高能量激光輔助治療帶狀皰疹性神經(jīng)痛的臨床研究*

劉 堯 陳立平 熊苗苗 張學(xué)廣 王 米 申 文

（1 江南大學(xué)附屬醫(yī)院疼痛科，無(wú)錫 214000；2 徐州醫(yī)科大學(xué)麻醉與鎮(zhèn)痛應(yīng)用技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，徐州221004；3 徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院疼痛科，徐州221002）

帶狀皰疹(herpes zoster, HZ)是潛伏在背根神經(jīng)節(jié)中的水痘-帶狀皰疹病毒 (varicella zoster virus, VZV)在機(jī)體抵抗力下降時(shí)再激活引起的沿感覺(jué)神經(jīng)相應(yīng)節(jié)段出現(xiàn)的皮膚皰疹，且大多伴隨嚴(yán)重的疼痛[1]。若早期干預(yù)不及時(shí)，可出現(xiàn)帶狀皰疹性神經(jīng)痛 (zoster-related neuralgia, ZRN)。是指帶狀皰疹病人在出皰疹期間及皰疹愈合后出現(xiàn)的神經(jīng)痛。有些病人的疼痛在帶狀皰疹皮損愈合后仍會(huì)持續(xù)數(shù)月，甚至數(shù)年[2]。大多數(shù)病人可在4 周內(nèi)疼痛逐漸緩解，皮損愈合。如皮損愈合后疼痛仍然持續(xù)且超過(guò)1 個(gè)月的病人即發(fā)展為帶狀皰疹后神經(jīng)痛 (postherpetic neuralgia, PHN)。我國(guó)現(xiàn)階段HZ 發(fā)病率呈增加趨勢(shì)，且60 歲以上HZ 病人發(fā)展為PHN 的概率高達(dá)50%～75%[3]，長(zhǎng)期慢性疼痛嚴(yán)重降低了病人的生活質(zhì)量，因此臨床治療上致力于減輕老年HZ 病人急性期疼痛，加快皮損愈合對(duì)于降低PHN 發(fā)生率具有重要意義。除了藥物治療之外，臨床上多采用神經(jīng)阻滯治療迅速緩解老年HZ 疼痛，然而目前尚無(wú)簡(jiǎn)單有效的治療方法能促進(jìn)皰疹皮損愈合[4]。高能量激光療法 (high intensity laser therapy, HILT) 作為一種新興的非侵入式療法已在國(guó)外被引入疼痛治療領(lǐng)域，近年來(lái)的研究已經(jīng)證實(shí)了高能量激光具有抗炎、鎮(zhèn)痛以及促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)的作用[5,6]，但尚無(wú)用于治療HZ 的報(bào)道。因此，本研究選取急性期老年胸段HZ 病人，在藥物和椎旁阻滯治療基礎(chǔ)上聯(lián)合HILT，治療后隨訪觀察6 個(gè)月，通過(guò)比較治療前后疼痛評(píng)分、睡眠質(zhì)量、皰疹皮損持續(xù)時(shí)間、鎮(zhèn)痛藥物使用量和PHN 發(fā)生率綜合評(píng)估其療效。

方 法

1.一般資料

本研究為一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，已通過(guò)徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。以2017 年2 月至2018 年5 月于我院疼痛科住院治療的老年胸段HZ 病人為研究對(duì)象，由門診醫(yī)師根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選病人，最終納入本研究的病人共86 例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合HZ 診斷標(biāo)準(zhǔn)且皰疹皮損范圍為T3-T12脊神經(jīng)支配區(qū)域；②年齡大于60 周歲；③皰疹出現(xiàn)的時(shí)間均在1 周內(nèi)；④入院時(shí)視覺(jué)模擬評(píng)分法(visual analogue scale, VAS)評(píng)分≥6 分；⑤同意參與本研究并簽署知情同意書(shū)且能堅(jiān)持全程治療及隨訪。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①穿刺部位存在皰疹或皮膚感染；②合并有其他頑固性疼痛且與帶狀皰疹相關(guān)疼痛無(wú)法鑒別者；③合并有糖尿病、嚴(yán)重高血壓、近期心肌梗死、肝腎功能中重度異常、出凝血時(shí)間異常、過(guò)度肥胖以及孕婦和哺乳病人；④有精神疾病或存在認(rèn)知功能障礙對(duì)VAS 和睡眠狀況自評(píng)量表 (self-rating scale of sleep, SRSS) 評(píng)分量表不能充分理解者；⑤VAS ＜ 6 分或平常有睡眠障礙者；⑥有阿片類藥物過(guò)敏及濫用史；⑦安裝心臟起搏器或其他原因不適宜接受高能量激光治療者。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：①入組后未完成治療方案；②中途退出或失訪；③治療過(guò)程中接受了其他治療方案；④出院后隨訪期間再次入院或接受其他治療方案者。

分組：采用隨機(jī)數(shù)字表法將病人隨機(jī)分為S 組（標(biāo)準(zhǔn)組）和L 組（激光組），每組43 人。兩組病人均采用基礎(chǔ)藥物治療和超聲引導(dǎo)下行胸椎神經(jīng)阻滯，L 組同時(shí)每日行皮損部位高能量激光照射治療，S 組接受假激光照射。

2.治療方法

基礎(chǔ)藥物治療：泛昔洛韋膠囊（迪沙藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H200834820）250 mg，每日3次，連續(xù)1 周；甲鈷胺片[衛(wèi)材（中國(guó)）藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20143107] 0.5 mg，每日3 次；鹽酸曲馬多緩釋片[萌蒂（中國(guó)）制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19980214] 100 mg，每12 h 一次，若治療后VAS為3～5 分則降為每次50 mg，VAS ＜ 3 分則予以停用；加巴噴丁膠囊（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040527）第1 天300 mg，每日3 次，第2 天起每次增量至600 mg，每日3 次；補(bǔ)救用藥：所有病人如疼痛控制不佳（VAS ≥8 分），可使用鹽酸羥考酮（北京華素制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090214）補(bǔ)救，每次10 mg。

所有超聲引導(dǎo)下胸椎旁神經(jīng)阻滯治療均由同一位對(duì)分組不知情的副主任醫(yī)師完成，方法如下[7]：開(kāi)放靜脈通路并監(jiān)測(cè)生命體征。根據(jù)皰疹皮損節(jié)段確定胸椎旁神經(jīng)阻滯節(jié)段。病人取俯臥位，常規(guī)消毒鋪巾，使用X-PORTE 彩色多譜勒超聲診斷儀（索諾聲公司，美國(guó)），超聲探頭采用7.5 MHz 線陣探頭，超薄內(nèi)鏡隔離消毒薄膜包裹，從第十二肋骨向上尋找并標(biāo)記阻滯節(jié)段棘突，確定穿刺點(diǎn)。將探頭與脊柱垂直，超聲可見(jiàn)胸膜為一條高回聲帶，其上方暗回聲條帶為肋骨，下方可見(jiàn)肺臟無(wú)回聲區(qū)域。辨認(rèn)出肋骨、橫突和肋橫突韌帶所組成的三角后，使用20G 局部麻醉針（Braun，德國(guó)），采用平面內(nèi)法從外向內(nèi)進(jìn)針，穿刺到位回抽無(wú)異常后，注入藥物（0.5%利多卡因、注射用甲鈷胺1 mg 和得寶松1 ml 的復(fù)合液，每節(jié)段注射5 ml），超聲所示椎旁間隙被藥物充填，監(jiān)測(cè)生命體征至治療后2 h。住院期間行兩次治療，間隔1 周。

高能量激光治療：L 組病人使用高能量激光治療儀BTL-6000（英國(guó)BTL 公司生產(chǎn)）進(jìn)行治療，療程為7 天，選擇波長(zhǎng)1064 nm，脈沖模式，輸出功率為8 W，劑量10 J/cm2。照射范圍為皰疹皮損分布區(qū)域，先后選擇鎮(zhèn)痛模式和生物刺激模式分別照射。治療后觀察20 min，病人無(wú)不適癥狀后可返回病房。S 組病人使用假激光照射（治療時(shí)間同L 組，劑量選擇為0 J/cm2）。

3.療效評(píng)定

采用VAS 評(píng)估病人疼痛程度，10 cm 刻度尺，0 代表“無(wú)痛”，10 代表“最劇烈的疼痛”，病人選擇1 個(gè)數(shù)字代表其疼痛評(píng)分；使用SRSS 評(píng)價(jià)病人睡眠質(zhì)量狀況，療效標(biāo)準(zhǔn)：SRSS 共有10 個(gè)項(xiàng)目，每個(gè)項(xiàng)目分5 級(jí)評(píng)分(1～5)，總分最低分為10 分（基本無(wú)睡眠問(wèn)題），最高分為50 分（最嚴(yán)重）。分?jǐn)?shù)愈低，說(shuō)明睡眠問(wèn)題愈少；分?jǐn)?shù)愈高，說(shuō)明睡眠問(wèn)題愈重、愈多[8]。

由另一名不知情的醫(yī)師評(píng)估兩組病人治療前、治療后1 周、1 月、2 月、3 月和6 月的VAS 及SRSS 評(píng)分；同時(shí)記錄兩組病人皮損完全愈合時(shí)間（從皮疹出現(xiàn)第1 天至全部結(jié)痂脫落皮膚愈合）、治療后各觀察點(diǎn)鎮(zhèn)痛藥物（鹽酸曲馬多緩釋片或加巴噴丁膠囊）使用率以及治療期間平均每日鹽酸曲馬多使用量、補(bǔ)救藥物使用例數(shù)和不良反應(yīng)發(fā)生情況；通過(guò)門診或電話隨訪，統(tǒng)計(jì)病人皮損完全愈合后1 個(gè)月時(shí)PHN 發(fā)生率（VAS ≥3 分）。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

既往研究表明藥物和TPVB 治療老年HZ 病人后PHN 發(fā)生率可達(dá)35%，預(yù)計(jì)聯(lián)合高能量激光治療后PHN 發(fā)生率可降低至10%左右。定義檢驗(yàn)水準(zhǔn)0.80，允許誤差為0.05，利用PASS 11.0 軟件計(jì)算每組需要39 例病人，允許10%的脫落率，最終入組病人86 例。

采用SPSS 19.0 和GraphPad Prism 5.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理和制圖，使用Shapiro-Wilk 檢驗(yàn)判斷連續(xù)型數(shù)據(jù)是否服從正態(tài)分布；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差 (±s)表示，組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)比較采用可重復(fù)測(cè)量方差分析，兩兩比較采用SNK-q 檢驗(yàn)，組間同一時(shí)間點(diǎn)比較采用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；偏態(tài)分布資料以中位數(shù)(M)和四分位數(shù)間距(IQR)表示，采用Mann-Whitney 秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率來(lái)表示，采用卡方檢驗(yàn)或者Fisher 確切概率法，P ＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1. 一般資料及部分試驗(yàn)結(jié)果比較

S 組有1 名病人中途退出，2 名病人二次住院；L 組有2 名病人中途退出，2 名病人失訪，1 名病人二次住院治療，其余78 名病人均完成住院治療方案和全程隨訪，兩組病人性別、年齡、患病側(cè)以及合并基礎(chǔ)疾病均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。從出現(xiàn)皰疹至治療的時(shí)間和住院天數(shù)均無(wú)顯著差異(P ＜ 0.05)。S 組40 名病人中有10 例發(fā)生PHN，而L 組38 名病人發(fā)生3 例，較S 組發(fā)生率顯著降低(P ＜ 0.05)。同時(shí)，S 組和L組住院期間分別有12 名和4 名病人使用羥考酮進(jìn)行補(bǔ)救鎮(zhèn)痛，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.05，見(jiàn)表1）。

2. 治療前后VAS 比較

兩組病人治療前VAS 評(píng)分比較，無(wú)顯著性差異(P ＞ 0.05)；與治療前比較，兩組病人治療后各觀察點(diǎn)VAS 均顯著下降；與S 組比較，L 組治療后1 周、1 月和2 月的VAS 評(píng)分顯著降低(P ＜ 0.05)，而治療后3 月和6 月無(wú)顯著性差異（P ＞ 0.05，見(jiàn)表2）。

3. 治療前后SRSS 比較

兩組病人治療前SRSS 評(píng)分比較，無(wú)顯著性差異(P ＞ 0.05)；與治療前比較，兩組病人治療后各觀察點(diǎn)SRSS均顯著下降；與S組比較，L組治療后1周、1 月、2 月和3 月的SRSS 評(píng)分顯著降低(P ＜ 0.05)，而治療后6 月時(shí)無(wú)顯著性差異（P ＞ 0.05，見(jiàn)圖1）。

4. 治療期間和治療后鎮(zhèn)痛藥物使用量比較

L 組病人住院期間每日鹽酸曲馬多使用量為(136.6±18.8) mg，顯著低于S 組(162.4±13.5) mg（P ＜ 0.05，見(jiàn)圖2）。

5. 皮損持續(xù)時(shí)間比較

L 組病人皮損持續(xù)時(shí)間為(23.7±3.2)天，顯著低于S 組(26.4±3.5)天（P ＜ 0.05，見(jiàn)圖3）。

6. 治療后鎮(zhèn)痛藥物使用率比較

L 組病人治療后1 月、2 月和3 月時(shí)鎮(zhèn)痛藥物使用率均較S 組顯著降低(P ＜ 0.05)，而治療后1 周和6 月時(shí)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞ 0.05，見(jiàn)表3）。

7. 不良反應(yīng)比較

表1 兩組病人一般臨床資料及部分試驗(yàn)結(jié)果 (±s)Table 1 General information of the patients and part of the study results (±s)

表1 兩組病人一般臨床資料及部分試驗(yàn)結(jié)果 (±s)Table 1 General information of the patients and part of the study results (±s)

組別Group S LP 值P-Value 性別（男/女）Sex (Male/Female) 17/2318/200.666年齡（歲）Age (years) 65.8±7.866.1±7.10.858患病側(cè)（左/右）Side (right/left) 18/2220/180.500發(fā)病至治療時(shí)間（天）Interval from onset to treatment (days) 4.0±0.94.1±0.90.791住院天數(shù)（天）Hospitalization time (days) 8.2±1.48.0±1.10.354基礎(chǔ)疾病Underlying diseases 高血壓（例）Hypertension (n)9 (22.5%)8 (21.1%)0.877糖尿?。ɡ〥iabetes (n)3 (7.5%)5 (13.2%)0.653冠心病（例）Coronary heart disease (n)7 (17.5%)5 (13.2%)0.595 PHN 發(fā)生率（例） Incidence of PHN (n)10 (25.0%)3 (7.9%)0.043補(bǔ)救用藥（例）Remedy analgesia (n) 12 (30.0%)4 (10.5%)0.033

表2 兩組各時(shí)段VAS 比較 [分，M (IQR)]Table 2 Comparison of VAS between groups at different time points [Score, M (IQR) ]

超聲引導(dǎo)下胸椎旁阻滯及高能量激光治療過(guò)程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥和不良反應(yīng)。兩組病人血壓、呼吸、心率等生命體征監(jiān)測(cè)均顯示平穩(wěn)。L 組病人治療期間有3 例病人出現(xiàn)一過(guò)性疼痛加重，但VAS評(píng)分均＜ 8 分（無(wú)須鹽酸羥考酮補(bǔ)救鎮(zhèn)痛），且均在24 h 內(nèi)緩解?？诜幬锏牟涣挤磻?yīng)主要有頭暈、嗜睡、惡心、嘔吐等，L 組總不良反應(yīng)率較S 組顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.05，見(jiàn)表4）。

討 論

流行病學(xué)研究顯示，年齡是與HZ 發(fā)病最相關(guān)的危險(xiǎn)因素，年齡越大，病人疼痛強(qiáng)度越大，發(fā)展成為PHN 的可能性也越大[9]，因此控制帶狀皰疹疼痛，加快急性期皮損愈合至關(guān)重要。潛伏在神經(jīng)節(jié)中的休眠病毒再次激活后沿著受累的神經(jīng)傳播，使外周神經(jīng)受損并失去抑制傷害性疼痛信號(hào)傳遞的能力，同時(shí)產(chǎn)生自發(fā)性異位放電，導(dǎo)致疼痛[10]。TPVB 通過(guò)局部麻醉藥的擴(kuò)散來(lái)阻滯脊神經(jīng)，聯(lián)合應(yīng)用復(fù)方倍他米松與甲鈷胺可以對(duì)受損神經(jīng)起到抗炎和修復(fù)的作用。研究已證實(shí)HZ 病人早期行神經(jīng)阻滯治療不僅可以迅速緩解疼痛，促進(jìn)皰疹皮損愈合，還可預(yù)防PHN 的發(fā)生[11]。本研究中所有TPVB 操作均采用超聲引導(dǎo)，實(shí)時(shí)引導(dǎo)穿刺針到達(dá)目標(biāo)位置，可以避免損傷血管、神經(jīng)及胸膜，同時(shí)可以觀察藥物擴(kuò)散情況，使藥物療效發(fā)揮最大化，效果確切，阻滯過(guò)程中及阻滯后均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生。

高能量激光療法是基于成熟原理低能量激光療法的一項(xiàng)革命性技術(shù)，于2004 年被美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)使用，現(xiàn)已在肌肉損傷、肌腱病變、退行性關(guān)節(jié)病變以及神經(jīng)病變中均有著廣泛的臨床適應(yīng)證[12]。既往動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明激光治療在感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)能力受損的外周神經(jīng)再生中具有良好的作用，如面神經(jīng)麻痹、三叉神經(jīng)痛、坐骨神經(jīng)痛和腰背痛等[13～16]。本研究中觀察到高能量激光治療后病人的疼痛得到更有效的緩解，結(jié)合既往研究報(bào)道，分析HILT 的鎮(zhèn)痛機(jī)制包括抑制受損組織釋放組胺、緩激肽、5-HT 等炎性因子，減少外周傷害感受器分泌P物質(zhì)從而提高痛閾[17]。也有研究提出HILT 可以通過(guò)降低感覺(jué)神經(jīng)的傳導(dǎo)速度來(lái)減緩疼痛信號(hào)的傳遞，抑制Aδ 和C 纖維的傳播，同時(shí)還可以增加內(nèi)源性阿片肽（如β-內(nèi)啡肽）的分泌[18]。此外，本研究中還觀察到HILT 治療后顯著縮短了皰疹皮損持續(xù)時(shí)間，與既往研究所報(bào)道的HILT 能夠促進(jìn)損傷修復(fù)的結(jié)果一致，其機(jī)制主要包括光化學(xué)效應(yīng)和熱效應(yīng)。一方面，受損部位細(xì)胞線粒體鏈可以吸收特定波長(zhǎng)的激光照射并釋放其他信號(hào)分子（如生長(zhǎng)因子、細(xì)胞分裂素），促使ATP 生成增加，提升了細(xì)胞代謝水平，加快膠原合成和組織修復(fù)[19]。另一方面，激光照射的溫?zé)嵝?yīng)可促進(jìn)局部NO 釋放來(lái)改善組織內(nèi)的微循環(huán)，減少炎癥引起的腫脹，并增強(qiáng)核酸和蛋白質(zhì)的合成[20]。HILT 爆發(fā)效應(yīng)僅持續(xù)很短的時(shí)間，因此不會(huì)過(guò)度加熱皮損表面組織，造成局部灼傷。

表3 兩組治療后鎮(zhèn)痛藥物使用率比較(%)Table 3 Comparison of proportion of patients consuming analgesics after treatment between groups (%)

表4 兩組病人治療期間不良反應(yīng)比較Table 4 Comparison of adverse effects between groups

本研究結(jié)果表明，老年胸段HZ 病人通過(guò)口服鎮(zhèn)痛藥物和TPVB 迅速緩解疼痛，同時(shí)應(yīng)用HILT 加快受損部位組織修復(fù)，其總體療效更佳。本研究還觀察到接受HILT 治療的病人治療期間對(duì)鎮(zhèn)痛藥物的需求明顯降低，因而嗜睡、頭暈等不良反應(yīng)發(fā)生率也得到降低。有3 名病人接受HILT 治療后出現(xiàn)一過(guò)性疼痛加重，考慮可能是由于選擇生物刺激模式激光照射時(shí)局部溫度稍高所致，但疼痛均在24 h 內(nèi)緩解。

本研究中由于倫理因素限制，未設(shè)置單一高能量激光治療組。同時(shí)，本試驗(yàn)隨訪期間僅統(tǒng)計(jì)了兩組各時(shí)段鎮(zhèn)痛藥物的使用率，未統(tǒng)計(jì)鎮(zhèn)痛藥物的使用量。此外，未隨訪觀察病人治療后6 個(gè)月以上的療效也是本研究的不足之處。接下來(lái)的研究應(yīng)結(jié)合更嚴(yán)密的設(shè)計(jì)，更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪，以及結(jié)合紅外熱成像分析和治療前后血漿炎性因子水平變化，綜合評(píng)價(jià)治療效果。

綜上所述，老年胸段HZ 病人早期行HILT 治療可以更好地緩解疼痛，降低PHN 的發(fā)生率，加快皰疹皮損愈合，同時(shí)還可以改善病人睡眠質(zhì)量，減少鎮(zhèn)痛藥物使用和不良反應(yīng)發(fā)生率。