烏司他丁聯(lián)合比阿培南對老年重癥肺炎患者肺功能、血?dú)夥治?、炎性因子及血清CD40L和VACM-1表達(dá)的影響

付明倜 王月芹

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 1外科醫(yī)學(xué)部，河南 鄭州 450052；2急診科)

重癥肺炎是一種常見的呼吸系統(tǒng)疾病，除常見癥狀外，還合并呼吸衰竭及其他系統(tǒng)受累等，具有發(fā)病急、并發(fā)癥多及病情進(jìn)展快等特點(diǎn)，通常于發(fā)病早期即出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)及低氧血癥等多系統(tǒng)功能障礙〔1～3〕。重癥肺炎患者若不能采取及時(shí)有效控制，不僅會增加疾病負(fù)擔(dān)，同時(shí)還嚴(yán)重危及生命〔4,5〕。目前，針對重癥肺炎治療原則，主要采用廣譜強(qiáng)效抗菌藥物治療，但單純采用抗菌藥物效果并不十分理想。烏司他丁可有效地抑制多種蛋白酶活性，且可抑制炎性細(xì)胞因子，對機(jī)體免受炎性損傷具有良好的保護(hù)作用〔6〕。本研究探討烏司他丁聯(lián)合比阿培南對重癥肺炎患者肺功能、血?dú)夥治?、炎性因子及血清CD40L和血管細(xì)胞黏附分子(VACM)-1表達(dá)的影響。

1 資料與方法

1.1研究對象 選擇鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院于2017年9月至2018年4月收治的老年重癥肺炎患者162例，依據(jù)《中國成人獲得性肺炎診斷和治療指南(2016年版)》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。按照隨機(jī)表法分為觀察組81例與對照組81例。觀察組男45例，女36例；年齡67～83〔平均(75.42±5.64)〕歲；其中社區(qū)獲得性肺炎76例，醫(yī)院獲得性肺炎5例。對照組男43例，女38例；年齡65～82〔平均(74.76±5.25)〕歲；其中社區(qū)獲得性肺炎78例，醫(yī)院獲得性肺炎3例。兩組基線資料比較無顯著差異(P>0.05)。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合重癥肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，且患者未曾正規(guī)應(yīng)用抗菌藥物；②年齡65～85歲；③獲得知情同意，自愿參與本次研究。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ②住院期間出現(xiàn)呼吸衰竭、敗血癥及肺氣腫等；②具有免疫性疾病史；③合并肝腎嚴(yán)重異常者；④合并惡性腫瘤者；⑤存在精神疾病者。

1.4方法 兩組患者入院后給予常規(guī)治療，包括機(jī)械通氣、維持酸堿平衡、營養(yǎng)支持、解痙、鎮(zhèn)靜等。對照組：給予比阿培南(生產(chǎn)企業(yè)：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司；規(guī)格：0.3 g；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20080743)0.3 g/次，靜滴，每日2次；觀察組：在對照組基礎(chǔ)上結(jié)合烏司他丁(生產(chǎn)企業(yè)：廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司；規(guī)格：10 IU；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H19990134)20萬IU+50 ml生理鹽水中，靜滴，每日2次。兩組療程均為14 d。

1.5療效標(biāo)準(zhǔn) ①顯效：患者主要癥狀基本消失，且痰細(xì)菌培養(yǎng)未見異常，肺功能明顯改善；②有效：患者主要癥狀改善，且痰細(xì)菌培養(yǎng)病原菌逐漸減少，肺功能有所改善；③無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)者。

1.6觀察指標(biāo) ①觀察兩組治療前后血?dú)夥治鲋笜?biāo)變化，包括動脈血氧分壓(PaO2)和氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)；②觀察兩組治療前后肺功能變化，包括第1秒最大呼吸容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)及最高呼氣流速(PEF)，采用肺功能儀(捷斯特HIS01型)；③觀察兩組治療前后炎癥因子變化，于治療前與治療14 d末清晨空腹采集肘靜脈血2 ml，以3 000 r/min離心，離心6 min，離心半徑15 cm，取上清液，采用免疫比濁法測定CRP水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測定IL-6水平，采用電化學(xué)發(fā)光夾心法測定PCT水平；④觀察兩組治療前后血清CD40L和VACM-1變化，于治療前與治療14 d末清晨空腹采集肘靜脈血2 ml，以3 000 r/min離心，離心6 min，離心半徑15 cm，取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測定血清CD40L和VACM-1水平。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS22.0進(jìn)行t及χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組療效比較 觀察組治療總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組療效比較〔n(%),n=81〕

2.2兩組血?dú)夥治鲋笜?biāo)變化比較 兩組治療前PaO2和PaO2/FiO2比較無顯著差異(t=1.031、0.374，P>0.05)；兩組治療后PaO2和PaO2/FiO2較治療前明顯升高(觀察組：t=44.261、39.598，對照組：t=28.403、21.924，均P<0.05)；觀察組治療后PaO2和PaO2/FiO2明顯高于對照組(t=13.158、22.044，均P<0.05)。見表2。

表2 兩組血?dú)夥治鲋笜?biāo)變化比較

1)與治療前比較，2)與對照組比較：P<0.05，下表同

2.3兩組肺功能變化比較 兩組治療前FEV1、FVC和PEF比較無顯著差異(t=0.600、0.843、0.418，P>0.05)；兩組治療后FEV1、FVC和PEF較治療前明顯升高(觀察組：t=26.071、40.552、18.710，對照組：t=13.245、15.182、7.400，均P<0.05)；觀察組治療后FEV1、FVC和PEF明顯高于對照組(t=10.028、25.338、13.200，均P<0.05)。見表3。

表3 兩組肺功能變化比較

2.4兩組炎癥因子變化比較 兩組治療前血清CRP、IL-6和PCT水平比較無顯著差異(t=0.731、0.525、0.705，P>0.05)；兩組治療后血清CRP、IL-6和PCT水平較治療前明顯降低(觀察組：t=35.776、37.455、44.854，對照組：t=23.156、20.954、26.018，均P<0.05)；觀察組治療后血清CRP、IL-6和PCT水平明顯低于對照組(t=19.345、21.422、18.618，均P<0.05)。見表4。

表4 兩組炎癥因子變化比較

2.5兩組血清CD40L和VACM-1水平變化比較 兩組治療前血清CD40L和VACM-1水平比較無顯著差異(t=0.523、0.602，P>0.05)；兩組治療后血清CD40L和VACM-1水平較治療前明顯降低(觀察組：t=38.026、26.998，對照組：t=19.998、14.209，均P<0.05)；觀察組治療后血清CD40L和VACM-1水平明顯低于對照組(t=16.379、19.200，均P<0.05)。見表5。

表5 兩組血清CD40L和VACM-1水平變化比較

3 討 論

重癥肺炎主要是由細(xì)菌、病毒入侵機(jī)體后釋放毒素及釋放炎性反應(yīng)因子的一種肺部感染性疾病，炎性反應(yīng)因子及部分毒素入血后可導(dǎo)致全身廣泛性炎性反應(yīng)〔9〕。比阿培南是國內(nèi)新上市新型的一種β內(nèi)酰胺碳青霉烯類，藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，其不動桿菌屬和銅綠假單胞菌的抗菌活性顯著高于亞胺培南，具有良好的抗感染效果〔9,10〕。烏司他丁是廣譜的一種蛋白水解酶抑制劑，具有減少組織灌注、改善微循環(huán)、減少組織和細(xì)胞損傷、抗炎等作用。藥理研究表明，烏司他丁可通過抑制炎癥因子釋放，阻止細(xì)胞炎性抑制與白細(xì)胞間的相互作用，避免白細(xì)胞的過度激活，減輕白細(xì)胞對組織的損傷，從而阻止重癥肺炎的發(fā)展，減輕炎癥導(dǎo)致的肺功能損害〔11,12〕。本研究發(fā)現(xiàn)，重癥肺炎患者應(yīng)用烏司他丁聯(lián)合比阿培南治療可獲得良好療效，患者肺功能和血?dú)夥治龅玫矫黠@改善。

炎癥因子與重癥肺炎發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。炎癥因子CRP是判斷急慢性炎癥的一種敏感指標(biāo)，且能夠在一定程度上預(yù)測機(jī)體炎癥反應(yīng)，當(dāng)機(jī)體感染時(shí)，其水平會迅速上升〔13〕。IL-6屬機(jī)體對疾病的一種炎癥反應(yīng)指標(biāo)，其水平變化能夠?qū)C(jī)體炎性程度及藥物治療后炎性水平評估〔14〕。PCT是降鈣素的前肽，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)明顯的細(xì)菌感染時(shí)，其水平會在較短時(shí)間內(nèi)呈升高狀態(tài)〔15,16〕。本研究發(fā)現(xiàn)，重癥肺炎患者應(yīng)用烏司他丁聯(lián)合比阿培南治療可減輕炎癥反應(yīng)。

CD40L可激活T細(xì)胞，并且在免疫反應(yīng)中具有重要作用。CD40-CD40L系統(tǒng)可調(diào)節(jié)多種炎癥反應(yīng)。重癥肺炎發(fā)病機(jī)制還涉及直接侵入、黏附作用等〔17〕。VACM-1可促進(jìn)T細(xì)胞亞群的激活劑機(jī)體病灶內(nèi)單核細(xì)胞的滾動，且可促進(jìn)多種細(xì)胞間的相互作用，從而誘導(dǎo)免疫耐受、增強(qiáng)免疫應(yīng)答及防止致敏。而其中血管內(nèi)皮細(xì)胞是VACM-1的主要來源，VACM-1高表達(dá)提示患者機(jī)體血管內(nèi)皮細(xì)胞始終處在損傷狀態(tài)或活性狀態(tài)，且參與內(nèi)皮細(xì)胞與白細(xì)胞相互作用，導(dǎo)致疾病進(jìn)展〔18〕。本研究發(fā)現(xiàn)，重癥肺炎患者應(yīng)用烏司他丁聯(lián)合比阿培南治療可下調(diào)血清VACM-1和VACM-1表達(dá)。