基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和生物信息學(xué)研究麻黃附子細(xì)辛湯治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的潛在機(jī)制

袁如月 許波

【摘 要】目的：基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和生物信息學(xué)挖掘麻黃附子細(xì)辛湯治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的潛在作用機(jī)制。方法：采用中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫和分析平臺（TCMSP）篩選各味中藥的入血活性成分和預(yù)測潛在的作用靶點(diǎn)，基于Gene Expression Omnibus（GEO）數(shù)據(jù)庫和DisGENET數(shù)據(jù)庫檢索類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)的靶點(diǎn)，借助Cytoscape構(gòu)建直接映射靶點(diǎn)的PPI網(wǎng)絡(luò)，運(yùn)用DIVID工具分析其GO分析和KEGG信號通路富集程度以研究其可能的分子機(jī)制。結(jié)果：通過TCMSP數(shù)據(jù)庫檢索到麻黃附子細(xì)辛湯相應(yīng)化合成分362個(gè)，根據(jù)OB值和DL值篩選出入血活性成分35個(gè)，并預(yù)測潛在的作用靶點(diǎn)126個(gè);采用R語言分析GEO數(shù)據(jù)庫中編號為GSE55457的基因芯片篩選出明顯的差異基因198個(gè)，檢索DisGeNET數(shù)據(jù)庫獲得符合綜合評分分值≥0.3的已知的疾病基因175個(gè);借助GeneMANIA構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)表明關(guān)鍵靶點(diǎn)之間是相互作用;利用DAVID工具進(jìn)行GO分析和通路富集分析顯示，麻黃附子細(xì)辛湯干預(yù)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的可能作用機(jī)制是復(fù)雜多樣的，與白細(xì)胞介素（IL）-6、腫瘤壞死因子、轉(zhuǎn)錄因子AP-1、血管內(nèi)皮生長因子、γ干擾素及IL-1β等6個(gè)靶點(diǎn)關(guān)系密切。結(jié)論：麻黃附子細(xì)辛湯干預(yù)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎具有多成分、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，是一種多通路、多層次、多因素相關(guān)聯(lián)的最終結(jié)果。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕;麻黃附子細(xì)辛湯;網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué);生物信息學(xué);分子機(jī)制

【ABSTRACT】Objective：To explore the potential mechanism of Mahuang Fuzi Xixin Tang（麻黃附子細(xì)辛湯）in the treatment of rheumatoid arthritis based on network pharmacology and bioinformatics.Methods：TCMSP was used to screen the active components entering blood and predict the potential targets of each Chinese medicine.Based on the databases GEO and DisGENET，RA-related targets were retrieved.Cytoscape was used to build PPI network that directly maps targets，and DIVID was used to analyze its go analysis and KEGG signal path enrichment degree to study its possible molecular mechanism.Results：Three hundred and sixty-two components of Mahuang Fuzi Xixin Tang were retrieved with the database TCMSP，35 active components entering the blood were screened according to OB and DL values，and 126 potential targets were predicted.Through R language analysis，198 distinct genes were screened out from gene chip GSE55457 in GEO database and175 known disease genes with comprehensive score over 0.3 were obtained from the database DisGeNET.PPI network constructed by GeneMANIA showed that the key targets interacted with each other.Go analysis and pathway enrichment analysis by DAVID showed that the possible mechanism of Mahuang Fuzi Xixin Tang for intervention of rheumatoid arthritis was complex and diverse，and closely related with the followingsix targets：IL-6，TNF，JUN，vascular endothelial growth factor，gamma interferon and IL-1β.Conclusion：The intervention of Mahuang Fuzi Xixin Tang has the characteristics of multi-component and multi-target，which is the final result of multi-channel，multi-level and multi factor correlation.

【Keywords】arthritis，rheumatoid;Mahuang Fuzi Xixin Tang（麻黃附子細(xì)辛湯）;network pharmacology;bioinformatics;molecular mechanism

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是最常見的自身免疫性疾病之一[1]，是一種病因未明的慢性、以炎性滑膜炎為主的系統(tǒng)性疾病，好發(fā)于女性[2]。臨床主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、畸形及功能活動受限[3]。隨著RA疾病的進(jìn)程，晚期往往不得不行手術(shù)治療，增加了患者的家庭負(fù)擔(dān)和社會壓力，嚴(yán)重影響正常的生活[4]。因此，深入探討RA可能的發(fā)病機(jī)制，早期及時(shí)有效地給予對癥治療及靶向治療，對于延緩病情進(jìn)展、改善生活質(zhì)量具有重要意義。

目前關(guān)于RA的非手術(shù)治療方式繁多[5]，主要包括藥物療法、合理飲食和功能康復(fù)等，西藥主要有非甾體抗炎藥、改善病情抗風(fēng)濕病藥、生物制劑等，但上述藥物或靶向性不強(qiáng)，或存在不良反應(yīng)，不同程度上限制了臨床用藥。傳統(tǒng)中醫(yī)藥憑借其整體觀念原則并結(jié)合證候分期，標(biāo)本兼治、無創(chuàng)且不良反應(yīng)小，備受臨床醫(yī)師及患者的青睞，尤其是中成藥，如風(fēng)濕寒痛片、益腎蠲痹丸、麝香丸及通滯蘇潤江膠囊等。麻黃附子細(xì)辛湯出自《注解傷寒論》，臨床研究表明，其治療RA療效顯著[6-8]，但麻黃附子細(xì)辛湯的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和分子機(jī)制至今尚不明確。故本研究基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和生物信息學(xué)預(yù)測麻黃附子細(xì)辛湯治療RA的作用靶點(diǎn)，探討其可能的作用機(jī)制。

1 方 法

1.1 麻黃附子細(xì)辛湯中活性成分的篩選和靶點(diǎn)預(yù)測 通過中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫和分析平臺[9]（TCMSP）檢索麻黃附子細(xì)辛湯各味中藥的化學(xué)成分，借助毒藥物動力學(xué)（ADME）參數(shù)進(jìn)行活性成分篩選，參照平臺推薦條件設(shè)定：OB ≥ 30%，DL ≥ 0.18;并利用TCMSP靶點(diǎn)預(yù)測模型預(yù)測所獲得活性成分可能的作用靶點(diǎn)。

利用網(wǎng)絡(luò)可視化軟件Cytoscape[10]（版本3.6.1）構(gòu)建麻黃附子細(xì)辛湯“活性成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)圖”;利用network analyzer分析成分與靶點(diǎn)之間網(wǎng)絡(luò)特征，以明確其相互作用關(guān)系。

1.2 RA相關(guān)靶點(diǎn)的挖掘 以“Rheumatoid Arthritis”為關(guān)鍵詞檢索DisGeNET數(shù)據(jù)庫[11]中相關(guān)疾病作用靶點(diǎn)，其中納入條件為：綜合評分分值≥0.3;同時(shí)，檢索Gene Expression Omnibus（GEO）數(shù)據(jù)庫中相關(guān)數(shù)據(jù)集，確定GEO數(shù)據(jù)庫中編號為GSE55457數(shù)據(jù)集[12]，該芯片數(shù)據(jù)的原始文件包含了10個(gè)正?；そM織和13個(gè)RA滑膜組織樣本。利用生物信息學(xué)之RMA（robust multiarray average）算法背景校正和矩陣數(shù)據(jù)歸一化處理其原始文件，利用limma包二次分析芯片數(shù)據(jù)結(jié)合P值和差異倍數(shù)（FC）進(jìn)行相關(guān)數(shù)值的篩選，其中顯著差異基因的篩選條件為P < 0.05，F(xiàn)C > 2。

1.3 PPI網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建 GeneMANIA是一個(gè)靈活的、用戶友好的網(wǎng)絡(luò)界面，用于生成關(guān)于基因功能的假設(shè)、分析基因列表并為功能測試確定基因優(yōu)先級[13]。通過直接映射獲得麻黃附子細(xì)辛湯干預(yù)RA的關(guān)鍵靶點(diǎn)，采用GeneMANIA構(gòu)建分析麻黃附子細(xì)辛湯干預(yù)RA的關(guān)鍵靶點(diǎn)的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用關(guān)系（PPI）網(wǎng)絡(luò)。

1.4 基因本體論（GO）和京都基因與基因組百科全書（KEGG）信號通路富集分析 利用注釋、可視化和集成發(fā)現(xiàn)生物信息學(xué)工具[14]（DAVID）（6.8版本）對關(guān)鍵靶點(diǎn)的GO和KEGG通路富集分析，根據(jù)重要程度借助R語言ggplot2包繪制富集分析氣泡圖。

2 結(jié) 果

2.1 中藥的主要成分及作用靶點(diǎn) 檢索TCMSP數(shù)據(jù)庫中麻黃附子細(xì)辛湯各味中藥，獲得362個(gè)相關(guān)化學(xué)成分，根據(jù)前期設(shè)定的OB和DL參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)，篩選出35個(gè)潛在入血的活性成分，見圖1。利用TCMSP靶點(diǎn)預(yù)測模型對所得的活性成分進(jìn)行預(yù)測，排除重復(fù)靶點(diǎn)共計(jì)126個(gè)，借助Cytoscape構(gòu)建3種藥材的成分-靶標(biāo)網(wǎng)絡(luò)圖。結(jié)果表明，麻黃中有6種主要成分預(yù)測出98個(gè)作用靶點(diǎn)，附子中有8種主要成分預(yù)測出32個(gè)作用靶點(diǎn)，細(xì)辛中有8種主要成分預(yù)測出87個(gè)作用靶點(diǎn)，分析可知，草質(zhì)素、氯化花翠素、槲皮素、白西尼多及白天竺葵苷元等潛在的活性成分與網(wǎng)絡(luò)中的多個(gè)作用靶點(diǎn)相互關(guān)聯(lián)，而腫瘤壞死因子（TNF）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGFA）、轉(zhuǎn)錄因子AP-1（JUN）等靶點(diǎn)也同時(shí)作用于多個(gè)活性成分?！盎钚猿煞?靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)”結(jié)果顯示，麻黃附子細(xì)辛湯的活性成分相互之間存在協(xié)同作用，而協(xié)同調(diào)節(jié)的作用靶點(diǎn)在RA的進(jìn)展中發(fā)揮重要的作用。見圖2。

2.2 RA相關(guān)靶點(diǎn)的檢索 通過檢索DisGeNET數(shù)據(jù)庫得到1832個(gè)疾病相關(guān)基因，根據(jù)數(shù)據(jù)庫推薦標(biāo)準(zhǔn)，納入綜合評分分值≥0.3的175個(gè)基因認(rèn)為是與RA進(jìn)展密切相關(guān)的靶點(diǎn)。

利用R語言分析GEO數(shù)據(jù)庫中編號為GSE55457的原始數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)198個(gè)明顯差異表達(dá)基因，其中125個(gè)上調(diào)基因和73個(gè)下調(diào)基因，被定義為潛在的RA作用靶點(diǎn)。借助R語言gplots包繪制聚類圖見圖3，plot包繪制火山圖見圖4。

2.3 麻黃附子細(xì)辛湯治療RA的PPI網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建 通過直接映射麻黃附子細(xì)辛湯活性成分的作用靶點(diǎn)和RA的相關(guān)靶點(diǎn)，獲得17個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)。藥物調(diào)控疾病的內(nèi)在機(jī)制往往不是單一靶點(diǎn)、單一通路決定的，而是受多個(gè)靶點(diǎn)、多條通路共同調(diào)控。采用GeneMANIA數(shù)據(jù)庫構(gòu)建其PPI網(wǎng)絡(luò)分析靶點(diǎn)的功能關(guān)聯(lián)，以尋找靶點(diǎn)的直接、間接調(diào)控作用關(guān)系，在17個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)及其相互作用蛋白中，52.27%具有相似的共同表達(dá)特征，14.66%具有相似的通路，12.16%具有共同的定位。其他結(jié)果，包括預(yù)測、共享的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域及物理相互作用見圖5。

2.4 麻黃附子細(xì)辛湯治療RA的機(jī)制分析 為了分析上述關(guān)鍵靶點(diǎn)的的生物學(xué)分類，利用DAVID進(jìn)行GO功能和Pathway通路富集分析。GO分析結(jié)果表明，關(guān)鍵靶點(diǎn)的生物過程在一氧化氮生物合成過程的正向調(diào)節(jié)、平滑肌細(xì)胞增殖的正向調(diào)控、RNA聚合酶Ⅱ啟動子對轉(zhuǎn)錄的正向調(diào)節(jié)、鈣二醇1-單加氧酶活性的正向及蛋白磷酸化的正向調(diào)節(jié)等過程中明顯富集，見圖6（1）;細(xì)胞成分的變化主要集中在細(xì)胞外間隙、細(xì)胞外區(qū)、分泌顆粒、脂筏及質(zhì)膜外側(cè)面等，見圖6（2）;分子功能的變化主要表現(xiàn)在細(xì)胞因子活性、過氧化物酶活性、前列腺素內(nèi)切酶活性、血紅素結(jié)合、蛋白質(zhì)雜化活性及生長因子活性等，見圖6（3）。KEGG通路分析表明，關(guān)鍵靶點(diǎn)主要在RA、炎癥性腸病、利什曼病、移植物抗宿主病、非洲錐蟲病、恰加斯病及TNF信號通路中富集，見圖6（4）。

如圖6所示，麻黃附子細(xì)辛湯干預(yù)RA關(guān)鍵靶點(diǎn)主要富集在RA信號通路，P值最顯著;其中17個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)中IL-6、TNF、JUN、VEGFA、γ干擾素（IFNG）及IL-1β等6個(gè)靶點(diǎn)明顯富集，見圖7。

3 討 論

RA屬中醫(yī)學(xué)“痹證”范疇。痹證的發(fā)生是由于腠理空疏，營衛(wèi)不固，風(fēng)寒濕邪乘虛侵襲所致。痹證首見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，《素問·痹論篇》記載：“風(fēng)、寒、濕三氣雜至，合而為痹也。”因人體質(zhì)不同，風(fēng)寒濕邪氣的偏勝，又將痹證分為行痹、痛痹、著痹、熱痹等;雖然痹證分類較繁雜，但其病理機(jī)制大體相同，可歸結(jié)為外感、內(nèi)傷導(dǎo)致絡(luò)脈閉阻、氣血不暢。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，滑膜中單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、破骨細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和滑膜成纖維細(xì)胞等各種活化或半轉(zhuǎn)化的細(xì)胞分泌促炎細(xì)胞因子和組織降解蛋白酶將導(dǎo)致RA的發(fā)生及進(jìn)展[15]。

中醫(yī)藥療法作為一種“簡便廉效”的綜合治療手段，在治療RA方面的優(yōu)勢正不斷被挖掘與研究。實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，中藥單體及復(fù)方能抑制炎性介質(zhì)及細(xì)胞因子的產(chǎn)生、改善血液動力學(xué)及抑制氧自由基損傷，進(jìn)而有效地調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞的功能、保護(hù)軟骨細(xì)胞的結(jié)構(gòu)以發(fā)揮治療RA的作用[16-17]。麻黃附子細(xì)辛湯中附子回陽助陽、散寒止痛，《本草匯言》曰：“附子，回陽氣，散陰寒，逐冷痰，通關(guān)節(jié)之猛藥也。”細(xì)辛祛風(fēng)、散寒、止痛，《本草綱目》載：“百節(jié)拘攣，風(fēng)濕痹痛?！甭辄S發(fā)汗解表、宣肺利水。三藥合用，共奏助陽解表、溫經(jīng)止痛之功。任明彪等[6-7，18-19]臨床研究顯示，麻黃附子細(xì)辛湯治療RA療效顯著。

基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和生物信息學(xué)通過篩選麻黃附子細(xì)辛湯的潛在活性成分和作用靶點(diǎn)，并挖掘RA相關(guān)的已知和潛在的疾病靶點(diǎn)，構(gòu)建直接映射的關(guān)鍵靶點(diǎn)的PPI網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)而闡明麻黃附子細(xì)辛湯干預(yù)RA的直接和間接調(diào)控靶點(diǎn)和可能的作用機(jī)制。如圖5所示，JUN、TNF、VEGFA、MMP-2等被廣泛證實(shí)參與RA的生理過程。GO分析和KEGG通路富集分析結(jié)果顯示，IL-6、TNF、JUN、VEGFA、IFNG及IL-1β等6個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)主要在RA信號通路中富集。在目前的研究中，這些已知的途徑已被確認(rèn)為具有高度敏感性和有效性。如黃蓓等[20-21]通過分析TNF-α及其信號通路和CD4+T細(xì)胞各亞群功能的關(guān)系，指出TNF-α作為一種重要的促炎細(xì)胞因子在RA發(fā)病和進(jìn)展過程中發(fā)揮著重要作用。任茜等[22]指出，MAPK信號通路作為調(diào)控組織細(xì)胞內(nèi)基因的表達(dá)、生長、分化、發(fā)育、凋亡及新陳代謝等重要的信號通路，通過激活下游炎癥因子介導(dǎo)RA慢性炎癥而參與其發(fā)病機(jī)制。上述結(jié)果顯示，麻黃附子細(xì)辛湯干預(yù)RA的主要作用機(jī)制與多靶點(diǎn)、多通路均交互存在，是諸多因素干預(yù)的綜合效應(yīng)，與中醫(yī)藥整體觀念治療疾病的特點(diǎn)恰恰相吻合，也為麻黃附子細(xì)辛湯干預(yù)RA多靶點(diǎn)、多方面的可行性和優(yōu)勢提供了有利證據(jù)。

綜上所述，中藥是一個(gè)多成分、多靶點(diǎn)、多層次的復(fù)雜體系，基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和生物信息學(xué)不僅能闡明麻黃附子細(xì)辛湯干預(yù)RA的潛在分子機(jī)制，為后續(xù)進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)探討和設(shè)計(jì)優(yōu)化等提供了數(shù)據(jù)支持，而且在整體水平和分子水平上為中藥新藥的研發(fā)和藥物與疾病的相關(guān)機(jī)制的研究提供了切實(shí)可行的理論和方法。

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收稿日期：2019-10-15;修回日期：2020-02-18