脂溶性維生素注射液聯(lián)合丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療酒精性肝病伴肝內(nèi)膽汁淤積的臨床效果

張志剛 雷遠(yuǎn)鋒

[摘要]目的 評估脂溶性維生素注射液聯(lián)合丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療酒精性肝病伴肝內(nèi)膽汁淤積的臨床效果。方法 回顧性分析2016年12月～2019年3月我院收治的126例酒精性肝病伴肝內(nèi)膽汁淤積患者的臨床資料，按照治療方法分為對照組（68例）、研究組（58例），對照組采用接受丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療方法，研究組采用脂溶性維生素注射液聯(lián)合丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療方法。比較兩組的近期療效、肝功能[天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、總膽紅素（TBil）、堿性磷酸酶（ALP）]、凝血功能[凝血酶原時間（PT）、凝血酶時間（TT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）]及可溶性黏附分子-1（sVCAM-1）、磷脂轉(zhuǎn)運蛋白（PLTP）水平，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率情況差異。結(jié)果 治療4周后，研究組患者的總有效率高于對照組（χ2=4.645，P=0.031）;研究組患者肝功能指標(biāo)AST、ALT、TBil、ALP的水平低于對照組（t=15.964、19.451、18.656、9.130，P均<0.05）;凝血指標(biāo)PT、TT、APTT短于對照組，F(xiàn)IB的水平高于對照組（t=3.334、5.520、4.873、6.704，P均<0.05）;sVCAM-1、PLTP的水平低于對照組（t=12.543、6.717，P均<0.05）。治療期間，兩組患者藥物不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 酒精性肝病伴肝內(nèi)膽汁淤積患者接受脂溶性維生素注射液聯(lián)合丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療的效果確切、安全性良好。

[關(guān)鍵詞]酒精性肝病;肝內(nèi)膽汁淤積;脂溶性維生素注射液;丁二磺酸腺苷蛋氨酸;肝功能;凝血功能

[中圖分類號] R575? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2020）5（c）-0020-05

Clinical effect of Fat-Soluble Vitamin Injection combined with Adenosine Butadionate Methionine in the treatment of alcoholic liver disease with intrahepatic cholestasis

ZHANG Zhi-gang? ?LEI Yuan-feng

Department of Infectious Diseases， Macheng People′s Hospital of Hubei Province， Macheng? ?438300， China

[Abstract] Objective To evaluate the clinical effect of Fat-Soluble Vitamin Injection combined with Adenosine Butadionate Methionine in the treatment of alcoholic liver disease with intrahepatic cholestasis. Methods Clinical data of 126 cases of alcoholic liver disease with intrahepatic cholestasis patients in our hospital during December 2016 to March 2019 were retrospectively analyzed. According to the treatment methods they were divided into control group （68 cases）， observation group（58 cases）. Patients in control group were treated with Adenosine Butadionate Methionine， those in study group used Fat-Soluble Vitamin Injection combined with Adenosine Butadionate Methionine treatment. Short-term efficacy， liver functionindexes （glutamic oxaloacetic transaminase [AST]， alanine aminotransferase [ALT]， total bilirubin [TBil]， alkaline phosphatase [ALP]）， coagulation indexes （prothrombin time [PT]， thrombin time [TT]， activated partial thromboplastin time [APTT]， fibrinogen [FIB] and thromboplastin function [PT]）， soluble adhesion molecule-1 （sVCAM-1） and phospholipid transporter （PLTP） were compared between two groups. During treatment period， the incidence of adverse drug reactions were recorded. Results 4 weeks after treatment， the total effective rate in study group was higher than that in control group （χ2=4.645，P=0.031）; levels of AST， ALT， TBil and ALP in study group were lower than those in control group （t=15.964， 19.451， 18.656， 9.130，P<0.05）; the PT， TT and APTT in study group were shorer than those in control group， FIB was higher than that in the control group （t=3.334、5.520、4.873、6.704，P<0.05）; levels of sVCAM-1 and PLTP in the control group were lower than those in the control group （t=12.543、6.717， P<0.05）. During treatment， there was no significant difference in the total incidence of adverse drug reactions between two groups （P>0.05）. Conclusion The effect of Fat-Soluble Vitamin Injection combined with Adenosine Butadionate Methionine in patients with alcoholic liver disease and intrahepatic cholestasis is reliable. At the same time， it has good therapeutic safety.

[Key words] Alcoholic liver disease; Intrahepatic cholestasis; Fat-Soluble Vitamin Injection; Adenosine Butadionate Methionine; Liver function; Coagulation function

酒精性肝病是由長期大量飲酒所致肝臟疾患，病情通常由脂肪肝進(jìn)展至酒精性肝炎、肝硬化等，是目前國內(nèi)除肝炎病毒外的第二大致肝損害病因[1-2]。酒精性肝病患者隨病情惡化可逐步出現(xiàn)肝內(nèi)膽汁淤積，兩者形成惡性循環(huán)并導(dǎo)致不良結(jié)局發(fā)生。故合并肝內(nèi)膽汁淤積的酒精性肝病患者病情更為復(fù)雜、選擇高效合理的治療方案顯得尤為重要[3]。丁二磺酸腺苷蛋氨酸是甲基供體及生理性巰基化合物的前體，已經(jīng)在諸多研究[4-5]中被證實可防止或者減輕肝內(nèi)膽汁淤積，但其單藥治療的效果可能存在局限性。脂溶性維生素注射液近年頗受關(guān)注，其主要包括維生素A、維生素D、維生素E、維生素K1[6]，已在某些慢性肝病的治療中得到成功應(yīng)用，故有學(xué)者推薦將其用于酒精性肝病伴肝內(nèi)膽汁淤積患者的輔助治療，但關(guān)于該藥對此類患者具體病情影響的研究目前涉及不多。本研究將脂溶性維生素注射液、丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯(lián)合用于本院酒精性肝病伴肝內(nèi)膽汁淤積患者的治療，探討其對患者具體病情的影響以及治療安全性等問題，為后續(xù)同類患者的治療方案選擇提供參考。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2016年12月～2019年3月在本院確診并接受治療的126例酒精性肝病伴肝內(nèi)膽汁淤積患者作為研究對象，回顧性分析所有患者的治療方案，按照治療方法分為：對照組68例，研究組58例。對照組中，男56例，女12例;年齡43～69歲，平均（50.77±9.38）歲;酗酒時間3～11年，平均（6.38±1.54）年;瘙癢評分1～3分，平均（1.97±0.59）分。研究組中，男47例，女11例;年齡41～70歲，平均（50.53±9.09）歲;酗酒史3～12年，平均（6.41±1.78）年;瘙癢評分1～3分，平均（1.94±0.62）分。兩組患者的性別、年齡、酗酒時間等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。經(jīng)討論后本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)本研究計劃實施。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合中華醫(yī)學(xué)會肝臟病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組制定的《酒精性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)》[7]中對酒精性肝病的定義，以及肝內(nèi)膽汁積癥診治專家委員會制定的《肝內(nèi)膽汁淤積癥診治專家共識》[8]中對肝內(nèi)膽汁淤積的定義;②在本院首次確診、既往無疾病相關(guān)治療史;③年齡<80歲;④本人或家屬簽署治療知情同意書。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并肝內(nèi)膽管結(jié)石、肝癌等肝臟疾患;②既往肝臟手術(shù)史;③合并全身感染性疾病;④脂溶性維生素注射液、丁二磺酸腺苷蛋氨酸等藥物嚴(yán)重過敏反應(yīng)，導(dǎo)致治療中斷;⑤合并基礎(chǔ)性出凝血功能異常;⑥合并嚴(yán)重自身免疫性疾病。

1.4方法

兩組患者均絕對戒酒，同時給予護(hù)肝、降黃等對癥支持治療。對照組患者同時加入丁二磺酸腺苷蛋氨酸（浙江震元制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：500 mg×1瓶/盒，國藥準(zhǔn)字H20143203）治療，具體如下：注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸靜脈滴注，500 mg/次，1次/d，持續(xù)治療4周后評估療效。研究組患者在對照組治療基礎(chǔ)上加入脂溶性維生素注射液（蕪湖康奇制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：10 mg×10支/盒，國藥準(zhǔn)字H34021789）進(jìn)行聯(lián)合治療，具體如下：維生素K1注射液10 mg加入5%葡萄糖液250 ml中，靜脈滴注，2次/d，持續(xù)治療4周后評估療效。

1.5近期療效評價

治療4周后，參照張鋒[9]的研究評價兩組患者的療效，包括痊愈：癥狀體征完全消失，肝功能恢復(fù)正常;顯效：癥狀體征基本消失，肝功能大幅好轉(zhuǎn)，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）降低≥50%;有效：癥狀體征較治療前改善，AST、ALT降低<50%;無效：癥狀體征無改善甚至加重，肝功能惡化。總有效=痊愈+顯效+有效。

1.6病情相關(guān)指標(biāo)檢測

治療前后均采集兩組患者的空腹血標(biāo)本若干份，采用全自動生化分析儀（購自日本日立，型號日立LST008-AS）檢測肝功能指標(biāo)水平，包括AST、ALT、總膽紅素（TBil）、堿性磷酸酶（ALP）。外周血標(biāo)本經(jīng)冷凍離心機(jī)（購自北京白洋離心機(jī)儀器有限公司，型號320C）高速離心（10 000 r/min、10 min）后分離血漿、血清，采用凝血分析儀測定血漿凝血指標(biāo)水平，包括凝血酶原時間（PT）、凝血酶時間（TT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、纖維蛋白原（FIB），采用酶聯(lián)免疫試劑盒（購自珠海麗珠生化試劑有限公司）檢測血清中可溶性黏附分子-1（sVCAM-1）、磷脂轉(zhuǎn)運蛋白（PLTP）的水平。

1.7藥物不良反應(yīng)

治療期間，記錄兩組患者的藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、皮疹、晝夜節(jié)律紊亂等。

1.8統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗;等級資料采用秩和檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組近期療效的比較

治療4周后，研究組的近期療效優(yōu)于對照組（P<0.05）;研究組患者的總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.2兩組治療前后肝功能指標(biāo)的比較

兩組患者治療前外周血肝功能指標(biāo)AST、ALT、TBil、ALP水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組治療后AST、ALT、TBil、ALP的水平均低于治療前，且研究組的AST、ALT、TBil、ALP水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

2.3兩組治療前后凝血指標(biāo)的比較

兩組患者治療前血漿中凝血指標(biāo)PT、TT、APTT、FIB水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組治療后PT、TT、APTT短于治療前，F(xiàn)IB水平高于治療前;且研究組的PT、TT、APTT短于對照組，F(xiàn)IB水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（表3）。

2.4兩組治療前后sVCAM-1、PLTP的比較

兩組患者治療前血清中sVCAM-1、PLTP水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組治療后的sVCAM-1、PLTP水平均低于治療前;且研究組的sVCAM-1、PLTP水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（表4）。

2.5兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

治療期間，兩組均無發(fā)熱、寒戰(zhàn)、晝夜節(jié)律紊亂等不良反應(yīng)發(fā)生。對照組患者出現(xiàn)2例（2.94%）皮疹、研究組患者出現(xiàn)3例（5.17%）皮疹，均屬輕度、未經(jīng)任何干預(yù)后自然好轉(zhuǎn)、不影響治療實施。兩組藥物不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.409，P=0.523）。

3討論

酒精性肝病患者肝損傷持續(xù)進(jìn)展可出現(xiàn)膽汁代謝障礙并伴發(fā)肝內(nèi)膽汁淤積，膽汁淤積后反流入血可進(jìn)一步引起機(jī)體多個組織臟器器質(zhì)性損害，由此加重整體病情、形成惡性循環(huán)[10-11]。對于酒精性肝病合并肝內(nèi)膽汁淤積患者，除了絕對戒酒外，針對性的肝臟保護(hù)以及利膽治療是十分必要的。丁二磺酸腺苷蛋氨酸是臨床減輕肝內(nèi)膽汁淤積的最常用藥物之一，可通過促進(jìn)質(zhì)膜磷脂甲基化而調(diào)節(jié)肝臟細(xì)胞膜的流動性、促進(jìn)解毒過程中硫化產(chǎn)物的合成。脂溶性維生素注射液也被認(rèn)為是優(yōu)化慢性肝病患者病情的有效藥物之一，該注射液中的維生素A、維生素D、維生素E、維生素K1能夠增強(qiáng)機(jī)體免疫力、恢復(fù)肝臟合成功能[12]，但其在酒精性肝病合并肝內(nèi)膽汁淤積患者中的應(yīng)用價值分析開展不多。本研究使用脂溶性維生素聯(lián)合丁二磺酸腺苷蛋氨酸的方案來治療酒精性肝病合并肝內(nèi)膽汁淤積，對療效的評價發(fā)現(xiàn)：研究組患者的治療有效率為96.97%，較對照組患者的78.95%有了大幅提高（P<0.05），提示脂溶性維生素注射液有助于提升酒精性肝病合并肝內(nèi)膽汁淤積患者的治療效果。

酒精性肝病患者早期并無明顯肝功能異常，隨乙醇對肝細(xì)胞的損害持續(xù)加重、患者逐步出現(xiàn)肝功能指標(biāo)異常，這是后期患者膽汁代謝異常、肝內(nèi)膽汁淤積出現(xiàn)的本質(zhì)原因。在酒精性肝病的進(jìn)程中，患者肝細(xì)胞內(nèi)維生素A貯存水平下降、直接影響肝細(xì)胞的新陳代謝，維生素D及E的缺乏則會影響抗氧化作用對生物膜結(jié)構(gòu)的保護(hù)，在治療中加入維生素A、維生素D、維生素E能夠積極保護(hù)肝細(xì)胞膜、提高肝細(xì)胞代謝功能、避免或減輕肝臟組織壞死、維持細(xì)胞功能穩(wěn)定性[13-15]。姜浩等[16]的研究表明，脂溶性維生素用于酒精性肝病的治療能夠改善肝功能指標(biāo)，本研究對肝功能指標(biāo)的分析顯示：兩組患者治療后肝功能指標(biāo)水平均呈下降趨勢，且研究組患者治療后各個指標(biāo)水平下降更為顯著（P<0.05）。AST、ALT、TBil、ALP作為評價肝功能的指標(biāo)，生理狀態(tài)下其循環(huán)血水平基本維持穩(wěn)定，當(dāng)酒精性肝病進(jìn)展至一定程度時上述指標(biāo)水平出現(xiàn)異常上升，且具體上升程度與肝內(nèi)膽汁淤積程度一致。結(jié)合本研究的分析結(jié)果提示，脂溶性維生素注射液輔助治療可有效優(yōu)化患者的肝功能狀態(tài)。

肝臟是凝血因子、纖溶系統(tǒng)相關(guān)蛋白合成的最主要臟器，酒精性肝病合并肝內(nèi)膽汁淤積患者由于肝細(xì)胞功能受到顯著破壞，直接導(dǎo)致肝細(xì)胞合成凝血因子的能力減弱，機(jī)體出現(xiàn)凝血功能異常以及出血傾向，具體從凝血指標(biāo)上則表現(xiàn)為PT、TT、APTT延長及FIB水平下降[17]。本研究中兩組患者經(jīng)治療后上述凝血四項的水平均有所好轉(zhuǎn)，其中研究組患者治療后PT、TT、APTT縮短及FIB水平上升更為顯著（P<0.05），提示脂溶性維生素注射液輔助治療可進(jìn)一步優(yōu)化酒精性肝病合并肝內(nèi)膽汁淤積患者的凝血功能。上述結(jié)果出現(xiàn)主要與脂溶性維生素注射液中的維生素K1相關(guān)，維生素K1參與肝臟凝血因子Ⅱ、Ⅵ、Ⅸ、Ⅹ的合成，同時可加速機(jī)體纖維蛋白合成[18]，故外源性應(yīng)用脂溶性維生素注射液有助于提升酒精性肝病合并肝內(nèi)膽汁淤積患者的維生素K1水平并促進(jìn)肝細(xì)胞合成多種凝血因子、均衡機(jī)體出凝血功能。

酒精性肝病患者肝血管內(nèi)皮受損可激活sVCAM-1并直接導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能紊亂，導(dǎo)致肝血流量急劇減少、肝細(xì)胞進(jìn)一步缺血缺氧及功能障礙，這也是患者后續(xù)出現(xiàn)膽汁淤積的重要原因之一。肝臟是脂蛋白合成及代謝的重要場所，研究[19]發(fā)現(xiàn)高密度脂蛋白代謝過程中若PLTP過表達(dá)則會導(dǎo)致低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白的過度合成，最終造成高脂血癥。酒精性肝病合并肝內(nèi)膽汁淤積患者由于肝功能異常，故存在PLTP高表達(dá)以及血脂代謝異常，具體PLTP水平與患者病情密切相關(guān)。本研究中兩組患者治療后sVCAM-1、PLTP水平均較治療前降低，其中研究組患者上述指標(biāo)下降程度更為顯著（P<0.05），提示脂溶性維生素注射液輔助治療可通過優(yōu)化sVCAM-1、PLTP表達(dá)而改善患者病情，這也是該藥實現(xiàn)治療作用的可能途徑之一。

綜上所述，酒精性肝病合并肝內(nèi)膽汁淤積患者在丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療同時加入脂溶性維生素注射液進(jìn)行聯(lián)合治療，可進(jìn)一步提升整體療效并優(yōu)化患者的肝功能、凝血功能，積極降低患者循環(huán)血中sVCAM-1、PLTP水平。脂溶性維生素注射液可能是酒精性肝病伴肝內(nèi)膽汁淤積患者治療結(jié)局優(yōu)化的可靠藥物之一，但文中納入病例數(shù)有限，具體該藥物的作用及機(jī)制有待后續(xù)大樣本研究進(jìn)一步展開。

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（收稿日期：2019-12-24? 本文編輯：陳文文）