阿伐斯汀聯(lián)合氯雷他定治療慢性難治性蕁麻疹的多中心隨機(jī)對(duì)照研究

李妍 徐薇 顧恒 鞠梅 段逸群 曾憲玉 刁慶春 寧春竹 李鄰峰

1首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院皮膚性病科100050；2中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病醫(yī)院，南京210042；3武漢市第一醫(yī)院皮膚科430022；4重慶市第一人民醫(yī)院皮膚科400011

慢性自發(fā)性蕁麻疹（chronic spontaneous urticaria）是一種以皮膚水腫、紅斑、風(fēng)團(tuán)、瘙癢等為主要表現(xiàn)，時(shí)起時(shí)消、反復(fù)發(fā)作持續(xù)6 周以上的皮膚黏膜過(guò)敏性疾病。常規(guī)劑量二代抗組胺藥不能控制的慢性自發(fā)性蕁麻疹為難治性蕁麻疹（refractory urticaria），發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及免疫及非免疫機(jī)制［1］。其反復(fù)發(fā)作的皮損和瘙癢嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量［2］。目前，抗組胺藥是治療此類(lèi)疾病的一線藥物。國(guó)際治療指南［3］指出，對(duì)于難治性蕁麻疹，可以增加二代抗組胺藥至4 倍劑量治療。根據(jù)我國(guó)國(guó)情，多采用兩種及以上抗組胺藥聯(lián)合治療［4］，但尚缺乏聯(lián)合治療效果評(píng)價(jià)的相關(guān)研究。阿伐斯汀是曲普利啶（triprolidine）的衍生物，是一種中樞鎮(zhèn)靜作用輕微的第二代抗組胺藥物［5］。氯雷他定屬于二代長(zhǎng)效三環(huán)類(lèi)抗組胺藥，能競(jìng)爭(zhēng)性抑制組胺H1受體，使組胺引起的臨床癥狀、體征得到改善，用藥后能迅速吸收，快速起效，長(zhǎng)時(shí)間發(fā)揮療效［1］。這兩種藥物上市多年，療效明確，安全性較好，臨床使用廣泛。本研究采用隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究，評(píng)價(jià)單獨(dú)使用阿伐斯汀與阿伐斯汀聯(lián)合氯雷他定治療慢性難治性蕁麻疹的療效差異。

資料與方法

一、對(duì)象

2017 年3 月至2018 年12 月，于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院、武漢市第一醫(yī)院、重慶市第一人民醫(yī)院就診的127 例慢性自發(fā)性蕁麻疹患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18 ～65歲，男女不限；②臨床癥狀和體征符合慢性自發(fā)性蕁麻疹的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即一過(guò)性風(fēng)團(tuán)，皮損時(shí)隱時(shí)現(xiàn)，以瘙癢為主要癥狀；病程≥6 周，病因不清，每周至少發(fā)作2 次或2 天，單個(gè)風(fēng)團(tuán)持續(xù)時(shí)間≤24 h，合并或不合并血管性水腫，入選前24 h內(nèi)有蕁麻疹的癥狀和體征；③符合難治性蕁麻疹診斷［6］，即入組前接受過(guò)任意1 種第二代抗組胺藥常規(guī)劑量治療至少7 d、癥狀積分下降指數(shù)（symptom score reduce index,SSRI）＜20%的無(wú)效患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：孕婦、哺乳期婦女；目前正參加其他臨床試驗(yàn)或近1個(gè)月內(nèi)參加過(guò)其他臨床試驗(yàn)的患者；其他類(lèi)型蕁麻疹患者如皮膚劃痕征、物理刺激引起的蕁麻疹（如壓力、寒冷、日光燈）、膽堿能性蕁麻疹、遺傳血管性水腫及有其他已知原因引起的蕁麻疹（如藥物、感染等因素）；已知對(duì)研究藥物過(guò)敏者；嚴(yán)重肝腎疾病、心血管疾病、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫病、慢性嚴(yán)重感染、糖尿病、精神病、惡性腫瘤或其他可能影響正確評(píng)估療效的嚴(yán)重疾病者，以及合并濕疹、特應(yīng)性皮炎患者；局部外用糖皮質(zhì)激素停藥時(shí)間小于2周；系統(tǒng)用糖皮質(zhì)激素及其他免疫抑制劑（如雷公藤）停藥時(shí)間小于4周；正在服用與試驗(yàn)藥物有可疑相互作用藥品者；從事危險(xiǎn)操作，如高空作業(yè)、駕駛等。

本研究于中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)（臨床試驗(yàn)注冊(cè)號(hào)：ChiCTR-IPR-17011515），通過(guò)北京友誼醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)：2016-P2-020-02），所有受試者均簽署知情同意書(shū)。

二、研究方法

本研究為隨機(jī)、雙盲、對(duì)照的臨床研究。由生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專(zhuān)業(yè)人員采用SAS 統(tǒng)計(jì)軟件模擬產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字表，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表，由與本次臨床試驗(yàn)無(wú)關(guān)人員完成藥品編盲?；颊甙慈脒x時(shí)間順序得到隨機(jī)數(shù)字，發(fā)藥護(hù)士按照隨機(jī)數(shù)字給予患者相應(yīng)藥物。聯(lián)合治療組：口服阿伐斯汀膠囊（重慶華邦制藥有限公司）8 mg 每日3 次，同時(shí)口服氯雷他定片（上海先靈葆雅制藥有限公司）10 mg每日1次。阿伐斯汀組：口服阿伐斯汀膠囊8 mg 每日3 次，同時(shí)口服外觀與氯雷他定片一致的安慰劑（重慶華邦制藥有限公司）每日1 次。均用藥4 周，分別于治療1、2、4周隨訪，評(píng)價(jià)療效并進(jìn)行安全性評(píng)估。

三、療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.療效觀察指標(biāo)及癥狀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：臨床主、客觀癥狀觀察指標(biāo)包括瘙癢、風(fēng)團(tuán)的數(shù)目、風(fēng)團(tuán)大小、每次發(fā)作持續(xù)時(shí)間、每周發(fā)作次數(shù)等，每項(xiàng)均按0 ～3分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分［7］。各項(xiàng)分?jǐn)?shù)相加即為癥狀積分。

2.療效評(píng)估：使用SSRI 評(píng)價(jià)療效。SSRI＝（治療前癥狀積分-治療后癥狀積分）/治療前癥狀積分× 100%。當(dāng)治療后積分大于治療前積分時(shí)，SSRI定為“0”，SSRI 波動(dòng)在0 ～1.0。SSRI ＜20%為無(wú)效；20% ～＜60%為有效，60% ～＜90%為顯效，≥90%為治愈［1］，總有效率=（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

3.瘙癢視覺(jué)模擬標(biāo)尺法（visual analogue scale,VAS）評(píng)分：使用10 cm視覺(jué)模擬標(biāo)尺法評(píng)估瘙癢程度。0 分為無(wú)瘙癢，10 分為嚴(yán)重瘙癢［8］。每次訪視由患者本人撥動(dòng)標(biāo)尺進(jìn)行評(píng)估。

四、安全性評(píng)估

治療前和治療4周隨訪時(shí)，完善血尿常規(guī)和生化全項(xiàng)的檢查。每次隨訪時(shí)記錄不良反應(yīng)事件，同時(shí)對(duì)其嚴(yán)重程度按輕、中、重度評(píng)價(jià)，記錄對(duì)不良事件采取的措施及轉(zhuǎn)歸，評(píng)估不良事件與藥物的相關(guān)性。藥物不良反應(yīng)發(fā)生率=（不良反應(yīng)例數(shù)/該組病例數(shù)）×100%。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、一般情況

4 個(gè)研究中心隨機(jī)入組慢性難治性蕁麻疹127 例，聯(lián)合治療組和阿伐斯汀組分別為61 例和66 例。因失訪、療效不滿意等原因退出/中止治療15 例，總脫落率11.8%。其中聯(lián)合治療組退出/中止治療8 例，脫落率13.1%；阿伐斯汀組7 例，脫落率10.6%。納入療效可評(píng)估集共112 例，其中聯(lián)合治療組53 例，阿伐斯汀組59 例。納入符合方案集共110 例，其中聯(lián)合治療組53 例，阿伐斯汀組57 例。所有入組病例均納入安全性分析集。

本研究納入療效可評(píng)估集受試者年齡20 ～64 歲，聯(lián)合治療組男24例，女29例；阿伐斯汀組男24例，女35例。聯(lián)合治療組年齡（42.91±12.08歲）與阿伐斯汀組（42.53 ± 12.79 歲）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.16，P ＞0.05）。治療前，聯(lián)合治療組與阿伐斯汀組癥狀積分（11.13±1.99、10.41±2.10）、VAS評(píng)分（7.70 ± 2.46、7.15 ± 1.92）差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.79、1.39，均P ＞0.05）。

二、療效評(píng)估

1. 兩組總體療效比較：兩組受試者治療1、2、4 周的總體療效見(jiàn)表1。治療1周時(shí)，兩組有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.26，P=0.071），治療2、4周時(shí)，兩組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 4.13、5.96，均P ＜0.05）。

2.兩組SSRI的比較：兩組受試者治療1、2、4周SSRI 見(jiàn)表2。各時(shí)間點(diǎn)的SSRI 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=8.62，P ＜0.001），組間的SSRI差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F = 4.38，P = 0.043），時(shí)間和分組無(wú)交互作用（F=0.34，P=0.715）。采用多變量方差分析，治療1周時(shí)，兩組SSRI差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；治療2、4 周，聯(lián)合治療組SSRI 均高于阿伐斯汀組（均P ＜0.05）。

表1 兩組慢性難治性蕁麻疹受試者治療不同時(shí)間的療效比較（例）

3. 兩組癥狀積分比較：兩組受試者治療前及3 次隨訪時(shí)癥狀積分見(jiàn)表3。各時(shí)間點(diǎn)的癥狀積分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=118，P ＜0.001），時(shí)間和分組有交互作用（F=3.93，P=0.022）。采用多變量方差分析，治療前及治療1、2 周，兩組癥狀積分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05）；治療4周時(shí)，聯(lián)合治療組癥狀積分低于阿伐斯汀組（P ＜0.05）。

治療1、2、4周時(shí)，聯(lián)合治療組瘙癢評(píng)分均值為0.89、0.77、0.58，分別較同時(shí)間點(diǎn)的阿伐斯汀組均值1.20、1.14、1.05下降25.83%、32.46%和44.76%。

4.兩組瘙癢VAS評(píng)分比較：兩組受試者治療前及3 次隨訪時(shí)VAS 評(píng)分見(jiàn)表3。兩組各時(shí)間點(diǎn)的VAS 評(píng) 分 差 異 有 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義（F = 76.20，P ＜0.001），時(shí)間和分組有交互作用（F = 3.19，P =0.026）。采用多變量方差分析，治療前及治療1、2 周，兩組VAS 評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05）；治療4 周時(shí)，阿伐斯汀組VAS 評(píng)分顯著高于聯(lián)合治療組（P ＜0.05）。

三、安全性評(píng)估

治療4周時(shí)，聯(lián)合治療組藥物相關(guān)性不良反應(yīng)有嗜睡（3/61）、胃部不適（2/61）、頭痛（1/61）、肝功能異常（1/61）；阿伐斯汀組藥物相關(guān)性不良反應(yīng)有嗜睡（1/66）、胃部不適（1/66）、肝功能異常（1/66）。兩組藥物相關(guān)性不良反應(yīng)均為輕度。聯(lián)合治療組藥物相關(guān)性不良反應(yīng)發(fā)生率（11.5%，7/61）高于阿伐斯汀組（4.5%，3/66），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=26.00，P ＜0.001）。停藥2 周后隨訪，聯(lián)合治療組1 例肝功能異常者肝功能未恢復(fù)，其余不良事件均自行緩解。兩組均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)事件發(fā)生。

表2 兩組慢性難治性蕁麻疹患者治療后癥狀積分下降指數(shù)比較（±s）

表2 兩組慢性難治性蕁麻疹患者治療后癥狀積分下降指數(shù)比較（±s）

組別聯(lián)合治療組阿伐斯汀組F值P值例數(shù)53 59 1周0.55±0.05 0.42±0.05 3.74 0.056 2周0.63±0.05 0.47±0.05 6.11 0.015 4周0.68±0.05 0.51±0.05 5.87 0.017

討 論

本研究中，單用阿伐斯汀治療1周時(shí)有效率為27.12%，與既往文獻(xiàn)類(lèi)似［1，7，9］。治療2、4周時(shí)，阿伐斯汀組有效率分別為35.59%和37.29%，低于既往報(bào)道結(jié)果［1，7］，我們考慮與本研究入組標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。既往文獻(xiàn)入組標(biāo)準(zhǔn)是相對(duì)寬泛的慢性蕁麻疹患者，其中包含多種類(lèi)型、治療或者未治療過(guò)的慢性蕁麻疹。本研究入選的是其他二代抗組胺藥治療至少7 d 無(wú)效的慢性難治性蕁麻疹患者，單用阿伐斯汀治療4周有效率可達(dá)37.29%，有一定療效。對(duì)于慢性難治性蕁麻疹患者，兩種抗組胺藥聯(lián)合使用的療效優(yōu)于單用阿伐斯汀。治療2、4周時(shí)，聯(lián)合治療組有效率均顯著高于阿伐斯汀組，有效率分別是阿伐斯汀組的1.54倍和1.62倍。治療1周時(shí)，聯(lián)合治療組的療效與阿伐斯汀組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，我們推測(cè)氯雷他定起效慢、阿伐斯汀的起效速度快［1，7，9］起到主導(dǎo)作用。

兩組患者的癥狀積分、SSRI 和VAS 評(píng)分均隨著時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸遞減，時(shí)間因素對(duì)上述3項(xiàng)指標(biāo)的下降起到明顯的作用；且兩組患者的癥狀積分、每周發(fā)作次數(shù)、VAS評(píng)分在治療4周時(shí)才顯示出顯著性差異。因此我們認(rèn)同國(guó)際蕁麻疹指南中指出的，口服抗組胺藥治療慢性難治性蕁麻疹時(shí)，足夠的用藥療程是保證癥狀緩解的前提［3］。我國(guó)的蕁麻疹診療指南中也推薦口服抗組胺藥療程應(yīng)大于4 周［4］。我們對(duì)癥狀積分的各項(xiàng)指標(biāo)分析發(fā)現(xiàn)，在治療1周時(shí)，聯(lián)合治療組的瘙癢情況可較阿伐斯汀組明顯緩解。這兩種抗組胺藥聯(lián)合使用均可顯著減輕瘙癢，但聯(lián)合組對(duì)于皮損的發(fā)作和改善作用并不比單用阿伐斯汀效果更明顯，兩組有效率的差異應(yīng)是主要基于瘙癢的緩解。聯(lián)合治療組治療1、2、4 周時(shí)的瘙癢評(píng)分均值較阿伐斯汀組分別下降25.83%、32.46%和44.76%。Guillén-Aguinaga 等［5］的一項(xiàng)Meta 分析也發(fā)現(xiàn)，使用常規(guī)劑量二代抗組胺藥治療慢性自發(fā)性蕁麻疹無(wú)效的患者，將藥物劑量加至2 ～4倍時(shí)，僅能明顯改善瘙癢，對(duì)于風(fēng)團(tuán)的大小、數(shù)量、發(fā)作頻次并無(wú)明顯影響。此研究與本研究的結(jié)果具有一致性。

表3 兩組慢性難治性蕁麻疹患者治療前后癥狀積分及瘙癢評(píng)分的比較（±s）

表3 兩組慢性難治性蕁麻疹患者治療前后癥狀積分及瘙癢評(píng)分的比較（±s）

癥狀積分瘙癢視覺(jué)模擬標(biāo)尺法評(píng)分組別例數(shù)聯(lián)合治療組阿伐斯汀組F值P值53 59治療前11.13±1.99 10.41±2.10 3.50 0.064 1周4.94±4.05 6.15±4.20 2.40 0.125 2周4.94±4.05 6.15±4.20 2.40 0.125 4周3.57±3.91 5.17±4.42 4.09 0.045治療前7.70±2.46 7.15±1.92 1.93 0.167 1周3.40±2.94 4.27±2.99 2.66 0.105 2周3.00±3.10 3.69±2.90 1.64 0.203 4周2.40±2.89 3.54±3.21 4.29 0.040

在安全性方面，治療4 周，兩組藥物相關(guān)不良反應(yīng)有嗜睡、胃部不適、頭痛、肝功能異常等，聯(lián)合治療組藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于阿伐斯汀組，但都屬于輕度，單獨(dú)使用阿伐斯汀較聯(lián)合治療更安全。雖然兩種藥物均對(duì)中樞鎮(zhèn)靜作用弱，但嗜睡仍然是最常見(jiàn)的不良反應(yīng)。雖然普遍認(rèn)為，二代抗組胺藥較一代抗組胺藥更難通過(guò)血腦屏障，中樞鎮(zhèn)靜作用減弱，但不同二代抗組胺藥之間引起嗜睡的不良反應(yīng)還存在著較大差異［10］。

綜上，單獨(dú)使用阿伐斯汀治療慢性難治性蕁麻疹安全、有效；阿伐斯汀聯(lián)合氯雷他定可以明顯提高療效。值得注意的是，不同的診療指南對(duì)于難治性蕁麻疹的治療方案有一定差異，歐洲指南推薦可增加至4倍二代抗組胺藥物劑量，美國(guó)指南推薦不同二代抗組胺藥聯(lián)用或者二代抗組胺藥與一代抗組胺藥聯(lián)合使用［11］，我國(guó)的指南則推薦了上述兩種方法［4］。但它們的共同之處都是以使用抗組胺藥治療模式為主，本研究進(jìn)一步支持了此觀點(diǎn)，不同二代抗組胺藥聯(lián)合治療仍是一個(gè)有效安全的用藥模式。

志謝 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院王美芳、鐘珊、趙暕、張蕊娜醫(yī)師

利益沖突 本研究所用藥品由重慶華邦制藥有限公司提供，但未參與本研究，未提供資金等支持。作者間無(wú)利益沖突