全乳暈腔鏡手術(shù)與傳統(tǒng)開放手術(shù)治療甲狀腺癌臨床效果的Meta分析

侯建忠，張穎超，樊友本，伍 波

(上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院普通外科，上海，200233)

近年，全球甲狀腺癌的發(fā)病率持續(xù)增加[1]。甲狀腺癌的發(fā)病以女性居多[2]。分化型甲狀腺癌為最常見的甲狀腺癌病理類型，約占甲狀腺癌的90%以上[3]。手術(shù)是治療分化型甲狀腺癌的重要手段及有效方法[4]。傳統(tǒng)開放甲狀腺手術(shù)是甲狀腺癌患者的標(biāo)準手術(shù)，但術(shù)后不可避免地會在頸前部留下手術(shù)瘢痕，影響美觀。近年，不同入路的腔鏡甲狀腺術(shù)式在國內(nèi)外得到了廣泛開展與應(yīng)用[5-7]。其中，全乳暈入路切口集中在乳暈周邊，手術(shù)疤痕在乳暈與皮膚交界處，且因張力小，胸部僅遺留微小疤痕，取得了良好的美容效果。對于全乳暈腔鏡入路治療分化型甲狀腺癌能否達到開放手術(shù)的效果，不少學(xué)者仍持有懷疑態(tài)度。目前，國內(nèi)外已有不少學(xué)者進行了關(guān)于全乳暈腔鏡入路與傳統(tǒng)開放手術(shù)治療分化型甲狀腺癌的對照研究。因此本文通過Meta分析的方法比較全乳暈腔鏡入路與傳統(tǒng)開放手術(shù)治療分化型甲狀腺癌的療效，以期為臨床實踐提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)庫及檢索策略 計算機檢索PubMed、Embase、The Cochrane Library、Web of Science、Ovid MEDLINE等外文數(shù)據(jù)庫，以及中國知網(wǎng)、萬方、維普、中國生物醫(yī)學(xué)文獻等中文數(shù)據(jù)庫，時間限定為2020年1月前，檢索語種為中英文，同時追溯納入文獻的參考文獻。檢索策略采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，通過多次預(yù)檢索后確定。英文檢索詞包括thyroid cancer、surgery、complete areolar、complete areolar approach、open surgery、endoscopic thyroidectomy；中文檢索詞包括甲狀腺癌、手術(shù)、全乳暈、全乳暈腔鏡入路、開放手術(shù)、腔鏡甲狀腺手術(shù)。

1.2 納入與排除標(biāo)準 納入標(biāo)準：(1)研究類型：公開發(fā)表的隨機對照試驗及非隨機對照研究，不論是否采用分配隱藏及盲法；僅限中、英文文獻；重復(fù)發(fā)表的文獻，選取發(fā)表時間最近的1篇。(2)干預(yù)措施：使用全乳暈腔鏡入路與傳統(tǒng)開放手術(shù)治療的分化型甲狀腺癌。(3)結(jié)局指標(biāo)：手術(shù)時間、中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃數(shù)量、術(shù)后引流量、術(shù)后住院時間、術(shù)后出血、術(shù)后感染、術(shù)后聲嘶、術(shù)后暫時性低鈣血癥及術(shù)后復(fù)發(fā)。排除標(biāo)準：(1)非全乳暈入路腔鏡手術(shù)；(2)腔鏡手術(shù)治療的甲狀腺良性腫瘤或非分化型甲狀腺癌；(3)文獻未提供具體數(shù)值或數(shù)據(jù)無法提取；(4)文獻測量指標(biāo)不包含上述指標(biāo)中的主要測量指標(biāo)；(5)綜述、信件、會議摘要等；(6)重復(fù)出現(xiàn)的文獻。

1.3 資料篩選、數(shù)據(jù)提取 兩名研究者獨立按納入與排除標(biāo)準篩選文獻并交叉核對，意見不一致時通過討論解決。首先使用Endnote文獻管理軟件去除重復(fù)文獻；通過閱讀文獻題目與摘要，排除明顯不符合標(biāo)準的文獻；閱讀全文，確定最終納入的文獻。收集研究類型及研究對象的一般信息，如文獻作者、發(fā)表年限、研究類型、納入研究樣本量、主要結(jié)局指標(biāo)等。如文獻中未報道相關(guān)數(shù)據(jù)，則首先查看文獻中是否已提供完整原始數(shù)據(jù)或其他計算值，重新計算平均值與標(biāo)準差。文獻中未提供相關(guān)數(shù)據(jù)則嘗試聯(lián)系作者索取原始數(shù)據(jù)，如作者未回應(yīng)或拒絕提供原始數(shù)據(jù)則按未報道相關(guān)數(shù)據(jù)處理。

1.4 質(zhì)量評價 納入的隨機對照研究采用改良Jadad 評分標(biāo)準進行質(zhì)量評估，納入的非隨機對照研究采用紐卡斯?fàn)?渥太華風(fēng)險評分量表(Newcastle-Ottawa scale，NOS)進行質(zhì)量評價。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3統(tǒng)計軟件進行Meta分析。首先對多項研究結(jié)果進行異質(zhì)性檢驗，若多個同類研究具有同質(zhì)性(P>0.10，I2<50%)，則采用固定效應(yīng)模型計算合并統(tǒng)計量。若P<0.10，I2>50%，認為研究間存在較大異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型合并分析；I2>75%，則根據(jù)研究設(shè)計進行亞組分析。連續(xù)變量以均數(shù)差(mean difference，MD)或標(biāo)準化均數(shù)差作為效應(yīng)量指標(biāo)，二分類變量以比值比(odds ratio，OR)作為效應(yīng)量指標(biāo)，各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)表示。無法進行數(shù)據(jù)合并的，采用描述性分析。最終結(jié)果采用森林圖表示，并用漏斗圖判斷是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻篩選及資料提取結(jié)果 最終納入8篇回顧性研究[8-15]，共1 095例患者，其中全乳暈腔鏡入路組453例，傳統(tǒng)開放手術(shù)組642例。文獻篩選流程見圖1，納入研究的一般資料及患者基本資料見表1。研究[8-15]患者行單側(cè)(或雙側(cè))甲狀腺切除+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，均未行頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃；兩種術(shù)式的手術(shù)范圍選擇差異無統(tǒng)計學(xué)意義。納入的研究質(zhì)量評分見表1，采用NOS評分對納入的研究進行質(zhì)量評價，評分均≥7分。

表1 納入研究的基本特征

作者年份國家研究類型組別例數(shù)(n)性別(n)女男年齡(歲)隨訪時間(月)NOS評分選擇可比性結(jié)果總分Sun等[8]2019中國回顧性全乳暈組1191031634.59±7.694～21????????8開放組28916512445.18±11.47許志亮等[9]2019中國回顧性全乳暈組48-36.25±7.37-???????7開放組87-47.23±11.09彭瑤等[10]2018中國回顧性全乳暈組5656036.3±7.63～24????????8開放組5654238.6±8.1夏恒等[11]2019中國回顧性全乳暈組4035545.54±4.62-???????7開放組4036446.63±5.01陳昌波等[12]2019中國回顧性全乳暈組2822638.2±5.134.1±3.8????????8開放組3528740.4±6.836.7±4.3李少卿等[13]2019中國回顧性全乳暈組4440429.61±6.0512?????????9開放組4438632.07±7.75宮毅等[14]2019中國回顧性全乳暈組72502236.4±12.720.1±5.6????????8開放組45212436.2±11.620.6±5.3康鴻斌等[15]2019中國回顧性全乳暈組46341237.6±8.5-???????7開放組46351138.1±9.4

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 手術(shù)時間的比較 共8篇文獻報道了手術(shù)時間[8-15]，異質(zhì)性檢驗發(fā)現(xiàn)，各實驗研究同質(zhì)性較差(P<0.00001，I2=98%)。采用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示兩組手術(shù)時間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=35.27，95%CI=17.63～52.91，P<0.0001)，見圖2。

2.2.2 術(shù)中出血量的比較 共7篇文獻報道了術(shù)中出血量[9-15]，異質(zhì)性檢驗發(fā)現(xiàn)，各實驗研究同質(zhì)性較差(P<0.00001，I2=98%)。采用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示兩組術(shù)中出血量差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-9.89，95%CI=-18.19～-1.60，P=0.02)，見圖3。

2.2.3 清掃中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)數(shù)量的比較 共7篇文獻報道了清掃中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)數(shù)量[8-14]，異質(zhì)性檢驗發(fā)現(xiàn)，各研究同質(zhì)性較好(P=0.13，I2=39%)。采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示兩組清掃中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)數(shù)量差異無統(tǒng)計學(xué)意義(MD=0.06，95%CI=-0.06～0.18，P=0.32)，見圖4。

2.2.4 術(shù)后引流量的比較 共6篇文獻報道了術(shù)后引流量[8-9,11-12,14-15]，異質(zhì)性檢驗發(fā)現(xiàn)，各研究同質(zhì)性較差(P<0.00001，I2=99%)。采用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示兩組術(shù)后引流量差異無統(tǒng)計學(xué)意義(MD=8.44，95%CI=-13.47～30.35，P=0.45)，見圖5。

2.2.5 術(shù)后住院時間的比較 共3篇文獻報道了術(shù)后住院時間[8,11,14]，異質(zhì)性檢驗發(fā)現(xiàn)，各實驗研究同質(zhì)性較差(P<0.00001，I2=99%)。采用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示兩組術(shù)后住院時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-0.90，95%CI=-2.63～0.83，P=0.31)，見圖6。

2.2.6 術(shù)后并發(fā)癥的比較 (1)術(shù)后出血：3篇研究報道了術(shù)后出血[11,14-15]，異質(zhì)性檢驗發(fā)現(xiàn)，各研究同質(zhì)性較好(P=0.49，I2=0)。采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示兩組術(shù)后出血量差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.43，95%CI=0.10～1.79,P=0.24)，見圖7。(2)術(shù)后感染：共6篇文獻報道了術(shù)后感染[9-12,14-15]，異質(zhì)性檢驗發(fā)現(xiàn)，各研究同質(zhì)性較好(P=0.74，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示兩組在術(shù)后感染方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.43，95%CI=0.14～1.30，P=0.13)，見圖7。(3)術(shù)后聲嘶：共6篇文獻報道了術(shù)后聲嘶[8-12,14]，異質(zhì)性檢驗發(fā)現(xiàn)，各研究同質(zhì)性相對較好(P=0.81，I2=0)。采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示兩組術(shù)后聲嘶發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.60，95%CI=0.24～1.48，P=0.26)，見圖7。(4)術(shù)后暫時性低鈣血癥(術(shù)后手足麻木)：共5篇文獻報道了暫時性低鈣血癥(術(shù)后手足麻木)[9-12,14]，異質(zhì)性檢驗發(fā)現(xiàn)，各研究同質(zhì)性較好(P=0.99，I2=0)。采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示兩組術(shù)后暫時性低鈣血癥(術(shù)后手足麻木)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.59,95%CI=0.31～1.10,P=0.10)，見圖7。

2.3 發(fā)表偏倚 以術(shù)后并發(fā)癥作為參考，采用漏斗圖形式評估納入文獻的發(fā)表偏倚。結(jié)果顯示，術(shù)后并發(fā)癥相關(guān)散點大致對稱分布于縱軸兩側(cè)，且分布于漏斗圖內(nèi)，提示發(fā)表偏倚的風(fēng)險較小(圖8)。

3 討 論

甲狀腺手術(shù)后為避免頸部留有瘢痕，目前已開展了多種腔鏡手術(shù)入路。完全腔鏡甲狀腺手術(shù)根據(jù)入路又分為鎖骨下入路、耳后入路、腋窩入路、腋窩乳暈入路、胸乳入路、經(jīng)口腔前庭入路、全乳暈入路等[5-7,16]。全乳暈入路腔鏡甲狀腺切除術(shù)最初用于治療甲狀腺良性腫瘤，隨著技術(shù)水平的提高，很快被用于甲狀腺癌的治療。目前，全乳暈入路腔鏡甲狀腺切除術(shù)的應(yīng)用日益增多，適應(yīng)證越來越廣泛，從中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃到頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃均有報道[17-18]。

本Meta分析結(jié)果顯示，與開放手術(shù)相比，全乳暈入路組手術(shù)時間相對較長，可能增加患者的麻醉時間與麻醉費用。其主要原因可能與腔鏡甲狀腺手術(shù)操作空間小、器械間容易“打架”等相關(guān)。手術(shù)初期，操作困難，手術(shù)時間較長，掌握腔鏡下甲狀腺的解剖及空間結(jié)構(gòu)變化、選擇正確的手術(shù)路徑、配合手術(shù)技巧可大大縮短學(xué)習(xí)曲線[19]。作者認為，隨著經(jīng)驗積累及技術(shù)改進，手術(shù)時間會逐漸縮短。全乳暈入路組術(shù)中出血量少于開放組。由于腔鏡手術(shù)視野的放大原理，視野較開放手術(shù)更加清晰，腔鏡手術(shù)精細程度明顯高于開放手術(shù)。但腔鏡術(shù)中的輕微出血都可能導(dǎo)致腔鏡視野模糊、止血困難、副損傷甚至被迫中轉(zhuǎn)開放，操作過程中術(shù)者需更加細致地處理每一處可能引起出血的風(fēng)險[19-20]。盡管全乳暈入路組游離皮瓣范圍較開放組大且引流管潛行長度最長，但兩組在術(shù)后引流量方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，術(shù)后住院時間差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

目前對于全乳暈入路腔鏡甲狀腺手術(shù)治療分化型甲狀腺癌能否達到傳統(tǒng)開放手術(shù)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃的范圍尚存有爭議，由于胸骨柄及鎖骨頭的遮檔使得經(jīng)胸前途徑中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的清掃變得困難[19-20]。本研究納入的文獻中，腫瘤類型多為甲狀腺乳頭狀癌。大多數(shù)甲狀腺乳頭狀癌患者經(jīng)過傳統(tǒng)模式治療后預(yù)后良好，但在少數(shù)情況下，甲狀腺乳頭狀癌會轉(zhuǎn)移至頸部或遠處淋巴結(jié)，導(dǎo)致手術(shù)難度增加，并可能增加患者二次或多次手術(shù)的風(fēng)險，影響預(yù)后[4,21]。部分甲狀腺乳頭狀癌患者早期即可發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，尤其中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與術(shù)后復(fù)發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[4,22]。中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃數(shù)量可間接反映手術(shù)的徹底性。本研究發(fā)現(xiàn)，全乳暈腔鏡組與傳統(tǒng)開放手術(shù)組中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃數(shù)量差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

本Meta分析結(jié)果顯示，兩種術(shù)式的術(shù)后出血、感染、聲嘶、暫時性低鈣血癥(術(shù)后手足麻木)等并發(fā)癥發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。作者認為，因腔鏡具有放大作用，視野清晰，操作較傳統(tǒng)開放手術(shù)更精細，腔鏡甲狀腺手術(shù)通過無血管解剖間隙進行分離，利于對血管、喉返神經(jīng)、甲狀旁腺等重要組織結(jié)構(gòu)的保護，可達到與開放手術(shù)相同的效果。

關(guān)于術(shù)后復(fù)發(fā)，7篇文獻[8-12,14-15]未進行報道或隨訪期間無復(fù)發(fā)病例，僅1篇文獻[13]具體報道了復(fù)發(fā)情況，全乳暈入路組復(fù)發(fā)率為2.27%(1/44),開放手術(shù)組復(fù)發(fā)率為6.82%(3/44)。由于各研究的隨訪時間不同，未對術(shù)后復(fù)發(fā)情況進一步分析。

本研究也存在一定不足：(1)納入文獻均為回顧性研究，且納入文獻及樣本量偏少；(2)本研究未分析與腔鏡操作相關(guān)的特殊并發(fā)癥包括皮瓣淤血及皮膚穿透傷、高碳酸血癥、皮下氣腫、腫瘤種植等；(3)納入研究的術(shù)者操作技術(shù)與步驟必然影響研究結(jié)果；(4)缺乏全乳暈腔鏡手術(shù)治療分化型甲狀腺癌大量長期連續(xù)性隨訪數(shù)據(jù)，也影響其臨床效果的判斷，具體臨床療效尚需進一步通過大樣本、高質(zhì)量、長隨訪的隨機對照研究證實。

綜上所述，全乳暈入路腔鏡甲狀腺癌手術(shù)雖然手術(shù)時間較長，但術(shù)中出血量較少，且在中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃數(shù)量、術(shù)后引流量、術(shù)后住院時間、術(shù)后出血、術(shù)后感染、術(shù)后聲嘶、術(shù)后暫時性低鈣血癥及術(shù)后復(fù)發(fā)等方面均可達到與傳統(tǒng)開放手術(shù)相同的效果，是安全、可行的，可作為甲狀腺外科的重要術(shù)式選擇。