水楊醛C-5位選擇性碘化反應的研究

牛鵬鵬，王 銳

（遼寧石油化工大學 化學化工與環(huán)境學部，遼寧 撫順113001）

隨著時代的發(fā)展，許多天然鹵化物廣泛應用在藥物化學領(lǐng)域，如萬古霉素（vancomycin），金霉素（chlorotet-racycline）等，可以作為抗腫瘤或抗HIV藥物[1]。鹵代水楊醛對大腸桿菌、枯草桿菌、金黃色葡萄球菌等也具有很好的抑菌作用[2]。同時，鹵代水楊醛及其衍生物也是有機合成和精細化工重要的中間體，廣泛用于醫(yī)藥、石油化工和高分子材料等領(lǐng)域[3,4]。

Friedel-Crafts反應是合成芳香衍生物最有效的方法之一，受到了科研工作者的廣泛關(guān)注。20世紀40年代，Seel[5]最早對Friedel-Crafts?；磻闹虚g體進行了研究，證明了?；x子配合物的存在。1957年，Susz等[6]對Seel小組得到的固態(tài)物種進行了紅外掃描，首次監(jiān)測到配合物的特征吸收峰，從而證明了配合物和氧翁離子的存在。Csihony[7]等也運用紅外進行了一些相關(guān)的研究。

取代芳烴類化合物作為重要的化工產(chǎn)品應用廣泛[8]。親電取代反應是芳烴的典型反應之一，科研工作者對其進行了大量的研究，進而應用在復雜天然產(chǎn)物的合成當中[9]。然而，傳統(tǒng)的方法大多使用碘單質(zhì)作為碘代試劑，不僅無法有效的對水楊醛的C-5位進行選擇性碘化反應，而且由于碘單質(zhì)的揮發(fā)性和毒性，進一步限制了其在工業(yè)化生產(chǎn)和放大方面的應用。因此，本文采用較為安全環(huán)保的ICl作為碘代試劑，通過對反應條件的篩選，以較高產(chǎn)率完成水楊醛C-5位的選擇性碘化反應。

1 實驗部分

1.1 試劑及儀器

二氯甲烷（CH2Cl2），氯化碘（ICl），Na2S2O3·5H2O，無水MgSO4，NaCl均為分析純，沈陽市東興試劑。

DF-101型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器（山東鄄城華魯電熱儀器有限公司）；Avarice II-400型核磁共振儀（德國Bruck公司）；84-1型磁力攪拌控溫電熱套（山東鄄城華魯電熱儀器有限公司）；876型真空干燥箱（上海錦屏儀器儀表有限公司）。

1.2 實驗方法

首先，將水楊醛（124.9g，1.02mmol，1.0當量）溶解到350mL二氯甲烷溶劑中，然后將預先溶解在350mL 二氯甲烷中的 ICl溶液（166.0g，1.02mol，1.0當量）在室溫下緩慢加入到反應體系中（針泵滴加，2h）。滴加完畢后室溫下攪拌16h（攪拌過夜）；再向反應體系中加入400mL飽和Na2S2O3溶液，并攪拌2h。之后有機相用水洗滌3次，再用飽和NaCl溶液洗滌一次，然后用無水MgSO4干燥。過濾后，旋蒸除去溶劑，重結(jié)晶提純產(chǎn)物（二氯甲烷/環(huán)己烷），得到的淡黃色固體即碘代水楊醛。

1.3 反應條件的篩選

當水楊醛中羥基和醛基完全裸露的情況下，在水楊醛的C-5位進行碘化反應是一個難點。因此，本實驗將通過對反應溫度，攪拌時間和反應溶劑的篩選，力爭實現(xiàn)水楊醛C-5位的選擇性碘化反應，并以較高產(chǎn)率得到5-碘水楊醛，盡可能降低副產(chǎn)物的量。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應溫度對實驗的影響

首先，我們對反應溫度進行了篩選，實驗結(jié)果表明在25℃時，5-碘水楊醛產(chǎn)率最高，可以達到66%。繼續(xù)升高溫度至30℃，5-碘水楊醛的產(chǎn)率稍微有所下降，而3-碘水楊醛的產(chǎn)率有所上升。由此可見，溫度過高不利于水楊醛C-5位的選擇性碘化，確定最佳反應溫度為25℃，結(jié)果見表1。

2.2 攪拌時間對實驗的影響

在確定最佳反應溫度為25℃之后，我們對攪拌時間進行了篩選。實驗結(jié)果見表2。

表2 攪拌時間的篩選Tab.2 Screening of stirring time

由表2表明，16h為最佳攪拌時間，攪拌時間過短，不利于該反應的有效轉(zhuǎn)換；攪拌時間過長，不利于控制該反應的化學選擇性。因此，確定該反應的最佳攪拌時間為16h。

2.3 反應溶劑對實驗的影響

在確定了最佳反應溫度和最佳攪拌時間的基礎(chǔ)上，對反應溶劑進行了簡單篩選。將反應溶劑更換為四氫呋喃，發(fā)現(xiàn)效果并不理想。在25℃，攪拌16h條件下，使用二氯甲烷作為反應溶劑效果最好，5-碘水楊醛產(chǎn)率可以達到67.6%，見圖2。

圖2 溶劑的篩選Fig.2 Screening of solvents

綜上所述，通過對反應溫度，攪拌時間和反應溶劑的篩選，最終確定了該反應的最佳反應條件為：二氯甲烷作為溶劑，在25℃下攪拌16h，以67.6%的產(chǎn)率得到了5-碘水楊醛。同時，為了進一步滿足工業(yè)化需求，我們將該方法放大到500g，仍以65.4%的產(chǎn)率得到了5-碘水楊醛。

目標產(chǎn)物的核磁共振數(shù)據(jù)：1H-NMR（400MHz,CDCl3）:δ =6.79（d,J=8.8Hz,2H）,7.76（dd,J=8.20Hz,5.68Hz,1H）,7.84（d,J=2.32Hz,1H）,9.82（s,1H）,10.93（s,1H）.13C-NMR（100MHz,CDCl3）:δ=80.9,120.8,123.2,142.5,145.9,161.9,196.0.由此數(shù)據(jù)分析，化學位移值在6.79處的雙峰是碘代水楊醛苯環(huán)3號位上的2個H，化學位移值在7.76～7.84范圍內(nèi)的兩個氫是碘代水楊醛苯環(huán)4號位上的2個氫，化學位移值在9.82處的單峰是碘代水楊醛苯環(huán)6號位上的一個氫，化學位移值在10.93處的單峰是碘代水楊醛醛基上的一個H。數(shù)據(jù)分析結(jié)果與分子結(jié)構(gòu)完全一致。并且高分辨質(zhì)譜測得的分子量與氫離子的總和為m/z=248.9348[M+H]+，與理論值相符合，證明確是目標產(chǎn)物。

3 結(jié)論

本文采用ICl做為碘代試劑，二氯甲烷為溶劑，25℃下攪拌16h，以67.6%的產(chǎn)率得到了5-碘水楊醛，實現(xiàn)了水楊醛C-5位的選擇性碘化反應。并且對該反應進行了放大實驗，仍以較高產(chǎn)率得到了5-碘水楊醛。這為碘代水楊醛結(jié)構(gòu)化合物的進一步工業(yè)化生產(chǎn)做出了重要貢獻。