1,1'-二乙酰基二茂鐵的合成*

高艷蓉，趙梅梅,2，劉 斌,2，仝紅娟,2，唐文強(qiáng),2

（1.陜西國際商貿(mào)學(xué)院 醫(yī)藥學(xué)院，陜西 西安 712046；2.陜西省中藥綠色制造技術(shù)協(xié)同創(chuàng)新中心，陜西 西安 712046）

二茂鐵是一種具有特殊夾心結(jié)構(gòu)的芳香性金屬有機(jī)配合物，其結(jié)構(gòu)由兩個(gè)環(huán)戊二烯與Fe2+配合形成[1]。二茂鐵類分子具有較好的親脂性，容易通過細(xì)胞膜，進(jìn)而與細(xì)胞內(nèi)的酶等部位發(fā)生作用。另外，二茂鐵還具有的選擇性較強(qiáng)、穩(wěn)定性好、毒性較低等特點(diǎn)[2]。正是基于這些特性，二茂鐵及其衍生物在醫(yī)藥領(lǐng)域具有廣泛的用途，被廣泛的應(yīng)用藥物分子設(shè)計(jì)合成中，并發(fā)現(xiàn)具有抗腫瘤[3]、抑菌[4]、殺蟲[5]、抗貧血[6]、抗白血病[7]等生理活性，顯示出廣泛的應(yīng)用前景。1,1'-二乙酰基二茂鐵作為二茂鐵的一種重要衍生物，是合成復(fù)雜結(jié)構(gòu)的二茂鐵化合物的重要原料及中間體，在合成化學(xué)、材料化學(xué)及藥物化學(xué)領(lǐng)域具有廣泛的用途[8,9]。1,1'-二乙?；F是通過二茂鐵與酰氯或酸酐通過傅克?；磻?yīng)得到。目前，關(guān)于1,1'-二乙?；F的合成，主要報(bào)道有兩種經(jīng)典方法，第一種是以醋酸酐為?；瘎10,11]；第二種是以乙酰氯為?；瘎12,13]。兩種方法均是以無水AlCl3催化合成。但是反應(yīng)的工藝、后處理方式的不同，所造成的產(chǎn)物收率具有較大的差別。

為了開發(fā)一種工藝簡單、收率高、反應(yīng)時(shí)間短的制備1,1'-二乙?；F的方法，本研究以二茂鐵和乙酰氯為原料，AlCl3為催化劑，在二氯甲烷溶液中室溫反應(yīng)合成得到目標(biāo)化合物，重點(diǎn)研究并討論其合成工藝，為1,1'-二乙?；F制備提供一種可行的方法。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 原料與儀器

二茂鐵（上海阿拉丁生化科技股份有限公司）；柱層析硅膠（300～400目青島海洋化工有限公司）；其他所有試劑均為市售分析純。

AV400型核磁共振儀（CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)），德國 Bruker公司；Ultima Global Spectrometer型質(zhì)譜儀（ESI源）（美國Waters公司）；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（上海亞榮生化儀器廠）。

1.2 合成方法

1.2.1 目標(biāo)化合物的合成路線 以二茂鐵和乙酰氯為原料，AlCl3為催化劑，在二氯甲烷溶液中室溫反應(yīng)合成得到目標(biāo)化合物1,1'-二乙?；F，其合成路線如（圖1）。

圖1 標(biāo)題化合物的合成路線Fig.1 Synthetic route fortitle compound

1.2.2 目標(biāo)化合物的合成 N2保護(hù)下，在250mL的三口瓶中加入AlCl340.0g（300mmol）和無水二氯甲烷（80mL），攪拌下滴加乙酰氯 17.7mL（250mmol）的二氯甲烷溶液（30mL），攪拌均勻后，繼續(xù)在攪拌狀態(tài)下緩慢滴加18.6g二茂鐵（100mmol）的二氯甲烷溶液（50mL），10min滴完后，繼續(xù)室溫反應(yīng)10h，TLC監(jiān)測反應(yīng)結(jié)束后，攪拌下，將反應(yīng)液倒入冰水混合物中，收集有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃?。?×80mL），合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌、無水Na2SO4干燥，減壓旋蒸，得到粗品，所得粗品在水中重結(jié)晶，重結(jié)晶濾液可再次結(jié)晶，合并晶體，得到紅色針狀晶體24.7g，收率 91.5%。1H NMR（400MHz,CDCl3）δ 4.80～4.75（m，4H）,4.53～4.50（m,4H）,2.36（s,6H）。ESI-MS[M+1]+m/z 271.2。

2 結(jié)果與討論

2.1 物料比對產(chǎn)物收率的影響

二茂鐵與乙酰氯反應(yīng)制備1,1'-二乙?；F，反應(yīng)中二茂鐵發(fā)生雙傅克?；磻?yīng)，理論上，乙酰氯的摩爾用量為二茂鐵的兩倍，但是由于乙酰氯較活潑，反應(yīng)中不可避免會有損失，所以研究乙酰氯與二茂鐵的物料比對產(chǎn)物收率的影響具有重要作用。當(dāng)固定AlCl3用量為nAlCl3∶n二茂鐵=3.0∶1，反應(yīng)時(shí)間12h，研究物料比的影響（表1）發(fā)現(xiàn)，當(dāng)物料比為2.1∶1時(shí)，產(chǎn)物收率為74.3%。提乙酰氯的比例，收率明顯升高，當(dāng)兩者物料比為2.5∶1時(shí)，收率達(dá)到91.5%，繼續(xù)增加乙酰氯的量，收率沒有明顯變化。因而選擇最佳物比為 n乙酰氯∶n二茂鐵=2.5∶1。

表1 物料比對產(chǎn)物收率的影響Tab.1 Effect of mole ratio on the yield of product

2.2 AlCl3用量對產(chǎn)物收率的影響

當(dāng)確定物料比為 n乙酰氯∶n二茂鐵=2.5∶1，固定反應(yīng)時(shí)間為10h，研究AlCl3用量，即nAlCl3∶n二茂鐵對產(chǎn)物收率的影響（表2）。當(dāng)AlCl3與二茂鐵的摩爾比為3.0∶1時(shí)，產(chǎn)物收率最高，達(dá)到91.5%，繼續(xù)增加但產(chǎn)物收率基本保持不變。因此，確定AlCl3的用量為nAlCl3∶n二茂鐵=3.0∶1。

表2 AlCl3用量對產(chǎn)物收率的影響Tab.2 Dosage of AlCl3 on the yield of product

2.3 反應(yīng)時(shí)間對產(chǎn)物收率的影響

當(dāng)確定物料比為 n乙酰氯∶n二茂鐵=2.5∶1，AlCl3的用量為nAlCl3∶n二茂鐵=3.0∶1，研究反應(yīng)時(shí)間對產(chǎn)物收率的影響（表3），當(dāng)反應(yīng)8h時(shí)，收率為84.8%，延長至10h時(shí)，收率提高至91.5%，繼續(xù)延長反應(yīng)時(shí)間收率沒有明顯提高。所以，確定最佳反應(yīng)時(shí)間為10h。

表3 反應(yīng)時(shí)間對產(chǎn)物收率的影響Tab.3 Effect of reaction time on the yield of product

2.4 加料方式對產(chǎn)物收率的影響

分析反應(yīng)機(jī)理，首先是AlCl3和乙酰氯作用，由于AlCl3的鋁原子上的空軌道可以接受Cl-而使乙酰氯變成乙酰基正離子，然后乙?；x子再作為親電試劑，分別進(jìn)攻二茂鐵上的兩個(gè)環(huán)戊二烯負(fù)離子環(huán)，再失去電子生成二乙酰基二茂鐵。所以，我們先將乙酰氯與AlCl3加在一起反應(yīng)，待體系反應(yīng)接近澄清，然后將二茂鐵的二氯甲烷溶液滴加到乙酰氯和AlCl3混合溶液中的加料方式。而對照另外一種加料方式，是將二茂鐵溶解在二氯甲烷中，然后加入AlCl3和乙酰氯，產(chǎn)物收率僅有66.5%，同時(shí)反應(yīng)體系中有較多黑色雜質(zhì)，造成純化難度增加。

2.5 標(biāo)題化合物結(jié)構(gòu)表征

對標(biāo)題化合物的1H NMR分析（圖 2），δ4.80～4.75，多重峰，積分 4H，δ4.53～4.50，多重峰，積分4H，均為二茂鐵環(huán)戊二烯結(jié)構(gòu)上的氫；δ2.36，單峰，積分6H，為兩個(gè)乙酰基上的甲基峰，化學(xué)環(huán)境一致而發(fā)生重合。

圖2 標(biāo)題化合物的核磁共振氫譜Fig.2 1H NMR of title compound

3 結(jié)論

本文報(bào)道1,1'-二乙?；F的合成工藝。以二茂鐵和乙酰氯為原料，AlCl3為催化劑，合成得到目標(biāo)化合物。其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和ESI-MS表征。并對影響反應(yīng)收率的主要因素進(jìn)行考察，確定最佳反應(yīng)條件為：物料比 n乙酰氯∶n二茂鐵=2.5∶1；AlCl3用量為nAlCl3∶n二茂鐵=3.0∶1；室溫反應(yīng)時(shí)間10h。在最佳反應(yīng)條件下，目標(biāo)產(chǎn)物收率為91.5%。反應(yīng)過程中，選擇將二茂鐵的二氯甲烷溶液滴加到乙酰氯和AlCl3混合溶液中的加料方式，產(chǎn)物收率得到明顯提高。該工藝具有操作簡單、產(chǎn)品純度好，收率高等優(yōu)點(diǎn)。