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    CA125預(yù)測體外受精-胚胎移植后先兆流產(chǎn)患者預(yù)后的研究

    2020-07-04 08:31:36習(xí)文雙董熙遠(yuǎn)艾繼輝靳鐳
    關(guān)鍵詞:蛻膜切點(diǎn)胎心

    習(xí)文雙 董熙遠(yuǎn) 艾繼輝 靳鐳

    作者單位:430030 武漢,華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心

    流產(chǎn)是妊娠早期最常見的并發(fā)癥,發(fā)病率約20%。先兆流產(chǎn)是指妊娠28周前出現(xiàn)陰道出血和下腹痛,無妊娠組織排出,宮頸口未擴(kuò)張,B超下可見胎心。多數(shù)患者經(jīng)休息和治療后可繼續(xù)妊娠,約3%~16%的患者癥狀不斷加劇,進(jìn)展為流產(chǎn)。目前,血清生化指標(biāo)可預(yù)測先兆流產(chǎn)進(jìn)展為流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)[1]。糖類抗原125(CA125)是一種糖蛋白,最早發(fā)現(xiàn)于卵巢癌細(xì)胞,臨床上常被用作卵巢癌的生物標(biāo)志物。有研究顯示,CA125可預(yù)測自然受孕的先兆流產(chǎn)患者的預(yù)后[2]。但是,CA125在體外受精-胚胎移植(IVF-ET)人群中的效果尚不清楚。本研究旨在評估CA125對IVF-ET后先兆流產(chǎn)患者的預(yù)后的預(yù)測效果,并尋找合適的CA125切點(diǎn)值?,F(xiàn)報(bào)告如下。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料 回顧性分析2018年7月—2019年3月我院生殖醫(yī)學(xué)科病房收治的IVF-ET后先兆流產(chǎn)患者191例。其中,繼續(xù)妊娠組(因先兆流產(chǎn)入院,后續(xù)正常妊娠)122例、流產(chǎn)組(因先兆流產(chǎn)入院,后續(xù)進(jìn)展為流產(chǎn))69例。入組標(biāo)準(zhǔn):IVF-ET后受孕者;孕6周早孕B超確定單胎妊娠,并可見胎心;≤12孕周時(shí)無明顯誘因出現(xiàn)先兆流產(chǎn)癥狀,即陰道出血,伴或不伴有下腹痛,婦科檢查宮頸口未擴(kuò)張;入院后第一次B超提示胎心仍可見。排除標(biāo)準(zhǔn):自然妊娠、誘導(dǎo)排卵和(或)人工授精者;因遺傳性疾病、反復(fù)性流產(chǎn)等行胚胎植入前遺傳學(xué)診斷(PGD)的患者;患有子宮畸形、宮頸機(jī)能不全、陰道縱膈等生殖道畸形;患有高血壓、心臟病、糖尿病等基礎(chǔ)疾??;腫瘤疾病、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌癥或卵巢過度刺激綜合征合并妊娠者。

    1.2 研究方法 患者入院后維持黃體支持治療不變,并給予保胎治療:間苯三酚(商品名:艾樸,湖北午時(shí)藥業(yè)股份有限公司產(chǎn)品)80 mg持續(xù)靜脈緩慢滴注。B超檢查:孕≤12周的早孕超聲檢查均采用經(jīng)陰道B超[型號:Prosound 6,日立阿洛卡國際貿(mào)易(上海)有限公司產(chǎn)品]。B超檢測的指標(biāo)主要包括孕囊、卵黃囊、胚芽、頂臀徑、胎心率,是否存在宮腔內(nèi)積血等。患者入院后即進(jìn)行CA125、血常規(guī)、尿常規(guī)等檢測,血CA125的檢測采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測法(CA125試劑盒為美國雅培公司產(chǎn)品)。所有患者均隨訪至終止妊娠或流產(chǎn)。1.3 統(tǒng)計(jì)分析 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,符合正態(tài)分布方差齊的數(shù)據(jù)組間比較采用方差分析;計(jì)數(shù)資料以率表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn),各指標(biāo)的預(yù)測效果采用受試者工作特征曲線(ROC)分析,P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    表1 繼續(xù)妊娠組和流產(chǎn)組一般情況比較

    表2 繼續(xù)妊娠和流產(chǎn)患者妊娠相關(guān)指標(biāo)的比較

    2.1 兩組一般情況的比較 兩組之間年齡、不孕年限、不孕類型、基礎(chǔ)FSH水平、AMH水平和AFC均相近,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

    2.2 兩組妊娠相關(guān)指標(biāo)的比較 繼續(xù)妊娠組和流產(chǎn)組患者的孕周、陰道出血時(shí)間、胎心率、血D-D水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。流產(chǎn)組患者的血CA125水平高于繼續(xù)妊娠組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

    表3 各指標(biāo)預(yù)測先兆流產(chǎn)預(yù)后的ROC曲線分析

    2.3 各指標(biāo)預(yù)測效果的比較 采用ROC曲線評估各指標(biāo)預(yù)測IVF后先兆流產(chǎn)患者預(yù)后的能力,D-D和FHR的預(yù)測效果均較差,ROC曲線下面積(AUC)顯示分別為0.52(95% CI:0.43~0.60)和0.54(95% CI:0.46~0.63)。CA125的預(yù)測效果較好,切點(diǎn)值為37.5 U/mL,敏感性為95.9%,特異性60.1%,Youden指數(shù)為0.56,AUC為0.86(95% CI:0.81~0.92)。CA125聯(lián)合FHR的預(yù)測能力也較好,AUC為0.86(95% CI:0.81~0.92),但其預(yù)測能力較單一使用CA125無明顯提高。見表3、圖1。

    3 討論

    圖1 各指標(biāo)預(yù)測先兆流產(chǎn)預(yù)后的ROC曲線分析

    既往研究對多種臨床指標(biāo)的預(yù)測價(jià)值進(jìn)行了評估,主要包括超聲指標(biāo)(如孕囊大小、頂臀徑、胎心率等)和生化指標(biāo)(如hCG、孕激素、雌激素、PAPP-A、CRP等),其中多數(shù)指標(biāo)的預(yù)測效果并不理想。超聲檢查對預(yù)后有一定的預(yù)測價(jià)值,胎心率低(<110 bpm)的患者進(jìn)展為流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)較高,其敏感度為68.4%,特異度為97.8%[3-4]。但是,敏感性較低的指標(biāo)不易早期識別流產(chǎn)的高危人群,容易造成漏診。此外,反復(fù)的B超檢查過程繁瑣,增加了患者的負(fù)擔(dān),且經(jīng)陰道B超操作可能誘發(fā)或加劇陰道出血。孕激素可抑制縮宮素介導(dǎo)的子宮平滑肌收縮和前列腺素釋放。既往研究顯示,孕激素對妊娠結(jié)局有一定的預(yù)測作用[5]。但是,IVF-ET后的患者均常規(guī)使用外源性孕激素進(jìn)行黃體支持,干擾了血孕激素的測定,故孕激素不適用于對IVF-ET人群的預(yù)測。本研究顯示,CA125的預(yù)測效果較好,其敏感性可達(dá)95.9%。

    CA125最早發(fā)現(xiàn)于卵巢癌細(xì)胞,故CA125常被用作卵巢癌的生物標(biāo)志物。除卵巢癌外,其他生理或病理過程也可導(dǎo)致血CA125升高,如月經(jīng)來潮、妊娠、子宮內(nèi)膜異位癥、腹膜炎等[6]。既往研究顯示,CA125能夠有效預(yù)測先兆流產(chǎn)患者的預(yù)后,其靈敏度約90%,特異度約88%。先兆流產(chǎn)的患者中,最終發(fā)展為流產(chǎn)的患者的血CA125水平顯著高于繼續(xù)妊娠的患者[7]。但是,CA125能否適用于IVF-ET人群尚缺乏臨床證據(jù)。此外,既往研究均未使用保胎治療,而目前我國的先兆流產(chǎn)患者常規(guī)使用保胎治療。本研究結(jié)果顯示,流產(chǎn)的患者血CA125水平高于繼續(xù)妊娠的患者。所以,對于IVF后的先兆流產(chǎn)患者,血CA125水平較高提示后續(xù)進(jìn)展為流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)較高,應(yīng)建議患者注意動(dòng)態(tài)監(jiān)測,如擇期復(fù)查B超或CA125。必要時(shí)盡早進(jìn)行保胎治療。

    胚胎著床后,內(nèi)細(xì)胞團(tuán)逐漸發(fā)育為胎兒部分;滋養(yǎng)細(xì)胞分化為兩層,內(nèi)層為細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞,外層為合體滋養(yǎng)細(xì)胞。滋養(yǎng)細(xì)胞侵入子宮內(nèi)膜,逐漸發(fā)育成絨毛膜,與底蛻膜共同構(gòu)成胎盤。妊娠早期,CA125在絨毛膜和蛻膜中的表達(dá)水平較高,而在羊膜和滋養(yǎng)細(xì)胞中表達(dá)量很低。因母胎屏障的存在,孕婦血清中CA125的含量一般很低。先兆流產(chǎn)患者的滋養(yǎng)細(xì)胞與絨毛膜、蛻膜之間發(fā)生剝離,局部出現(xiàn)創(chuàng)面,蛻膜小血管破裂,CA125即可進(jìn)入母體血液,導(dǎo)致血清CA125水平升高[8-9]。繼續(xù)妊娠和流產(chǎn)的患者血CA125水平存在差異,可能的機(jī)制是:繼續(xù)妊娠者的胚胎活性較好,滋養(yǎng)細(xì)胞、絨毛膜和蛻膜可以繼續(xù)增生,及時(shí)修復(fù)創(chuàng)面,陰道出血減少或停止,妊娠可繼續(xù)進(jìn)行。開放的蛻膜小動(dòng)脈及時(shí)閉合,故絨毛膜和蛻膜細(xì)胞中的CA125釋放入血的量有限。而流產(chǎn)者的胚胎活性較差,滋養(yǎng)細(xì)胞壞死,與絨毛膜、底蛻膜間的剝離面逐漸增大,蛻膜小動(dòng)脈持續(xù)開放,大量CA125進(jìn)入母體血液,導(dǎo)致血CA125水平較高。

    本研究驗(yàn)證了CA125對于IVF-ET后先兆流產(chǎn)患者的預(yù)后的預(yù)測價(jià)值。但是,CA125在臨床應(yīng)用中需注意以下幾點(diǎn):首先,多種疾病也會(huì)導(dǎo)致血CA125上升,臨床工作中使用CA125需排除子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌癥、腫瘤和OHSS等。其次,CA125的切點(diǎn)值便于臨床工作中對高危人群的甄別,但既往研究的結(jié)果均來自自然受孕人群,且報(bào)道不一。Fiegler等[10]的研究指出,CA125的切點(diǎn)值為43.1 U/mL,而盧青虎等[11]的研究則推薦切點(diǎn)值為28.3 U/mL。本研究的結(jié)果顯示,IVFET后人群的CA125切點(diǎn)值為37.5 U/mL。最后,本研究的結(jié)果顯示,CA125預(yù)測的敏感性為95.9%,與既往報(bào)道相近;而特異性為60.1%,低于既往研究報(bào)道的在自然受孕人群的特異性可達(dá)80%。所以,使用CA125預(yù)測可以有效甄別出流產(chǎn)的高危人群,但可能誤診率較自然受孕人群高,應(yīng)結(jié)合臨床癥狀、B超檢查和/或其他生化指標(biāo)幫助臨床判斷。

    綜上所述,CA125可有效預(yù)測IVF-ET后先兆流產(chǎn)患者的預(yù)后,CA125較高提示流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)較高,其切點(diǎn)值為37.5 U/mL。在臨床使用時(shí)需注意排除基礎(chǔ)疾病,并注意控制誤診率。

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