吲哚美辛預防ERCP術后高淀粉酶血癥及減輕疼痛程度的最佳給藥時間

黃帥 梁珊珊

上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院普外科，上海 200092

經(jīng)過40多年的發(fā)展和完善，ERCP已成為診斷和治療膽胰疾病不可或缺的重要技術。它具有操作時間短、創(chuàng)傷小等傳統(tǒng)開放性手術所不可比擬的優(yōu)越性，但ERCP術中胰管壓力的增高以及造影劑的化學損傷均可對胰腺產(chǎn)生影響，繼而導致術后高淀粉酶血癥及不同程度的腹痛[1-2]，有1.6%～15.7%的患者甚至會發(fā)生急性胰腺炎，即ERCP術后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis, PEP)[3]。PEP的確切發(fā)病機制目前仍不甚明了。研究表明給予非甾體類藥物吲哚美辛栓劑是目前預防PEP最為簡便而經(jīng)濟的方法，同時能夠減輕患者術后的疼痛感受[4]。既往研究多集中在吲哚美辛使用的對象、方法、劑量等方面，而對給藥最有效時機的研究較少[5]。本研究在ERCP術前及術后不同時間給予患者吲哚美辛100 mg納肛，觀察ERCP術后血淀粉酶水平及術后疼痛程度的變化，探討給予吲哚美辛預防PEP發(fā)生和減輕患者腹痛的最佳時機。

對象與方法

一、研究對象及診斷標準

選取 2018 年5月至 2019 年5月間上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院普外科收治的240例擬行ERCP治療的膽管疾病患者。其中男性135例，女性105例，年齡21～88歲[(55±7)歲]。膽總管結(jié)石188例，膽管癌 21例，胰頭癌20例，膽總管良性狹窄11例。排除標準： (1)存在非甾體抗炎藥禁忌證者；(2)存在ERCP禁忌證者；(3)擬行ERCP診斷或治療胰腺疾病者；(4)有慢性胰腺炎病史、術前存在急性胰腺炎或血淀粉酶升高者；(5)拒絕參與研究者。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

ERCP術后高淀粉酶血癥的診斷標準為術后血淀粉酶水平≥正常參考值上限3倍但無明顯腹痛癥狀。PEP診斷采用Cotton標準，即術后血淀粉酶水平≥正常參考值上限3倍，且合并劇烈腹痛、惡心、嘔吐等癥狀超過24 h者。

二、研究方法

1．醫(yī)護人員培訓：參與研究的主管醫(yī)師和責任護士統(tǒng)一參加培訓，掌握實驗方案、正確實施給藥時間、明確試驗數(shù)據(jù)采集，確保臨床試驗實施的同質(zhì)性。

2．給藥時間及術后治療：采用隨機數(shù)字表法將患者按吲哚美辛給藥時間不同分為6組，即分別于ERCP術前120、60、30 min及術后30、60、120 min給予直腸內(nèi)吲哚美辛100 mg納肛，每組40例。操作者及統(tǒng)計人員對每個患者的分組情況不知情，護士指導不同分組的患者用藥。術后患者按常規(guī)禁食、禁水24 h，給予抑酸、抗感染等靜脈補液治療。

3．觀察指標：采集術前6 h及術后24 h患者靜脈血送檢，由醫(yī)院檢驗科檢測血淀粉酶水平。術后3、24 h觀察患者腹部體征，記錄患者疼痛程度。采用數(shù)字評分法評估患者疼痛程度，0分無痛，1～3分輕度疼痛，4～6分中度疼痛，7～10分重度疼痛。

三、統(tǒng)計學處理

結(jié) 果

一、吲哚美辛不同給藥時間組患者ERCP術后24 h血淀粉酶升高倍數(shù)的比較

240例患者ERCP術后24 h血清淀粉酶水平均較術前有不同程度的升高，其中100例患者(41.7%)術后出現(xiàn)高淀粉酶血癥，140例術后無并發(fā)癥，兩組患者年齡、性別、術前血淀粉酶水平及疼痛程度的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。52例患者(21.7%)診斷為PEP。

術前120、60、30 min及術后30、60、120 min給藥組患者術后血淀粉酶升高倍數(shù)分別為5.3±3.1、4.9±2.9、2.5±1.2、3.1±1.8、5.1±2.7、5.8±3.3，各時間點組的差異有統(tǒng)計學意義(F=8.732，P<0.01)。術前給藥組患者術后血淀粉酶升高倍數(shù)顯著低于術后給藥組，差異有統(tǒng)計學意義(4.2±1.9比4.7±2.1，P<0.05)，其中術前30 min給藥組患者術后血淀粉酶升高程度最小。

二、吲哚美辛不同給藥時間組患者術后24 h高淀粉酶血癥及PEP發(fā)生率的比較

術前120、60、30 min及術后30、60、120 min給藥組患者術后高淀粉酶血癥的發(fā)生率分別為45.0%(18/40)、37.5%(15/40)、27.5%(11/40)、37.5%(15/40)、47.5%(19/40)、55.0%(22/40)；PEP發(fā)生率分別為25.0%(10/40)、20.0%(8/40)、12.5%(5/40)、17.5%(7/40)、 25.0%(10/40)、30.0%(12/40)，各時間點組的差異有統(tǒng)計學意義(χ2值分別為7.38、6.41，P值均<0.05)。術前給藥組患者術后高淀粉酶血癥、PEP發(fā)生率均顯著低于術后給藥組，差異有統(tǒng)計學意義(36.7%比46.7%，19.2%比24.2%，P值均<0.05)，其中術前30 min給藥組術后高淀粉酶血癥及PEP的發(fā)生率最低。

三、吲哚美辛不同給藥時間組患者術后腹痛評分的比較

術前120、60、30 min及術后30、60、120 min給藥組患者術后3、24 h的疼痛評分見表1，術前給藥組患者的疼痛評分顯著低于術后給藥組，差異有統(tǒng)計學意義(5.9±2.1比6.4±1.4、3.8±1.7比4.3±1.4，P值均<0.05)，其中以術前30min給藥組的疼痛評分最低。

表1 吲哚美辛不同給藥時間組患者的腹痛評分

討 論

一項納入13 296例患者、108項RCT的Meta分析[6]報道，PEP發(fā)生率為9.7%(95%CI8.6%～10.7%)。在高危情況下，如膽紅素水平正常的女性或疑似Oddi括約肌功能障礙者，PEP發(fā)病率更高，分別為25%和42%[7]。盡管PEP的預防一直受眾多研究者關注，但其確切的發(fā)病機制尚未完全闡明。因此在臨床實踐中，妥善考慮患者適應證、分析危險因素、減少插管次數(shù)、實施早期括約肌預切開術、預防性非甾體藥物使用等是PEP預防的較為有效的策略。

吲哚美辛是一種磷脂酶A2抑制劑，它能調(diào)控一些炎癥因子，如前列腺素、白三烯及血小板激活因子的活性，從而阻斷急性胰腺炎發(fā)病早期的炎癥反應[8]。本研究結(jié)果顯示，術前吲哚美辛栓劑直腸給藥優(yōu)于術后給藥，與Luo等[9]發(fā)表的一項納入2 600例ERCP患者為試驗對象的大型RCT統(tǒng)計結(jié)果一致。在該項試驗中，患者被隨機分為術前吲哚美辛直腸給藥組或高?；颊吒呶７謱有g后給藥組，結(jié)果顯示術前吲哚美辛直腸給藥組患者PEP發(fā)生率明顯低于術后給藥組(4%比8%，P<0.01)。

本研究結(jié)果顯示，術后給藥各時間點組患者血清淀粉酶水平均較術前升高，術前30 min給藥組患者無論是術后淀粉酶升高程度及高淀粉酶血癥、PEP發(fā)生率均明顯低于其他各組，說明術前30 min直腸給予吲哚美辛栓可以有效降低患者術后的血清淀粉酶水平，對術后高淀粉酶血癥和PEP的發(fā)生有明顯預防作用。分析其原因可能與吲哚美辛栓直腸給藥起效時間較快有關。吲哚美辛直腸給藥后30 min內(nèi)可達到血漿濃度的峰值[10]，可有效保證藥物濃度在ERCP術中達到高峰，從而獲得最佳用藥效果。吲哚美辛血漿清除半衰期為4.5 h，如術前給藥時間過早，術后血液中藥物濃度無法維持，影響預防效果。而ERCP術后給藥可能使吲哚美辛在胰腺初始損傷開始時尚未起效，因而不能有效阻止炎癥因子的級聯(lián)反應。因此術前30 min直腸給予吲哚美辛栓是最合適的預防性用藥時間點，可有效降低ERCP術后血清淀粉酶水平，預防術后高淀粉酶血癥和PEP的發(fā)生。

疼痛與疾病的轉(zhuǎn)歸有極密切的聯(lián)系，可增加住院時間，降低患者生活質(zhì)量，增加醫(yī)療費用[11]。雖然疼痛機制的研究和管理不斷取得進展，新的鎮(zhèn)痛藥物和技術不斷應用于臨床，但由于ERCP操作本身會刺激膽管和胰管，患者術后疼痛依然控制不佳。吲哚美辛作為臨床常用的非甾體類鎮(zhèn)痛藥物，不同時間給藥對患者的疼痛感受程度產(chǎn)生影響。本研究結(jié)果顯示，患者術后3～24 h均存在不同程度的疼痛，以術后3 h疼痛較為明顯，疼痛評分為中、重度疼痛，而術后24 h大部分患者存在輕度疼痛，可耐受。術前30 min給予吲哚美辛較其他時間給藥患者的疼痛感受程度更輕。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突