨訪時(shí)間較短，本研究未分析BRVO患者發(fā)生PVD后抗VEGF治療的遠(yuǎn)期效果，這有待于進(jìn)一步研究，但是從短期結(jié)果來(lái)看，PVD對(duì)BRVO患者抗VEGF治療的預(yù)后可能是增益的。

本研究納入VMA+組的患者中，基線時(shí)為局灶性VMA的3眼均發(fā)生黃斑部PVD(100.0%)，基線時(shí)為廣泛性VMA的患者31眼中5眼發(fā)生了黃斑部PVD(16.1%)，表明與廣泛性VMA患者相比，局灶性VMA患者更有可能在疾病過(guò)程中出現(xiàn)PVD。在Khanduja等[26]和董琪等[27]研究中也觀察到了類似的結(jié)果。此外，發(fā)生黃斑部PVD與持續(xù)存在VMA的患者相比，發(fā)生黃斑部PVD者基線CMT更高(P=0.041)，提示基線時(shí)CMT值較大者可能更容易發(fā)生PVD，可能與抗VEGF治療后黃斑水腫快速消退有關(guān)，當(dāng)然也存在黃斑裂孔形成的可能[28]，但在本研究隨訪期內(nèi)并未觀察到黃斑牽拉或撕裂等并發(fā)癥。

綜上所述，BRVO患者合并VMA時(shí)抗VEGF治療后視力改善的潛力更大，故VMA的存在不妨礙抗VEGF治療BRVO的療效，提示我們?cè)谂R床治療中，關(guān)于BRVO治療方案的選擇、預(yù)后的評(píng)估中，應(yīng)關(guān)注玻璃體黃斑界面的解剖特征。但由于本研究納入樣本量較小，且隨訪時(shí)間相對(duì)較短，如要進(jìn)一步明確VMA對(duì)BRVO患者抗VEGF療效的影響，則需要更大的樣本量和更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間進(jìn)行觀察。