歐洲、澳大利亞、英國生殖支原體感染診療指南介紹

程雨欣 李賽 蘇曉紅

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病研究所性病科，南京210042

生殖支原體（Mycoplasma genitalium，MG）被認為是除淋球菌和沙眼衣原體外，另一重要的泌尿生殖道感染病原體，可導(dǎo)致男性非衣原體非淋菌性尿道炎、直腸炎、附睪炎以及女性宮頸炎、盆腔炎性疾?。╬elvic inflammatory diseases，PID）等，并與自發(fā)性流產(chǎn)、早產(chǎn)密切相關(guān)［1-2］。我國關(guān)于MG的流行病學(xué)研究較少，性病高危人群和性病門診有癥狀的患者中MG患病率為3.4%～28%［3］。目前，對MG耐藥情況的研究極其匱乏。南京地區(qū)2011—2015 年性病門診男性MG陽性尿道炎患者中，MG大環(huán)內(nèi)酯和喹諾酮耐藥相關(guān)基因（23S rRNA 和parC）的突變率均高達89%［4］，提示南京地區(qū)MG 耐藥形勢嚴(yán)峻。我國至今尚未頒布MG 感染診斷與治療的專家共識或指南。因此，了解并學(xué)習(xí)國外指南對我國臨床醫(yī)生在臨床實踐中的規(guī)范診療具有重要的借鑒價值和指導(dǎo)作用。本文擬對新近發(fā)布的歐洲、澳大利亞和英國的MG診療指南進行比較和總結(jié)。

一、指南制定背景

由于MG培養(yǎng)極為困難，商品化的診斷試劑問世不久且未能普及，多數(shù)MG感染并未被早期識別或僅作為非淋菌性尿道炎（non-gonococcal urethritis，NGU）進行經(jīng)驗性治療。然而，NGU 及黏液膿性宮頸炎一線治療藥物多西環(huán)素治療MG 感染療效欠佳［5］，MG 對另一種一線藥物阿奇霉素的耐藥問題近年來日趨嚴(yán)重［6］，且二線治療藥物莫西沙星的治療失敗率也在逐年升高［7］。尤其在英國2018年報道了多藥耐藥的“超級淋球菌”后，有專家指出，如果繼續(xù)當(dāng)前的處理措施，MG 也將在十年內(nèi)變成一種對一、二線抗生素耐藥的超級微生物［8］?；诖?，繼2016 年歐洲MG 感染診療指南（簡稱歐洲指南）［9］、澳大利亞性健康聯(lián)盟（Australasian Sexual Health Alliance，ASHA）［10］于2017年在其網(wǎng)站上發(fā)布并更新MG 感染指南（簡稱澳大利亞指南）之后，2018 年英國性健康與HIV 協(xié)會（British Association for Sexual Health and HIV，BASHH）［11］也推出了MG感染治療指南（簡稱英國指南），以促進對MG感染的精確診斷和有效治療，以及對抗生素耐藥的控制。

二、指南解讀及比較

歐洲、澳大利亞和英國指南均從臨床表現(xiàn)、診斷、患者和性伴處理及隨訪方面進行了介紹。其中，歐洲和英國指南還簡要闡述了MG的流行病學(xué)概況和傳播途徑，并強調(diào)了特殊人群的治療。歐洲及英國指南的制定均基于文獻檢索，并提供了治療建議的證據(jù)等級，而澳大利亞指南的內(nèi)容是基于專家共識，主要來自現(xiàn)有的性傳播感染指南，并未標(biāo)注證據(jù)強度。

（一）MG的傳播途徑與臨床表現(xiàn)

除了既往認為的通過生殖器-生殖器黏膜接觸傳播外，歐洲［9］和英國［11］指南指出，肛門直腸部位MG 的檢出提示MG 也可經(jīng)陰莖-肛門性交傳播。而口咽部MG 的攜帶并不常見，提示口交并非主要傳播方式。值得注意的是，歐洲指南［9］提出，雖然母嬰傳播尚未被系統(tǒng)研究，但已有新生兒呼吸道中檢出MG的報道。

性病門診就診的男性MG感染者中，約70%為無癥狀感染［9］，常見的臨床表現(xiàn)包括尿痛、尿道分泌物等尿道炎癥狀，以及直腸炎［9-10］和包皮龜頭炎［11］。有可能出現(xiàn)反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎［9-10］、附睪炎［9-11］等并發(fā)癥。就診的女性中，約40% ～75%患者為無癥狀感染［9］，常見癥狀包括陰道分泌物、尿痛、宮頸炎、下腹痛、月經(jīng)間期出血和性交后出血。并發(fā)癥有PID、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、早產(chǎn)、流產(chǎn)等［9-11］。

（二）MG檢測的指征及實驗室診斷

由于大部分MG 感染并不進展至疾病狀態(tài)［1，12］，且目前的治療方法有誘導(dǎo)耐藥的可能［13］，三個指南均暫不推薦對無癥狀人群進行常規(guī)篩查。歐洲指南［9］建議：①有尿道炎、黏液膿性宮頸炎、急性盆腔痛/PID 及急性附睪睪丸炎（＜50 歲）癥狀體征者；②具上述臨床表現(xiàn)者的固定性伴；③有高危性行為者（年齡＜40歲，近1年有＞3次與新性伴的性接觸者）；④與診斷為性傳播感染或PID 者尤其是MG感染者有性接觸者；⑤終止妊娠或其他損傷宮頸屏障的操作前，均應(yīng)檢測MG。男男性接觸者（men who have sex with men，MSM）中，MG的感染率可達13.4%，且肛門直腸是最常見的感染部位（8.9%）［14］，因此，歐洲指南［9］建議，對MSM 人群進行包括肛門取樣在內(nèi)的常規(guī)MG檢測。英國指南［11］同時提供了基于GRADE 評級系統(tǒng)的推薦等級：強烈推薦對NGU 人群、有PID 癥狀和體征的人群進行MG 檢測；對有黏液膿性宮頸炎癥狀和體征尤其是有性交后出血的人群進行檢測為弱推薦；對有附睪炎以及性獲得性直腸炎人群進行MG 檢測則為弱推薦；同時，強調(diào)MG 感染者的當(dāng)前性伴也應(yīng)進行MG檢測。

三個指南均推薦核酸擴增試驗（nucleic acid amplification test，NAAT）作為MG 的實驗室診斷方法，在歐洲［9］及英國［11］指南中還強調(diào)檢測MG特異性DNA或RNA的NAAT 是唯一可用的診斷方法。美國食品藥品監(jiān)督管理局（the US Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）在2019 年1 月23 日批準(zhǔn)了首個用于檢測MG RNA 的試劑盒（Aptima Mycoplasma genitalium Assay，美國Hologic 公司）［15］。此外，由于大環(huán)內(nèi)酯耐藥菌株的普遍存在，歐洲和英國指南強烈建議對所有MG陽性的樣本進行大環(huán)內(nèi)酯耐藥突變位點的檢測，并考慮引入喹諾酮類耐藥相關(guān)突變的檢測。

關(guān)于NAAT檢測的最佳樣本類型尚缺乏確實的臨床證據(jù)支持。對于男性，三個指南均推薦采用首段尿液（first void urine，F(xiàn)VU）樣本，英國指南［11］提到FVU 樣本的敏感性可達98%～100%。對于女性，澳大利亞［10］和英國［11］指南均認為，陰道拭子敏感性最高，其次為宮頸拭子，同時檢測陰道和宮頸拭子可能進一步提高敏感性（陰道85.7%，宮頸74.3%，二者聯(lián)合95.7%）。而女性尿液樣本的敏感性低于陰道拭子，不作為首選推薦。歐洲指南［9］則認為女性尿液和陰道拭子樣本均有較高的敏感性，且可由患者自行取材。該指南還特別強調(diào)了MSM 人群及高危女性中肛門取材的重要性，雖然肛門感染與MG感染癥狀之間的關(guān)聯(lián)并不確定，但忽略上述人群的肛門標(biāo)本可導(dǎo)致高達70%的漏檢率。

（三）患者及性伴的處理

1.患者教育：醫(yī)師應(yīng)與患者詳細解釋MG 感染的病情、傳播方式、如何預(yù)防及并發(fā)癥等，注意強調(diào)MG感染對患者及其伴侶可能造成的遠期并發(fā)癥。同時，還應(yīng)建議患者避免性接觸，直到他們及其性伴完成治療，癥狀完全消失。關(guān)于禁欲時間，英國指南［11］認為至少為治療起始后14 d，澳大利亞指南［10］建議治療結(jié)束后14 d。歐洲指南［9］建議應(yīng)對MG感染者進行其他性傳播感染如沙眼衣原體、淋球菌、梅毒、HIV和陰道毛滴蟲的篩查。

2.抗生素治療方案：關(guān)于無并發(fā)癥MG 感染的治療，各指南根據(jù)耐藥情況的知曉時間及臨床實踐經(jīng)驗推薦了不同的抗生素使用方案（表1）。對已行大環(huán)內(nèi)酯耐藥位點檢測且無耐藥的患者，歐洲指南［9］推薦的一線治療方案為阿奇霉素5 日療法（總劑量1.5 g）或交沙霉素；澳大利亞［10］和英國［11］指南均建議予多西環(huán)素預(yù)處理的序貫治療，但后續(xù)阿奇霉素的療程及劑量略有不同，其中澳大利亞指南建議總劑量2.5 g的4日療程，英國指南則推薦總劑量2 g的3日療法。澳大利亞的研究［16］顯示，多西環(huán)素與阿奇霉素序貫治療可清除94.8%大環(huán)內(nèi)酯敏感MG 感染；此外，多西環(huán)素與西他沙星序貫治療可清除92.2%大環(huán)內(nèi)酯耐藥MG感染。

如果已知大環(huán)內(nèi)酯耐藥或者阿奇霉素治療失敗，3個指南均建議使用莫西沙星400 mg，1日1次，療程7或10 d。歐洲指南［9］提出，如果阿奇霉素和莫西沙星均治療失敗，三線治療可考慮多西環(huán)素100 mg，1日2次，共14 d，或普那霉素1 g，1 日4 次，共10 d。英國指南［11］也列舉了其他證據(jù)單薄但可考慮的替代方案：①多西環(huán)素100 mg，1日2次，共7 d，然后用普那霉素1 g，1 日4 次，共10 d；②普那霉素1 g，1日4 次，共10 d；③多西環(huán)素100 mg，1 日2 次，共14 d；④米諾環(huán)素100 mg，1日2次，共14 d。

表1 歐洲、澳大利亞及英國生殖支原體感染診療指南中生殖支原體感染診斷方法、采樣、抗生素治療、性伴處理及禁欲時間等的比較

對于有并發(fā)癥的MG感染，如PID、附睪睪丸炎等患者，三個指南均建議采用莫西沙星400 mg，1日1次，口服14 d。

3.特殊人群的治療：妊娠和哺乳期女性MG感染的用藥需要充分權(quán)衡利弊。歐洲指南［9］認為妊娠期間的MG 感染可能會增加自發(fā)性流產(chǎn)和早產(chǎn)風(fēng)險，對大環(huán)內(nèi)酯敏感的人群可使用5 日療程的阿奇霉素治療，但對大環(huán)內(nèi)酯耐藥的MG 感染，考慮到藥物對妊娠的風(fēng)險可能超過感染本身，可待分娩后再開始治療。英國指南［11］認為，阿奇霉素導(dǎo)致出生缺陷或不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險極低，3日療程的阿奇霉素可用于妊娠中無并發(fā)癥的MG感染，但妊娠期禁用莫西沙星和多西環(huán)素。哺乳期女性的用藥僅在英國指南中提及，由于阿奇霉素在母乳中濃度極低，嬰兒的系統(tǒng)暴露遠低于治療劑量，據(jù)此認為哺乳期使用阿奇霉素對嬰兒造成不良影響的風(fēng)險很低，但需監(jiān)測可能出現(xiàn)的因藥物干擾嬰兒胃腸道菌群導(dǎo)致的腹瀉和念珠菌感染。一項大型的隊列研究［17］確實發(fā)現(xiàn)，分娩后0 至13 d 使用大環(huán)內(nèi)酯的哺乳女性其新生兒出現(xiàn)幽門狹窄的風(fēng)險顯著增加。多西環(huán)素、莫西沙星和普那霉素均禁用于哺乳期女性。

4. 不良反應(yīng)：英國指南［11］同時提到了藥物的不良反應(yīng)。阿奇霉素、多西環(huán)素、莫西沙星和普那霉素均可引起胃腸道反應(yīng)，尤其當(dāng)應(yīng)用多西環(huán)素時和阿奇霉素劑量超過1 g時。對于同時服用了可能延長QT間期藥物的患者，多西環(huán)素和莫西沙星的使用要格外謹(jǐn)慎。此外，當(dāng)患者出現(xiàn)肌肉、肌腱、骨骼或神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)時應(yīng)當(dāng)立即停止使用喹諾酮類藥物。肝毒性在喹諾酮類藥物的不良反應(yīng)中非常罕見（＜1/10 000）。

5.性伴處理：三個指南均建議對患者的性伴進行MG檢測以及接受恰當(dāng)?shù)闹委?，以減低其與患者間交叉感染的風(fēng)險。歐洲指南［9］建議對患者出現(xiàn)癥狀或確定MG感染前6個月期間接觸的所有性伴均應(yīng)進行評估、檢測和治療。歐洲［9］和英國［11］指南認為對性伴應(yīng)使用與患者相同的抗生素方案，除非其抗生素耐藥信息有另外的提示。

（四）隨訪判愈

鑒于MG對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的高耐藥率，且喹諾酮類耐藥性檢測尚未廣泛開展，三個指南均建議對患者常規(guī)進行檢測判愈（test of cure，TOC），以減少MG尤其是耐藥菌株持續(xù)攜帶并進一步傳播的風(fēng)險。研究［18］發(fā)現(xiàn)，治療后的早期進行判愈檢測可能會產(chǎn)生假陰性結(jié)果。因此英國［11］和歐洲［9］指南均強調(diào)首次TOC的時間不應(yīng)早于治療開始后3周，而澳大利亞指南［10］進一步將TOC 時間推遲至治療開始后4周。

三、結(jié)語

近年來，MG 作為一種性傳播病原體越來越受到關(guān)注。其感染率的升高、持續(xù)性和復(fù)發(fā)性感染造成的遠期不良影響、以及大環(huán)內(nèi)酯類甚至喹諾酮類耐藥率上升的形勢都給MG 的診療帶來了新的挑戰(zhàn)。精確的診斷與規(guī)范的治療不僅有助于減少耐藥的發(fā)生，也可進一步降低疾病負擔(dān)。雖然有研究［13］提出了一些既往不作為MG感染常規(guī)治療的藥物如西他沙星、大觀霉素，以及一些新型的抗生素如索利霉素、Lefamulin、Liflodacin 等作為多藥耐藥MG感染的備選治療，但這些藥物尚需更多的體外實驗及臨床研究以證實其有效性及安全性。目前我國尚未出臺MG感染診斷與治療的專家共識或指南，臨床醫(yī)生對MG感染者給出診治建議時須結(jié)合本地區(qū)的耐藥流行情況，同時考慮到患者的個體化需求和可利用的資源。未來需完善相關(guān)的流行病學(xué)研究，呼吁有條件的醫(yī)療機構(gòu)在臨床上開展MG核酸檢測，探索基于我國MG感染現(xiàn)況的針對性治療方案，積極開展抗生素耐藥監(jiān)測，為制定我國MG感染治療指南提供更多的依據(jù)。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突