早發(fā)性精神分裂癥譜系障礙與細(xì)菌感染性指標(biāo)分析

李金 林志雄 律東 羅旭東 殷靜雯 戴準(zhǔn) 熊素素 余洋洋 林舉達(dá)（通訊作者）

（1 廣東醫(yī)科大學(xué) 廣東 湛江 524001）

（2 廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院精神心理科 廣東 湛江 524001）

早發(fā)性精神分裂癥譜系障礙（EOS）是指18 歲以前發(fā)病的精神障礙，包括：精神分裂癥、急性精神分裂癥樣障礙等疾病[1]，有發(fā)病年齡早、病前可有人格缺陷與發(fā)育異常、慢性隱匿性起病、癥狀不典型、治療療效及預(yù)后欠佳等特點(diǎn)[2]。目前其病因不明，主要有神經(jīng)生化學(xué)說(shuō)、神經(jīng)發(fā)育障礙學(xué)說(shuō)、遺傳學(xué)說(shuō)及自身免疫障礙、社會(huì)心理因素影響，但都不能充分地說(shuō)明該類疾病的發(fā)病機(jī)制。關(guān)于其發(fā)病機(jī)制的研究仍是一個(gè)熱點(diǎn)，林舉達(dá)等學(xué)者根據(jù)臨床觀察發(fā)現(xiàn)精神障礙患者的一些客觀指標(biāo)如血液內(nèi)毒素（LPS）、血WBC、抗鏈球菌溶血素O、以及尿液鏡檢白細(xì)胞、頭部MR 等的結(jié)果有細(xì)菌感染的傾向[3]，并對(duì)個(gè)別患者進(jìn)行抗感染治療，達(dá)到治愈標(biāo)準(zhǔn)[4-5]。本次主要通過(guò)分析住院早發(fā)性精神分裂癥譜系障礙患者的細(xì)菌感染性指標(biāo)，目的探討兩者之間的關(guān)聯(lián)性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

2017 年1 月—2019 年8 月在本院精神心理科住院的符合早發(fā)性精神分裂癥譜系障礙（精神分裂癥和急性精神分裂癥樣障礙）患者（注：本次收集的病例僅限于入院時(shí)年齡小于或等于18 歲的患者，年齡19 歲以上，即使發(fā)病年齡符合早發(fā)性精神分裂癥譜系障礙者，不作為統(tǒng)計(jì)病例）。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≤18 歲；（2）符合ICD-10 精神分裂癥和急性精神分裂癥樣障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）在廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院心理科第一次住院的患者；（4）進(jìn)行血常規(guī)、內(nèi)毒素、抗鏈球菌溶血素O、尿常規(guī)、頭部MRI 檢查的患者。 排除標(biāo)準(zhǔn):具有其他獨(dú)立診斷的感染性疾病及存在發(fā)熱、咽痛、咳嗽、腹瀉等明顯感染癥狀的患者。

1.2 方法

收集入選患者入院時(shí)的檢驗(yàn)指標(biāo)如白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值、內(nèi)毒素、抗鏈球菌溶血素O、尿常規(guī)、頭部MRI 的檢查結(jié)果。本院血液內(nèi)毒素臨床參考值陰性為＜0.053EU/ml，WBC 數(shù)的正常值范圍為（4.00 ～10.00）×109/L，NE 絕對(duì)值（2.00 ～7.00）×109/L，NE%正常值為50%～70%，抗鏈球菌溶血素O.0 ～116.00IU/ml，尿WBC ＜10 個(gè)/ul，這些指標(biāo)的升高均可視為細(xì)菌性感染的指標(biāo)，即記錄為陽(yáng)性，頭部MRI 檢查結(jié)果顯示為上頜竇、篩竇、蝶竇、額竇、鼻竇、副鼻竇有炎癥及腺樣體樣腫大記錄為陽(yáng)性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用描述性統(tǒng)計(jì)方法統(tǒng)計(jì)分析。

2.結(jié)果

2.1 研究對(duì)象

收集45 例患者，其中男性為27 例（60%），女性為18 例（40%）；年齡為11 ～18 歲，平均年齡為16±1.74 歲；病程為0.1 ～120 個(gè)月，平均為9.53±20.17 月；12 例患者診斷為急性精神分裂癥樣障礙，33 例診斷為精神分裂癥，統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)均為在我院第一次住院的數(shù)據(jù)。

2.2 患者細(xì)菌感染指標(biāo)的頻率分布情況

在收集的患者中，42 例用鱟試劑定量法進(jìn)行血液內(nèi)毒素檢查，其中15 例≥0.053EU/ml；40 例進(jìn)行血常規(guī)檢查，其中有3例患者的WBC ≥10.00×109/L、2 例NE 絕對(duì)值＞7.00×109/L、5例NE%≥70%；抗鏈球菌溶血素O的檢查為39例，其中陽(yáng)性為7例；尿常規(guī)檢查的為34 例，其中鏡檢 WBC 陽(yáng)性的為3 例；頭部MRI檢查的為35 例，有9 例結(jié)果提示有鼻竇炎癥和1 例鼻咽部腺樣體腫大（該患者臨床體查示雙側(cè)扁桃體紅腫，Ⅱ度腫大）,結(jié)果見(jiàn)表1。

2.3 另外在組合型感染指標(biāo)分析中，任意一項(xiàng)細(xì)菌感染性指標(biāo)陽(yáng)性者有33 例，占比73.3%，感染性指標(biāo)全為陽(yáng)性者12 例,結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 患者組合型細(xì)菌感染指標(biāo)陽(yáng)性率

2.4 患者各指標(biāo)分析

運(yùn)用描述統(tǒng)計(jì)分析方法分析提示患者存在細(xì)菌感染的指標(biāo)，如頭顱磁共振、內(nèi)毒素、WBC、NE%、NE 絕對(duì)值、抗鏈球菌溶血素 O、尿WBC 等，結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 早發(fā)性精神分裂癥譜系障礙患者細(xì)菌感染性指標(biāo)結(jié)果

2.5 另有1 例患者行腰椎穿刺腦脊液檢查，男，17 歲，診斷為精神分裂癥，血LPS：0.068EU/ml，腦脊液LPS：0.071EU/ml，腦脊液常規(guī)、生化正常。

對(duì)LPS 作另一說(shuō)明，本組病例中，有4 例LPS 報(bào)告無(wú)確定值，其中1 例＜0.010EU/ml，3 例＜0.025EU/ml，在統(tǒng)計(jì)上均視為0。

3.討論

早發(fā)性精神分裂癥譜系障礙包括：精神分裂癥、急性精神分裂癥樣障礙等疾病，一般認(rèn)為病程是區(qū)分二者的重要指標(biāo)，發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)存在相似性[6]。由于其發(fā)病年紀(jì)小，病前患者人格發(fā)育不完整，其治療及預(yù)后與成年后發(fā)病的精神障礙相比較差，就其發(fā)病機(jī)制的研究便顯得尤為重要。目前其病因機(jī)制主要包含：遺傳因素、社會(huì)心理因素、神經(jīng)生化病理學(xué)說(shuō)、神經(jīng)發(fā)育假說(shuō)、神經(jīng)影像學(xué)異常假說(shuō)。另外，最新的研究中越來(lái)越表明炎癥與該病發(fā)病存在明顯的聯(lián)系，如：有研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者血清中促炎因子的升高，提出了精神分裂癥的細(xì)胞因子假說(shuō)[7]；抗炎藥物環(huán)氧合酶-2 抑制劑[8]、抗氧化劑[9]作為抗精神病藥物的輔助治療，可以改善精神分裂癥的一些臨床癥狀；林舉達(dá)學(xué)者提出一種新的精神分裂癥譜系的發(fā)病理論，認(rèn)為腦外慢性隱性細(xì)菌感染是精神分裂癥譜系障礙的始發(fā)病因。

本次發(fā)現(xiàn)：35 例進(jìn)行頭部MRI 平掃的患者中有10 例、占比27.10%的結(jié)果提示有蝶竇炎或篩竇炎或額竇炎或鼻咽腺樣體增大，而大多數(shù)研究表明細(xì)菌在鼻竇炎發(fā)病中的存在不可忽視作用[10]，目前有報(bào)道稱慢性鼻竇炎患者的鼻竇黏膜菌群以厭氧菌最為常見(jiàn)[11]。同時(shí)，42 例患者中血液內(nèi)毒素平均值為0.060EU/ml，其中15 例患者大于0.053EU/ml，占比35.70%；而內(nèi)毒素的主要成分是脂多糖（LPS），細(xì)菌裂解后釋放的脂質(zhì)A是LPS的生物活性部分[12]，細(xì)菌感染后血中內(nèi)毒素水平往往升高，理論上，人體血液中應(yīng)沒(méi)有內(nèi)毒素，故在實(shí)際上，當(dāng)血液中LPS ＞0.010EU/ml 即可視為輕度毒血癥。另外，抗鏈球菌溶血素O 的檢查為39 例，其中陽(yáng)性為7 例，而抗鏈球菌溶血素O 是鏈球菌感染后產(chǎn)生的抗體，血清ASO升高提示患者近期鏈球菌感染[13]。研究中還發(fā)現(xiàn)一些患者的尿常規(guī)白細(xì)胞鏡檢陽(yáng)性率占比8%尿中白細(xì)胞鏡檢陽(yáng)性，往往提示尿路存在細(xì)菌感染[14]。有些患者血象異常，如白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞百分比平均值均在正常范圍內(nèi)，但是有12.50%的患者異常升高，而且最高值分別達(dá)11.80×109/L、85.18%，血中白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞升高最常見(jiàn)于細(xì)菌感染。我們還觀察到，在45 例病例中有任意一項(xiàng)細(xì)菌感染指標(biāo)為陽(yáng)性的患者比例高達(dá)73.30%，然而，這45例患者均沒(méi)有明顯感染的臨床癥狀。

以上幾項(xiàng)細(xì)菌感染指標(biāo)的檢查提示，該45 例早發(fā)性精神分裂癥譜系障礙患者中普遍存在細(xì)菌感染，但他們的主訴、現(xiàn)病史及體格檢查均不足以構(gòu)成顯性細(xì)菌感染性疾病，不能作為臨床第一診斷出現(xiàn)，因此，很難歸類于教科書(shū)上所說(shuō)的軀體感染所致的精神障礙。于是，我們提出早發(fā)性精神分裂癥譜系障礙是一類由腦外慢性隱性細(xì)菌性感染作為始發(fā)原因，這些感染灶主要分布于體表皮膚粘膜處，所釋放的毒素進(jìn)入血液（注：這個(gè)毒血癥，可能是一種復(fù)合性毒血癥，除能查得到的LPS 外，應(yīng)還有更多其他毒素），經(jīng)血液運(yùn)輸，穿過(guò)血腦屏障進(jìn)入大腦，產(chǎn)生毒素介導(dǎo)的中毒性微結(jié)構(gòu)性損害的病理性腦病。在臨床上主要表現(xiàn)為幻覺(jué)妄想、行為紊亂以及理性的缺失。其中，心理因素充當(dāng)誘因，而遺傳因素是一種易感素質(zhì)，真正的病因則是來(lái)自皮膚、粘膜的慢性隱性細(xì)菌性感染（鼻竇炎、痤瘡、咽扁桃體炎、膽道炎、胃炎、腸炎、乳突炎、中耳炎、牙周炎、牙髓炎、支氣管肺炎、陰道炎、尿道炎、痔瘡等）。抗生素抗細(xì)菌感染及清除感染灶，是該病的病因?qū)W治療[15-18]。林舉達(dá)學(xué)者認(rèn)為在這些感染性炎性病灶中，感染的細(xì)菌是常駐的定植菌而來(lái)，其中有人們熟悉而常見(jiàn)的感染菌，如咽扁桃體炎的鏈球菌，痤瘡的金葡球菌，胃炎的幽門螺桿菌，尿道炎和膽囊炎的埃希氏大腸桿菌，甚至有肺部感染的肺炎球菌和肺結(jié)核的結(jié)核桿菌。這些細(xì)菌感染了人體，釋放出毒素，毒素進(jìn)入了大腦而致病。

所以，我們推測(cè)這種隱性細(xì)菌感染可能是早發(fā)性精神分裂癥譜系障礙的病因。本報(bào)道僅僅停留在臨床資料的分析及理論的假設(shè)上，還需要進(jìn)行更嚴(yán)格的設(shè)計(jì)及前瞻性隨機(jī)對(duì)照性研究。