吉非替尼靶向治療EGFR陽性晚期非小細(xì)胞肺癌的療效及對患者EGFR、Her-2、P-Akt和ERCC1的影響

黃婉蘭，陳宏鵬，林春平

揭陽市人民醫(yī)院化療科，廣東 揭陽 522000

非小細(xì)胞肺癌(non-smallcelllungcancer，NSCLC)是一種發(fā)病率和死亡率均較高的惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅患者生命健康[1]。有研究結(jié)果顯示，我國每年因NSCLC導(dǎo)致的死亡率高達(dá)30%，且男性死亡率較女性更高[2]。由于肺癌患者的臨床癥狀無特異性且不典型，其在確診時(shí)往往已為晚期，失去了手術(shù)的最佳時(shí)機(jī)，臨床治療多采用以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合化療作為一線治療方案[3]。近年來，越來越多的學(xué)者認(rèn)為表皮生長因子-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)治療肺癌的臨床效果顯著且毒副反應(yīng)較少且靶向性較高，可有效改善患者健康狀況和生活質(zhì)量，延長患者生存期[4]。本研究應(yīng)用吉非替尼對表皮生長因子(EGFR)陽性晚期NSCLC患者進(jìn)行治療，以探討其臨床療效及對患者EGFR、人表皮生長因子受體2(Her-2)、磷酸化Akt(P-Akt)和切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1(ERCC1)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取揭陽市人民醫(yī)院化療科于2017 年 1 月至 2018 年 12 月收治的 90 例 EGFR 突變陽性的晚期肺癌住院治療患者進(jìn)行研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡35～79 歲；②肺部病理診斷均為局部晚期NSCLC 且EGFR 突變陽性者；③體力狀況(PS)評(píng)分在0～2 分且預(yù)計(jì)生存期在 3 個(gè)月以上者；④TNM 分期為ⅢB或Ⅳ期者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠或哺乳期婦女；②合并活動(dòng)性結(jié)核或者其他嚴(yán)重感染者；③合并嚴(yán)重精神障礙者；④既往有EGFR-TKI 類藥物使用者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬均知情并簽署同意書。按隨機(jī)數(shù)表法分成觀察組和對照組，每組45例，觀察組中男性27例，女性18例；年齡35～75歲，平均(58.4±2.3)歲；吸煙史21 例，非吸煙史24 例；無轉(zhuǎn)移患者21例，腦轉(zhuǎn)移9例，骨轉(zhuǎn)移7例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移8例；EGFR 突變狀態(tài)：外顯子 19 缺失 26 例，外顯子 20 突變19例。對照組男性25例，女性20例；年齡36～76歲，平均(58.7±2.5)歲；吸煙史20 例，非吸煙史25 例；無轉(zhuǎn)移患者20例，腦轉(zhuǎn)移8例，骨轉(zhuǎn)移9例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移8例；EGFR 突變狀態(tài)：外顯子 19 缺失 25 例，外顯子 20 突變20 例。兩組患者的基線資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 兩組患者均在注射鹽酸吉西他濱(生產(chǎn)廠商：齊魯制藥有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：H20113285；規(guī)格：0.2 g×1 支/盒)和順鉑(生產(chǎn)廠商：云南個(gè)舊生物藥業(yè)有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：H53021740；規(guī)格：2 mL：10 mg×10瓶/盒)化療基礎(chǔ)上，觀察組口服吉非替尼(生產(chǎn)廠商：AstraZeneca UK Limited；批準(zhǔn)文號(hào)：J20100014；規(guī)格：0.25 g×10 s)，每日250 mg；對照組給予靜脈滴注多西紫杉醇注射液(生產(chǎn)廠商：Rhone Poulenc Rorer；批準(zhǔn)文號(hào)：X20010341；規(guī)格：80 mg/2 mL/支)1 h，每3周用量75 mg/m2。治療期間嚴(yán)密觀察患者不良反應(yīng)和耐受情況，28 d 為一個(gè)療程，共住院治療3 個(gè)療程。隨訪截至2019 年3 月，每月至少檢查一次心電圖、腫瘤標(biāo)志物、血常規(guī)肝腎功能和病灶影像學(xué)檢查，病情進(jìn)展則停止用藥。

1.3 觀察指標(biāo) 治療結(jié)束6個(gè)月后，比較兩組患者臨床治療效果、人表皮生長因子受體(EGFR)、人表皮生長因子受體2(Her-2)、磷酸化Akt(P-Akt)和切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1(ERCC1)表達(dá)情況、生存質(zhì)量以及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 檢測方法 分別于治療前后采集細(xì)胞標(biāo)本，福爾馬林固定、石蠟包埋(FFPE)，室溫下儲(chǔ)存，采用實(shí)時(shí)熒光PCR法檢測EGFR和ERCC1表達(dá)水平，試劑盒購于北京雅康博生物科技有限公司，實(shí)驗(yàn)操作均按照試劑盒說明書進(jìn)行；采用Western blotting法檢測P-Akt表達(dá)水平，灰度掃描和定量分析采用Image J軟件。分別于治療前后次日清晨抽取空腹靜脈血4 mL離心(時(shí)間：10 min，轉(zhuǎn)速：3 000 r/min)分離血清后待檢，采用ELISA 法檢測Her-2 表達(dá)水平，試劑盒購于美國ADL公司，實(shí)驗(yàn)操作均按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.5 生存質(zhì)量評(píng)估[5]采用生存質(zhì)量測定量表(QOL-100)進(jìn)行評(píng)估。量表包含心理、生活、環(huán)境、獨(dú)立性、社會(huì)關(guān)系以及精神/個(gè)人信仰等6個(gè)領(lǐng)域，共100個(gè)條目，每條目按照5級(jí)評(píng)分法進(jìn)行評(píng)分，分?jǐn)?shù)越高說明生存質(zhì)量越好。

1.6 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[6]完全緩解(CR)：胸部CT下肺部病灶完全消失，且持續(xù)1 個(gè)月以上；部分緩解(PR)：胸部CT 下肺部病灶體積縮小50%以上，且持續(xù)1 個(gè)月以上；穩(wěn)定(SD)：胸部CT 下肺部病灶體積縮小25%以上；進(jìn)展(PD)：胸部CT 下肺部病灶體積增大25%以上或者出現(xiàn)新病灶。總有效率=CR+PR；疾病控制率=CR+PR+SD。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x-±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床治療效果比較 治療后，觀察組患者的治療總有效率和疾病控制率分別為44.44%、60.00%，明顯高于對照組的17.78%、33.33%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

2.2 兩組患者治療前后的EGFR、Her-2、P-Akt和ERCC1 表達(dá)水平比較 治療前，兩組患者的EGFR、Her-2、P-Akt和ERCC1表達(dá)水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的 EGFR、Her-2 及P-Akt表達(dá)水平明顯降低，且觀察組明顯低于對照組，ERCC1 水平升高，且觀察組明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表1 兩組患者臨床治療效果比較[例(%)]

表2 兩組患者治療前后的EGFR、Her-2、P-Akt和ERCC1指標(biāo)表達(dá)水平比較

表2 兩組患者治療前后的EGFR、Her-2、P-Akt和ERCC1指標(biāo)表達(dá)水平比較

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別 例數(shù)EGFR Her-2images/BZ_21_1455_1236_1760_1269.pngERCC1觀察組對照組t值P值45 45治療前62.59±11.7 62.61±11.8 0.008 0.994治療后40.55±10.12a 57.17±13.32a 6.665＜0.05治療前30.82±8.72 30.72±7.96 0.057 0.955治療后11.72±3.04a 19.35±6.42a 7.206＜0.05治療前0.78±0.08 0.79±0.09 0.557 0.579治療后0.46±0.04a 0.57±0.05a 11.524＜0.05治療前60.92±16.93 61.96±15.91 0.300 0.765治療后94.27±16.79a 79.28±15.84a 4.356＜0.05

2.3 兩組患者治療前后的生存質(zhì)量比較 治療前，兩組患者的心理、生活、環(huán)境、獨(dú)立性、社會(huì)關(guān)系以及精神/個(gè)人信仰領(lǐng)域等生存質(zhì)量評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療結(jié)束6 個(gè)月后，兩組患者的上述各項(xiàng)生存質(zhì)量評(píng)分較治療前明顯升高，且觀察組患者的各項(xiàng)評(píng)分明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的QOL-100評(píng)分比較

表3 兩組患者治療前后的QOL-100評(píng)分比較

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

項(xiàng)目心理領(lǐng)域生活領(lǐng)域環(huán)境領(lǐng)域獨(dú)立性領(lǐng)域社會(huì)關(guān)系領(lǐng)域精神/個(gè)人信仰領(lǐng)域總分時(shí)間治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組(n=45)58.13±13.81 65.75±13.36a 38.43±4.69 47.18±5.37a 82.25±14.11 89.36±12.36a 45.53±15.88 53.67±13.07a 38.27±7.44 44.31±6.72a 10.65±5.84 17.53±4.17a 11.26±3.77 16.71±3.65a對照組(n=45)58.14±13.74 60.19±6.46a 39.27±4.38 42.18±5.33a 83.17±14.18 84.38±5.36a 45.73±15.51 47.28±8.01a 38.29±7.18 40.19±6.54a 10.89±5.78 14.65±4.27a 11.64±3.72 13.49±3.75a t值0.003 2.513 0.878 4.433 0.309 2.480 0.060 2.796 0.013 2.947 0.196 3.237 0.481 4.128 P值0.997 0.014 0.382＜0.05 0.758 0.015 0.952 0.006 0.990 0.004 0.845 0.002 0.632＜0.05

2.4 兩組患者的不良反應(yīng)比較 治療后，觀察組患者發(fā)生腹瀉5例、貧血3例、皮疹1例、肝功能異常1例，凝血異常1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為24.44%(11/45)；對照組患者發(fā)生腹瀉9例、貧血4例、皮疹2例、肝功能異常2例，凝血異常2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為42.22%(19/45)，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.200，P=0.074)。

2.5 兩組患者的生存情況 隨訪截至2019 年3月，無失訪患者，僅出現(xiàn)因肺癌死亡病例，無其他原因所致死亡。其中觀察組死亡3例，死亡率為6.66%，對照組死亡8 例，死亡率為17.78%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.589，P=0.108)。

3 討論

NSCLC是一種在全球范圍內(nèi)致死率較高的疾病，且近年來報(bào)道顯示其發(fā)病率和死亡率均呈現(xiàn)逐年升高的趨勢[7]。NSCLC在我國已經(jīng)成為躍居病死率首位的惡性腫瘤，且超過30%的患者存在EGFR基因突變[8]。由于大部分患者確診時(shí)已錯(cuò)過最佳手術(shù)時(shí)間，因此常常采用放化療治療，以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合化療是治療晚期肺癌的一線治療方案，可以有效抑制腫瘤細(xì)胞生長、擴(kuò)散，但其骨髓抑制明顯，不良反應(yīng)較大，導(dǎo)致部分患者在治療過程中因?yàn)椴荒苣褪芏枰鼡Q治療方案，最終影響生存質(zhì)量[9-10]。

分子靶向藥物的出現(xiàn)為晚期肺癌治療開辟了一條新的道路，尤其是對于EGFR基因檢測為陽性者，有研究顯示，針對EGFR 基因檢測為陽性患者可通過抑制基因突變位點(diǎn)達(dá)到明顯抑制腫瘤增殖的效果[11-12]。EGFR-TKI 作為一種分子靶向藥物，代表藥物有吉非替尼、?？颂婺嵋约岸蚵逄婺?，作用機(jī)制為抑制EGFR胞內(nèi)段酪氨酸激酶活性區(qū)以抑制其活化，遏制腫瘤增殖信號(hào)下傳，拮抗新血管生成，加速腫瘤細(xì)胞凋亡[13]。相關(guān)研究顯示，應(yīng)用吉非替尼治療EGFR 基因檢測為陽性的晚期NSCLC 患者具有良好的治療效果，其臨床緩解率余約為15%，疾病控制率約為60%，有效緩解患者病情進(jìn)展[14-15]。

本研究中，對于我院收治的EGFR 突變陽性晚期肺癌患者應(yīng)用EGFR-TKI靶向代表治療藥物吉非替尼進(jìn)行治療，其結(jié)果顯示，患者的總有效率為44.44%，疾病控制率為60.00%，明顯高于應(yīng)用多西紫杉醇治療患者的17.78%、33.33%。同時(shí)，本研究結(jié)果顯示，患者在應(yīng)用吉非替尼治療后其不良反應(yīng)發(fā)生率為24.44%，且在隨訪生存情況中無其他原因所致死亡，說明吉非替尼在治療過程中并不會(huì)增加患者毒副反應(yīng)，耐受良好，是一種較為理想的一線治療藥物。此外，通過本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，患者在應(yīng)用吉非替尼治療后生存質(zhì)量評(píng)分較治療前明顯升高，證實(shí)吉非替尼可有效改善患者健康狀況和生存質(zhì)量。最后，通過對EGFR、Her-2、P-Akt 和ERCC1 實(shí)驗(yàn)室檢測情況來看，EGFR、Her-2 和P-Akt 表達(dá)水平在治療后顯著下降，ERCC1表達(dá)水平則在治療后明顯上升，該結(jié)果表明，吉非替尼治療EGFR 陽性晚期NSCLC 患者可改善EGFR、Her-2、P-Akt和ERCC1等指標(biāo)表達(dá)水平。

總之，吉非替尼治療EGFR陽性晚期NSCLC患者的臨床效果好，能夠明顯改善患者的EGFR、Her-2 及P-Akt表達(dá)水平以及生存質(zhì)量，是目前EGFR陽性晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。