章明星 郭義石 田寅夫
摘要 周圍神經(jīng)損傷(PNI)是臨床常見病,屬于中醫(yī)“痹證”“痿證”范疇。本著“評價療效、探尋規(guī)律、闡明機制、指導(dǎo)臨床”為研究總體思路,天津中醫(yī)藥大學(xué)實驗針灸學(xué)研究中心郭義教授團隊與日本鈴鹿醫(yī)療科學(xué)大學(xué)石田寅夫教授團隊合作,圍繞電針治療周圍神經(jīng)損傷開展了系列研究。明確了電針刺激可促進外周神經(jīng)再生,早期干預(yù)效果更佳,低頻電針效果更佳,且對失神經(jīng)支配所造成的肌肉萎縮也有一定的療效,肯定了經(jīng)皮穴位電刺激治療可顯著改善糖尿病患者的臨床癥狀,提高生命質(zhì)量,可改善病變神經(jīng)的運動和感覺功能。并從形態(tài)學(xué)、分子生物學(xué)角度明確了其干預(yù)機制。研究為臨床更好使用電針治療周圍神經(jīng)損傷提供了科學(xué)依據(jù),推動了電針治療神經(jīng)損傷的臨床應(yīng)用。
關(guān)鍵詞 電針;周圍神經(jīng)損傷;效應(yīng);機制;糖尿病周圍神經(jīng)病變
Abstract Peripheral nerve injury(PNI)is a common-seen disease in clinic,which belongs to the category of “Bi syndrome” or “Flaccidity syndrome” in TCM.By following the research approach of “evaluating the efficacy,finding the regularity,clarifying the mechanism and guiding the clinical practice”,our team,led by Professor GUO Yi,cooperating with the team of Professor Ishida Torao from Suzuka University of Medical Science,carried out a series of studies on the electroacupuncture(EA)treatment of PNI.We confirmed the effects of EA on peripheral nerve regeneration and muscle atrophy caused by denervation.Better results can be obtained from the early treatment and low frequency of EA.We also found the transcutaneous acupoint electrical stimulation(TAES)can relieve the clinical symptoms and improve the life quality of diabetics by improving the motor and sensory functions of the injured peripheral nerve.The mechanism by using morphological and molecular biological technology is clearly defined.The study provided the scientific basis for the better use of EA for PNI,and promoted the clinical application of EA for the treatment of PNI.
Keywords Electroacupuncture; Peripheral nerve injury; Effects; Mechanism; Diabetic peripheral neuropathy
周圍神經(jīng)損傷(Peripheral Nerve Injury,PNI)是臨床常見病,且致殘率高,占全部創(chuàng)傷的2%~3%[1]。流行病學(xué)研究顯示,PNI的發(fā)生率逐年升高且發(fā)患者群以青壯年為主,83%的患者在55歲以下,在眾多的損傷原因中交通事故傷約占46%[2]。雖然周圍神經(jīng)有很強的再生能力,由于其結(jié)構(gòu)復(fù)雜,在損傷后近端再生的神經(jīng)纖維再次與原來靶器官建立功能聯(lián)系的幾率較低,導(dǎo)致受損周圍神經(jīng)功能恢復(fù)不甚理想,不僅給家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān),還嚴(yán)重影響了患者的身心健康[3]。因此,有關(guān)PNI后功能修復(fù)的基礎(chǔ)與臨床研究,一直是醫(yī)學(xué)界所關(guān)注的重點和難點課題之一。
目前,PNI常用的治療方法是依據(jù)損傷的類型和程度采取不同手術(shù)方法,輔助治療有神經(jīng)保護藥物、抗炎藥物、神經(jīng)營養(yǎng)因子和干細(xì)胞等,但安全性和有效性尚不確定,且作用單一,神經(jīng)功能恢復(fù)還是不甚理想[4-5]。
PNI屬于中醫(yī)“痹證”“痿證”范疇,其病機多為“經(jīng)絡(luò)不通、經(jīng)氣不續(xù)、氣虛血滯”,導(dǎo)致肢體、皮膚、肌肉得不到氣血的正常溫養(yǎng),病因多為外傷所致,主要臨床表現(xiàn)早期為肢體腫脹、麻木、疼痛(痹證);晚期為筋肉萎縮不用,功能障礙(痿證)。關(guān)于該病的病因、病機以及治療原則在中醫(yī)經(jīng)典文獻中都有詳細(xì)的記載。針灸具有“疏通經(jīng)絡(luò),調(diào)和氣血”的作用,通過疏通全身經(jīng)絡(luò),調(diào)和氣血運行,使損傷部位得到氣血溫養(yǎng),改善肢體痿軟、肌膚麻木不仁等癥狀。電針刺激具有多靶點、品質(zhì)調(diào)節(jié)作用,不僅有針刺穴位本身的作用,還可以產(chǎn)生弱電場,促進再生神經(jīng)向負(fù)極生長。大量臨床實踐表明,電針可顯著提升受損周圍神經(jīng)的功能,是一種安全有效的治療方法。然而,電針是通過作用于哪些環(huán)節(jié)而發(fā)揮其效應(yīng),其內(nèi)在的作用機制是什么,尚不清楚。因此,深入展開電針促進受損周圍神經(jīng)再生及功能恢復(fù)的機制和臨床應(yīng)用研究,對促進電針更好地應(yīng)用具有重要意義。
天津中醫(yī)藥大學(xué)實驗針灸學(xué)研究中心從上世紀(jì)90年代開始與日本鈴鹿醫(yī)療科學(xué)大學(xué)合作,致力于針灸治療PNI的機制與臨床應(yīng)用研究,承擔(dān)了日本文部科學(xué)省高新技術(shù)資助項目、國家“十一五”支撐計劃項目、國家自然科學(xué)基金等課題,以評價療效、探尋規(guī)律、闡明機制、指導(dǎo)臨床應(yīng)用研究為總體思路,探討了電針治療PNI的部分機制以及臨床研究。研究成果獲得天津市科技進步二等獎,中國針灸學(xué)會科學(xué)技術(shù)三等獎,現(xiàn)報道如下。
1 電針干預(yù)PNI效應(yīng)及機制的實驗研究
1.1 電針干預(yù)PNI效應(yīng)的實驗研究
團隊成功建立了大鼠坐骨神經(jīng)再生室、鉗夾傷以及橫斷傷等3種模型電針效應(yīng)平臺,在電針的頻率方面也展開了相應(yīng)研究。
1.1.1 大鼠坐骨神經(jīng)再生室模型電針效應(yīng)平臺 模型分組:選用Wistar大鼠,10周齡,體質(zhì)量(220±20)g,雌雄各半,分空白對照組、模型組、電針5 Hz組、電針100 Hz組、電針變頻1組、電針變頻2組等6個組。將坐骨神經(jīng)切取一段后,用硅膠管橋接構(gòu)建神經(jīng)再生室的PNI模型。見圖1。
選取穴位:環(huán)跳、足三里、三陰交。電針陽極連接患側(cè)足三里、環(huán)跳,陰極連接患側(cè)三陰交,強度以患肢輕微顫動為度。干預(yù)效應(yīng):采用足印法檢測大鼠坐骨神經(jīng)運動功能恢復(fù)情況,采用鍍銀染色、HE染色、砂羅鉻花青染色以及電鏡從形態(tài)上觀察坐骨神經(jīng)纖維再生情況。實驗結(jié)果:從損傷后不同時間段進行效應(yīng)的評價。發(fā)現(xiàn)電針組大鼠足印的恢復(fù)明顯優(yōu)于模型組,而電針5 Hz組足印的恢復(fù)恢復(fù)最為顯著[6]。神經(jīng)纖維鍍銀染色結(jié)果顯示,電針組再生的神經(jīng)軸突數(shù)量顯著多于模型組,其中電針5 Hz組的軸突排列更為整齊,各組坐骨神經(jīng)HE染色和砂羅鉻花青染色結(jié)果與鍍銀染色結(jié)果一致[7-10]。電鏡對再生神經(jīng)的超微結(jié)構(gòu)觀察顯示,模型組神經(jīng)纖維結(jié)構(gòu)不清,空泡變性,膜結(jié)構(gòu)不清,細(xì)胞器高度變性壞死,呈碎屑樣變,5 Hz組與正常對照組比,近似正常,無明顯損傷,多數(shù)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)無明顯超散結(jié)構(gòu)病變,明顯優(yōu)于100 Hz組的超微結(jié)構(gòu)變化[9]。見圖2。
基于上述實驗結(jié)果,團隊進一步通過辣根過氧化物酶(HRP)神經(jīng)束路逆行追蹤標(biāo)記,以考察再生神經(jīng)的功能和完整性。結(jié)果顯示,電針5 Hz組在脊髓前角和脊神經(jīng)節(jié)位置的HRP的數(shù)量高于模型組[7]。
保存失神經(jīng)靶器官的功能是決定受損周圍神經(jīng)功能恢復(fù)程度的關(guān)鍵因素。因此,團隊通過稱量失神經(jīng)靶器官腓腸肌的濕重、肌纖維的直徑和肌電圖的變化評價電針延緩腓腸肌萎縮情況。實驗結(jié)果顯示,電針5 Hz組腓腸肌的濕重比顯著高于其他各組,HE染色的肌纖維面積和密度同樣優(yōu)于其他各組,肌電總引出率較其他各組呈現(xiàn)增高趨勢,MUP振幅和波寬顯著性增加[8-9,11]。
1.1.2 大鼠坐骨神經(jīng)鉗夾傷模型電針效應(yīng)平臺 模型分組:大鼠坐骨神經(jīng)鉗夾傷模型,實驗動物選擇與前期研究一致,實驗分對照組、模型組、電針組、彌可保組4組。選取穴位:環(huán)跳穴、足三里穴,將電針的陽極連接患側(cè)環(huán)跳穴,陰極連接患側(cè)足三里穴。電針參數(shù):頻率5 Hz,連續(xù)波,強度以患肢輕微顫動為度,電針時間15 min/次,1次/d,連續(xù)6 d停1 d,共4個周期。干預(yù)效應(yīng):采用鍍銀染色從形態(tài)上觀察坐骨神經(jīng)纖維再生情況,檢測坐骨神經(jīng)功能指數(shù)考察運動功能恢復(fù)情況,測量患側(cè)和檢測腓腸肌濕重比考察肌萎縮狀況。實驗結(jié)果:模型組第28天鉗夾處有神經(jīng)纖維生長,排列較紊亂,神經(jīng)纖維彎曲變形,不規(guī)則,方向性差;電針組和彌可保組第28天神經(jīng)纖維較模型組明顯增粗,神經(jīng)纖維連續(xù)完整,排列較規(guī)則,稍彎曲;電針組和彌可保組大鼠的坐骨神經(jīng)功能指數(shù)恢復(fù)、腓腸肌濕重比均顯著優(yōu)于模型組[12-14]。
1.1.3 大鼠坐骨神經(jīng)橫斷傷模型電針效應(yīng)平臺 模型制備:大鼠麻醉后,將暴露的坐骨神經(jīng)放置在手術(shù)顯微鏡下用,分離坐骨神經(jīng),然后在距梨狀肌下孔0.5 cm處,用顯微剪將其剪斷,用9-0顯微外科線進行外膜、束膜聯(lián)合吻合,制備大鼠坐骨神經(jīng)橫斷傷模型。實驗分組:對照組、模型組、電針組3組。選取穴位:環(huán)跳穴、足三里穴,將電針的陽極連接患側(cè)環(huán)跳穴,陰極連接患側(cè)足三里穴。電針參數(shù):頻率5 Hz,連續(xù)波,強度以患肢輕微顫動為度,電針時間15 min/次,1次/d,連續(xù)6 d停1 d,共4個周期。干預(yù)效應(yīng):采用自制的步態(tài)分析儀,檢測坐骨神經(jīng)功能指數(shù)考察運動功能恢復(fù)情況,采用von Frey細(xì)絲和熱輻射聚光燈檢測各組感覺功能恢復(fù),測量患側(cè)和檢測腓腸肌濕重比考察肌萎縮狀況。實驗結(jié)果:坐骨神經(jīng)功能指數(shù)、腓腸肌濕重比以及肌纖維面積檢測結(jié)果顯示,電針組顯著的優(yōu)于模型組,電針組的觸覺和溫度覺恢復(fù)速度快于模型組[15-16]。團隊通過不同的模型平臺,從形態(tài)到功能、損傷局部到靶器官,多層次、多角度證明了電針可促進受損周圍神經(jīng)再生和功能恢復(fù),并可延緩肌肉萎縮。在電針參數(shù)探索方面,明確了電針頻率5 Hz效果最佳。
1.2 電針干預(yù)PNI的機制的研究
PNI后的修復(fù)過程比較復(fù)雜,主要涉及到受損神經(jīng)元胞體、損傷局部和靶器官3個部位。因此,團隊圍繞上述3個部位展開了系列的電針作用原理研究。
1.2.1 電針對PNI局部的作用機制 嚴(yán)重PNI的遠(yuǎn)端都會發(fā)生Wallerian變性,在損傷后幾個小時內(nèi)損傷遠(yuǎn)端的軸突和髓鞘開始崩解,48~96 h后軸突將失去傳導(dǎo)神經(jīng)沖動的能力[5]。雪旺細(xì)胞在這個過程中起到了至關(guān)重要的作用,在早期不僅參與清除變性軸突、髓鞘的碎片,而且還分泌大量細(xì)胞因子與肥大細(xì)胞共同作用促進巨噬細(xì)胞募集進而加快變性過程。在Wallerian變性結(jié)束后,這些雪旺細(xì)胞在遠(yuǎn)端的神經(jīng)內(nèi)膜內(nèi)形成Büngner帶,有助于促進和引導(dǎo)新生的軸芽通過損傷部位并順利進入遠(yuǎn)端神經(jīng)內(nèi)膜管[17]。團隊在大鼠坐骨神經(jīng)再生室模型電針效應(yīng)平臺上,通過免疫組化法觀察了雪旺細(xì)胞特異蛋白S-100表達,結(jié)果發(fā)現(xiàn)電針5 Hz組S-100蛋白的表達高于其他各組[7]。臨床實踐證明缺血對神經(jīng)損傷后的修復(fù)及治療均增加了難度,而且肢體低血流量必然加重局部變性壞死、氧化應(yīng)激、缺血再灌注損傷,推遲損傷神經(jīng)再生時間,嚴(yán)重影響了神經(jīng)功能的恢復(fù),然而損傷局部血管再生數(shù)量過多也會加重局部炎性反應(yīng),同樣不利于神經(jīng)功能恢復(fù)。團隊通過大鼠坐骨神經(jīng)橫斷傷缺血模型電針效應(yīng)平臺研究發(fā)現(xiàn),電針可使缺血性坐骨神經(jīng)局部血流平穩(wěn)增加,降低局部促炎遞質(zhì)IL-1蛋白含量[18-20]。
1.2.2 電針對受損周圍神經(jīng)元胞體的作用機制 PNI后,受損軸突的胞體及其周圍的膠質(zhì)細(xì)胞也會發(fā)生一系列的變化。在損傷后6 h內(nèi),神經(jīng)元胞體內(nèi)出現(xiàn)染色質(zhì)溶解,同時其周圍膠質(zhì)細(xì)胞被激活增殖,破壞了原有神經(jīng)元之間的突觸關(guān)系[21]。研究顯示被切斷軸突的神經(jīng)元胞體在脊神經(jīng)節(jié)內(nèi)的凋亡率為20%~50%,而運動神經(jīng)胞體發(fā)生的凋亡率要低于感覺神經(jīng)元胞體,損傷越靠近胞體,胞體凋亡率就越高[22]。團隊通過大鼠坐骨神經(jīng)鉗夾傷模型電針效應(yīng)平臺,采用Elisa法檢測脊髓組織中凋亡相關(guān)蛋白的表達情況,結(jié)果發(fā)現(xiàn)電針降低脊髓中凋亡促進蛋白caspase-3含量,提高抗凋亡蛋白bcl-2、NGF和p-ERK1/2含量[13-14]。
1.2.3 電針對受損周圍神經(jīng)支配靶器官的作用機制 當(dāng)骨骼肌失神經(jīng)支配后,其收縮功能喪失,血液瘀積在靜脈系統(tǒng)內(nèi),組織內(nèi)動脈血灌注量會相應(yīng)的減少,致使血管床重塑、微循環(huán)減退,出現(xiàn)相對缺氧的代謝環(huán)境,出現(xiàn)細(xì)胞皺縮、核固縮、核周池擴大、染色質(zhì)濃縮等細(xì)胞凋亡的形態(tài)學(xué)改變[23]。團隊在大鼠坐骨神經(jīng)再生室模型電針效應(yīng)平臺上,發(fā)現(xiàn)電針組可顯著提高靶器官腓腸肌肌糖原含量,顯著降低乳酸含量[24]。在大鼠坐骨神經(jīng)橫斷傷模型電針效應(yīng)平臺研究發(fā)現(xiàn),電針促進靶器官骨骼肌中具有干細(xì)胞功能的肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖,降低肌肉組織中凋亡促進蛋白caspase-3含量,同時提高抗凋亡蛋白胰島素樣生長因子-1(IGF-1)的含量。進一步深入研究發(fā)現(xiàn)電針延緩失神經(jīng)肌萎縮的機制可能與IGF-1/PI3K/AKT信號通路密切相關(guān)。
2 電針干預(yù)PNI的臨床研究
糖尿病是威脅人類健康和生命的常見病、多發(fā)病,其發(fā)病率呈逐年上升趨勢。糖尿病周圍神經(jīng)病變是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥和主要致殘因素之一,其引起的肢體麻木、疼痛、肌無力和萎縮等癥狀,嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量及工作能力。目前對于慢性并發(fā)癥的治療,尚缺乏行之有效的方法和藥物,然而這正是中醫(yī)學(xué)治療之優(yōu)勢所在。團隊在大量動物實驗的基礎(chǔ)上,將實驗結(jié)果應(yīng)用于臨床,采用經(jīng)皮穴位電刺激的方法治療糖尿病周圍神經(jīng)病變,并設(shè)立口服西藥組作為對照,觀察療效,探討機制,為糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療尋找確實有效的方法。
依據(jù)糖尿病性多發(fā)性神經(jīng)病變的診斷標(biāo)準(zhǔn),制定納入、排除標(biāo)準(zhǔn)后,在天津中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的糖尿病周圍神經(jīng)病變患者68例。在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上,按就診順序隨機分成經(jīng)皮穴位電刺激觀察組(以下簡稱觀察組)和口服西藥彌可保對照組(以下簡稱對照組)各34例。其中觀察組34例,男22例,女12例;平均年齡(61.06±1.76)歲;平均病程(13.15±1.86)個月。對照組34例,男17例,女17例;平均年齡(56.41±2.37)歲;平均病程(15.88±2.09)個月。
對納入的每位患者給予口服維生素B1 20 mg,3次/d,肌肉注射維生素B1 20.5 mg,1次/d的常規(guī)治療。對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上,加口服彌可保(甲鈷胺)0.5 mg,3次/d。10 d為1個療程,每療程間隔3 d,共觀察2個療程。電針組,在常規(guī)治療基礎(chǔ)上,加經(jīng)皮穴位電刺激治療。主穴為胰俞、腎俞;下肢重者加足三里、陽陵泉、三陰交、太溪、太沖;上肢重者加曲池、外關(guān)、合谷。根據(jù)患者病變部位選擇以上部分穴位,然后根據(jù)中醫(yī)辨證分型,隨證加減穴位。氣滯血瘀型加血海;寒凝血虛型:加關(guān)元、氣海;濕熱侵淫型加陰陵泉。選用頻率為50 Hz的疏密波,強度以肌肉微顫患者能耐受為度,每次治療30 min,1次/d,10 d為1個療程,每療程間隔3 d,共觀察2個療程。
分別記錄2組在治療前后主要癥狀、神經(jīng)系統(tǒng)體征、生命質(zhì)量及對植物神經(jīng)系統(tǒng)癥狀影響的情況并評分;檢測并記錄2組治療前后的神經(jīng)肌電圖情況,包括脛神經(jīng)及腓總神經(jīng)的運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MNCV)、腓腸神經(jīng)的感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SNCV)、及其潛伏時間、振幅等。檢測并記錄2組在治療前后的血流變指標(biāo),包括全血黏度(高切、中切、低切)、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、剛性指數(shù)、變形指數(shù)、纖維蛋白原、血小板聚集性以和血脂指標(biāo)包括總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、脂蛋白(a)、載脂蛋白A、載脂蛋白B等。
研究結(jié)果顯示,2組治療后在感覺、振動覺、堅持工作方面均較治療前差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),2組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義;觀察組在大小便及心慌方面較治療前差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01);2組在跟腱反射、膝腱反射及自由活動、生活自理方面與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義,見圖3~6。
肌電圖結(jié)果顯示,與治療前比較,2組的腓腸神經(jīng)的潛伏時間均較治療前有明顯縮短(P<0.05),脛神經(jīng)、腓總神經(jīng)的潛伏時間與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);血脂檢測結(jié)果顯示,觀察組明顯優(yōu)于對照組,其中以低密度脂蛋白、脂蛋白(a)改善最優(yōu)(P<0.01),膽固醇、載脂蛋白A次之(P<0.05);血流變檢測結(jié)果顯示,觀察組的全血黏度(高切、低切)、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積、纖維蛋白原、血小板聚集率改善顯著的優(yōu)于對照組P<0.05)[7]。
臨床研究結(jié)果表明,經(jīng)皮穴位電刺激治療糖尿病周圍神經(jīng)病變不僅能夠明顯改善DPN患者的臨床癥狀,提高生命質(zhì)量,改善受損周圍神經(jīng)的功能,還可以改善患者的血脂和血流變指標(biāo)。鑒于經(jīng)皮穴位電刺激操作方便、無不良反應(yīng)且療效顯著的有點,團隊認(rèn)為該療法值得在臨床上推廣使用。
3 總結(jié)
團隊通過不同的模型平臺,明確了電針治療PNI的效應(yīng)并發(fā)現(xiàn)了電針頻率5 Hz效果最佳;在PNI局部,發(fā)現(xiàn)了電針刺激可通過促進雪旺細(xì)胞功能及增殖,調(diào)節(jié)局部血流、降低局部炎性反應(yīng)促進神經(jīng)再生;在神經(jīng)元保護方面,發(fā)現(xiàn)了電針刺激可抑制受損神經(jīng)元胞體凋亡,有效的保護了存活的神經(jīng)元;在靶器官方面,發(fā)現(xiàn)了電針刺激可增加靶器官骨骼肌糖原含量、降低乳酸,抑制肌細(xì)胞凋亡,延緩了失神經(jīng)肌萎縮。在臨床研究方面,明確了經(jīng)皮穴位電刺激不經(jīng)能改善病變神經(jīng)的功能,在改善血脂、血流變及生命質(zhì)量方面亦有很好的作用。上述的研究結(jié)果,一方面推動了電針治療PNI在臨床廣泛應(yīng)用,另一方面為進一步探究電針治療PNI的機制奠定了基礎(chǔ)。
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(2020-03-10收稿 責(zé)任編輯:王明)