泛素-蛋白酶體途徑在疾病治療中的研究進展

許丁凡 梁健

【摘 要】泛素-蛋白酶體途徑（ubiquitin-proteasome pathway，UPP）是由泛素、蛋白酶及3個相關(guān)的酶組成，一種高效的蛋白分解途徑，具有廣泛的生物學(xué)功能。這些蛋白參與細胞周期調(diào)控、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及細胞凋亡等多個過程，對細胞增殖分化及惡變有重要影響。UPP異常與遺傳性疾病、炎癥、自身免疫性疾病和腫瘤等多種疾病密切相關(guān)。目前，UPP的研究取得了很大的進展。本文回顧了26s蛋白酶體系統(tǒng)的組成及其在心血管疾病，風濕性疾病和糖尿病中的作用和治療。

【關(guān)鍵詞】26s蛋白酶體;心血管疾病;糖尿病;治療

前言

26s蛋白酶體主要位于真核細胞之中。它是主要負責蛋白質(zhì)降解的核心分子。通過本身的特殊性提高降解蛋白質(zhì)速率，在生命活動中具有重要的參與作用[1]。在結(jié)構(gòu)上可分為19s調(diào)節(jié)和20s的核心顆粒。19s顆粒主要的作用是識別和折疊帶有泛素性蛋白質(zhì)的底物部分，然后把蛋白質(zhì)的傳送到20s的顆粒之中進行分解[2]。蛋白酶體經(jīng)不同的加工可以轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖叩鞍酌阁w、橄欖球蛋白酶體和雜化蛋白酶體，它們各自具有其重要的生理功能。

人體組織和細胞中有許多蛋白質(zhì)降解途徑。白。泛素蛋白降解系統(tǒng)是調(diào)節(jié)細胞一系列生命過程的重要方式，與疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。目前的研究熱點主要是研究泛素蛋白酶體系統(tǒng)疾病的新治療方法。本文回顧了26s蛋白酶體系統(tǒng)的組成及其在心血管疾病，風濕性疾病和糖尿病中的作用和治療。

26S蛋白酶體與心血管疾病

動脈粥樣硬化是一種嚴重危害人類健康的常見疾病。目前認為，其病理變化是慢性炎癥過程，但是其發(fā)病機理尚未完全闡明。泛素蛋白酶系統(tǒng)是ATP依賴性的非溶酶體蛋白降解途徑。譚春江建立動脈粥樣硬化兔模型，發(fā)現(xiàn)泛素蛋白酶體通路積極參與動脈粥樣硬化的病理過程[3]。由此可見，蛋白酶體抑制劑可能上調(diào)IκB，阻斷NF-κB的激活及下游的炎癥反應(yīng)。Ozaki等[4]研究發(fā)現(xiàn)，PSMA6基因的單核苷酸多態(tài)性與心肌梗死危險因素存在顯著相關(guān)。心臟的長期壓力或容量超負荷會增加心室壁上的壓力，從而導(dǎo)致心肌肥大。心肌細胞體積的增加和涉及心肌肥大的基因表達的上調(diào)是心肌肥大的主要特征[5]。簡言之，UPS的生物學(xué)作用是復(fù)雜的，其在各種心肌病發(fā)病機理中的作用有待進一步闡明。

26S蛋白酶體與風濕性疾病

我們知道，20s蛋白酶體是26s蛋白酶體的核心顆粒。而經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，20s蛋白酶體與類風濕性關(guān)節(jié)炎（RA）有著密切的關(guān)系。臨床上已經(jīng)有應(yīng)用蛋白酶體抑制劑用于抗炎等先例，但由于RA發(fā)病機制的特殊性還未有明確的研究表明RA的治療中蛋白酶體抑制劑的具體作用機理。外周血單個核細胞（PBMC）是外周血中具有單個核的細胞，在觀察RA患者PBMC中蛋白酶體的變化中發(fā)現(xiàn)RA患者PBMC中20S蛋白酶體C2亞基表達水平顯著高于正常人群，并進一步證實了蛋白酶體與RA的發(fā)生具有密切聯(lián)系。因為RA關(guān)節(jié)滑膜中炎癥浸潤細胞的主要來源是外周血白細胞（WBC）[6]，PBMC可反映整體的炎癥狀態(tài)，但其在RA治療中所經(jīng)過的具體通路有待進一步研究。

26S蛋白酶體與糖尿病

糖尿病是阿爾海默癥的重要危險因素，能夠引起腦內(nèi)AD樣病變和認知功能減退。特異性蛋白質(zhì)的異常聚集是典型都AD樣病變，影響神經(jīng)元功能甚至導(dǎo)致神經(jīng)細胞死亡。蛋白酶體是細胞內(nèi)異常蛋白質(zhì)代謝的重要細胞器，參與細胞內(nèi)“蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)”的調(diào)節(jié)。金鵬帥通過研究表明糖尿病在大鼠的大腦皮層和海馬區(qū)有增加蛋白酶體免疫型亞基iβ2、iβ5的趨勢，但無統(tǒng)計學(xué)差異。糖尿病有增加蛋白酶體T-L和CT-L水解酶活性的趨勢[8]。

26S蛋白酶體與治療

心肌中26S蛋白體的組裝，可能包括了不同比例的20S蛋白酶體β亞基，在心臟分別處于基礎(chǔ)狀態(tài)及壓力應(yīng)答狀態(tài)時，在心肌缺血過程中常常伴隨著UPS功能的降低。抑制心肌蛋白酶體，可以通過影響NF-κB/TGF31、Smad2信號通路及MMPs的表達，延緩心肌纖維化的進行。因此，未來是否可以使用蛋白酶體抑制劑，為臨床上心肌纖維化的病人提供新的治療方案，尚需要進一步的研究。NF-κB是一種重要的核轉(zhuǎn)錄因子，其活化主要是通過UPP實現(xiàn)的，NF-κB生成減少會引起T、B細胞的成熟障礙和凋亡加速。

結(jié)語

UPP在細胞中無處不在，從細胞膜、細胞質(zhì)到細胞核和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔的蛋白質(zhì)受到泛素化酶和蛋白酶體的監(jiān)控，甚至mRNA的穩(wěn)定性也可以受到蛋白酶體蛋白降解過程的調(diào)控。研究泛素在這些途徑中的作用，將有助于了解相關(guān)的生理機制和疾病，也將有助于發(fā)現(xiàn)新的治療方法和新的藥物靶點。綜上所述，UPP途徑是調(diào)節(jié)細胞內(nèi)蛋白質(zhì)水平和功能的重要機制，涉及許多重要的生理過程以及許多疾病和腫瘤的發(fā)病機制。近年來，這一領(lǐng)域取得了許多令人鼓舞的成就和進展，一些已應(yīng)用于臨床疾病和腫瘤的預(yù)防和治療。另一方面，還有很多問題和機制需要進一步深入研究。

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（作者單位：青海大學(xué)生態(tài)環(huán)境工程學(xué)院）