來(lái)氟米特治療紫癜性腎炎Meta分析

倪錦玉，張寒放，李冰，翟文生

作者單位：1河南中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，河南 鄭州450000；2河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科，河南 鄭州450000

紫癜性腎炎（Henoch-Sch?nlein purpura nephritis，HSPN）是過(guò)敏性紫癜（Henoch-Sch?nlein purpura，HSP）最嚴(yán)重的遠(yuǎn)期并發(fā)癥，以蛋白尿和/或血尿（鏡下/肉眼）為主要臨床表現(xiàn)，也可伴有高血壓、腎炎或腎病綜合征表現(xiàn)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)急性腎衰竭。目前國(guó)外報(bào)告HSPN的發(fā)生率約為20%～88%［1-2］，但根據(jù)腎臟病理幾乎90%以上HSP病人發(fā)生了腎臟損害［3］。雖然大部分HSPN病人預(yù)后較好，但仍有25%的病人可能進(jìn)展為慢性腎炎［4］或者終末期腎病。

目前，本病的治療方案主要是激素聯(lián)合免疫抑制劑。來(lái)氟米特（Leflunomide，LEF）是人工合成的免疫抑制劑，可抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性，影響活化淋巴細(xì)胞的嘧啶合成［5］，具有免疫抑制、抗增殖及抗病毒的作用，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于HSPN病人的治療。本研究對(duì)LEF治療HSPN病人的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）進(jìn)行Meta分析，以評(píng)價(jià)其臨床療效及安全性，為其臨床應(yīng)用、推廣提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1資料來(lái)源計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)（WangFang Data）、維普全文數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、PubMed、Cochrane Libary、Embase及中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心中的文獻(xiàn)，并追查已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，檢索時(shí)限為建庫(kù)至2019年5月，數(shù)據(jù)庫(kù)未檢索到的文獻(xiàn)通過(guò)手工檢索加以補(bǔ)充。中文文獻(xiàn)檢索詞包括：來(lái)氟米特、LEF、愛(ài)若華、赫派、紫癜性腎炎、過(guò)敏性紫癜腎炎、HSPN等；英文文獻(xiàn)檢索詞包括：leflunomide，henoch-schonlein purpura nephritis，purpuric nephritis，purpura nephritis，henoch-schonlein nephritis，henoch schonlein purpura nephritis，purpura form nephritis，anaphylactic purpura nephritis，henoch schonlein nephritis，hench-schonlein purpura nephritis，anaphylactoid purpura nephritis，hsp nephritis，schonlein-henoch purpuric nephritis.

1.2文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)（1）研究類型：RCT，無(wú)論是否采用盲法或隱蔽分組，限制語(yǔ)種為中文和英文；（2）研究對(duì)象：明確診斷為HSPN的病人，其年齡、性別、種族、地域不限，無(wú)其他合并癥；（3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組單用來(lái)氟米特或來(lái)氟米特聯(lián)合其他療法，對(duì)照組采用除來(lái)氟米特以外的其他治療方法；（4）結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)：有效率、24 h尿蛋白定量、尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、復(fù)發(fā)率；次要結(jié)局指標(biāo)：不良反應(yīng)、血漿白蛋白水平。

1.3文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)（1）綜述類、理論探討、經(jīng)驗(yàn)類文獻(xiàn)等；（2）數(shù)據(jù)無(wú)法提取或合成的文獻(xiàn)。

1.4文獻(xiàn)篩選與資料提取將檢索到的全部文獻(xiàn)導(dǎo)入到EndNote軟件中進(jìn)行自動(dòng)查重，查重后的文獻(xiàn)通過(guò)閱讀文題及摘要進(jìn)行初篩，之后下載文獻(xiàn)，根據(jù)上述納排標(biāo)準(zhǔn)確定符合要求的文獻(xiàn)。由兩名研究人員獨(dú)立完成，如果出現(xiàn)分歧，由第三方裁定。資料提取的主要內(nèi)容包括：（1）基本信息，包括論文題目、發(fā)表時(shí)間，第一作者等；（2）試驗(yàn)組及對(duì)照組的研究特征，包括干預(yù)措施，樣本量，研究時(shí)間等；（3）結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)。

1.5質(zhì)量評(píng)價(jià)使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估納入文獻(xiàn)的質(zhì)量。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括7個(gè)方面：隨機(jī)分配方案的產(chǎn)生、隱蔽分組、對(duì)研究對(duì)象及干預(yù)者實(shí)施盲法、對(duì)結(jié)局指標(biāo)評(píng)價(jià)實(shí)施盲法、結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)的完整性、選擇性的報(bào)告結(jié)果、其他偏倚。根據(jù)是否符合以上標(biāo)準(zhǔn)，將文獻(xiàn)質(zhì)量分為A、B、C三個(gè)等級(jí)。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用RevMan5.3軟件進(jìn)行分析。二分類變量資料采用比值比（odds ratio，OR）或相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）為效應(yīng)值指標(biāo)，連續(xù)型變量資料采用加權(quán)均數(shù)（weighted mean difference，WMD）為效應(yīng)值指標(biāo)，各效應(yīng)量均以95%置信區(qū)間（95%CI）表示。采用Q檢驗(yàn)法和I2值判斷異質(zhì)性，若I2＜50%且P＞0.1，則實(shí)驗(yàn)結(jié)果無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，否則在排除臨床異質(zhì)性的情況下采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Egger's test及Begg's test檢測(cè)發(fā)表偏倚，若結(jié)局指標(biāo)中納入研究≥10項(xiàng)，繪制倒漏斗圖以分析發(fā)表偏移的情況。運(yùn)用Stata 11.0軟件進(jìn)行敏感性分析，以評(píng)價(jià)Meta分析結(jié)果的可靠性。

2 結(jié)果

2.1納入文獻(xiàn)概括初步檢索共得到文獻(xiàn)189篇，根據(jù)文獻(xiàn)納排標(biāo)準(zhǔn)，最終入選文獻(xiàn)15篇［6-20］，其中2篇文獻(xiàn)［16，18］包含2個(gè)對(duì)照組，按照4項(xiàng)RCT處理，共17項(xiàng)，1 095例病人。所有研究均為中文文獻(xiàn)，流程圖見(jiàn)圖1。

圖1 來(lái)氟米特治療紫癜性腎炎病人相關(guān)文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2納入研究的基本特征本系統(tǒng)評(píng)價(jià)均為在中國(guó)進(jìn)行的RCT，包含1 095例病人，試驗(yàn)組556例，對(duì)照組539例。最短治療周期為2個(gè)月，最長(zhǎng)12個(gè)月。14項(xiàng)研究中試驗(yàn)組干預(yù)措施是來(lái)氟米特聯(lián)合激素，其中11項(xiàng)研究對(duì)照組是環(huán)磷酰胺和/或雷公藤多苷聯(lián)合激素，3項(xiàng)研究為單純激素；3項(xiàng)研究試驗(yàn)組干預(yù)措施是單純來(lái)氟米特，其中1項(xiàng)研究對(duì)照組是環(huán)磷酰胺聯(lián)合雷公藤多苷，2項(xiàng)研究對(duì)照組為中藥治療。17項(xiàng)研究中有12項(xiàng)報(bào)道了有效率，12項(xiàng)報(bào)道了24 h尿蛋白定量，10項(xiàng)報(bào)道了尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)，5項(xiàng)報(bào)道了復(fù)發(fā)率，10項(xiàng)報(bào)道了不良反應(yīng)，7項(xiàng)報(bào)道了血漿白蛋白水平。詳細(xì)基本情況見(jiàn)表1。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1有效率 本研究共納入11篇文獻(xiàn)［6，9-12，14-17，19-20］，包含了12項(xiàng)研究，802例病人。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示無(wú)異質(zhì)性（P＝0.20，I2＝25%），采用固定效應(yīng)模型分析：以來(lái)氟米特為主治療HSPN的總有效率更高（OR＝3.15，95%CI：2.11～4.72，P＜0.000 01），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。按照對(duì)照組干預(yù)措施的不同分為3個(gè)亞組，分別是來(lái)氟米特組與中藥組、激素組、環(huán)磷酰胺和/或雷公藤多苷組的比較。其中2項(xiàng)研究［6，9］，共計(jì)286例病人報(bào)道了來(lái)氟米特組與中藥組治療HSPN的有效率，結(jié)果顯示來(lái)氟米特組治療HSPN優(yōu)于中藥組（OR＝2.35，95%CI：1.16～4.74，P＝0.02）；2項(xiàng)研究［10-11］，共計(jì)117例病人報(bào)道了來(lái)氟米特組與激素組治療HSPN的有效率，結(jié)果顯示來(lái)氟米特組治療HSPN優(yōu)于激素組（OR＝4.53，95%CI：1.75～11.71，P＝0.002）；7篇文獻(xiàn)［12，14-17，19-20］，包含8項(xiàng)研究，共計(jì)399例病人報(bào)道了來(lái)氟米特組與環(huán)磷酰胺和/或雷公藤多苷組治療HSPN的有效率，結(jié)果顯示來(lái)氟米特組治療HSPN優(yōu)于環(huán)磷酰胺和/或雷公藤多苷組（OR＝3.34，95%CI：1.88～5.95，P＜0.000 1）。見(jiàn)圖2。

2.3.224 h尿蛋白定量 本研究共納入11篇文獻(xiàn)［7，9-14，16-17，19-20］，共計(jì)12項(xiàng)研究，629例病人。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝97%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果提示試驗(yàn)組較對(duì)照組更能降低病人24 h尿蛋白定量（MD＝-0.45，95%CI：-0.59～-0.30，P＜0.000 01）。見(jiàn)圖3。

2.3.3尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù) 本研究共納入8篇文獻(xiàn)［7-8，12-13，15-16，18，20］，包含了10項(xiàng)研究，569例病人。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝98%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果提示試驗(yàn)組能更好的降低尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（MD＝-7.70，95%CI：-13.48～-1.92，P＝0.009）。見(jiàn)圖4。

2.3.4復(fù)發(fā)率 本研究共納入4篇文獻(xiàn)［7-9，18］，包含了5項(xiàng)研究，317例病人。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示無(wú)異質(zhì)性（P＝0.23，I2＝28%），采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果試驗(yàn)組的復(fù)發(fā)率更低（RR＝0.65，95%CI：0.44～0.97，P＝0.04）。見(jiàn)圖5。

2.3.5不良反應(yīng) 本研究共納入9篇文獻(xiàn)［7-9，11-13，15-16，20］，包含了10項(xiàng)研究，546例病人。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示存在異質(zhì)性（P＝0.008，I2＝60%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果提示試驗(yàn)組的不良反應(yīng)較對(duì)照組少（RR＝0.55，95%CI：0.32～0.96，P＝0.03）。見(jiàn)圖6。

表1 納入來(lái)氟米特治療紫癜性腎炎病人17項(xiàng)研究的基本情況

圖2 來(lái)氟米特治療紫癜性腎炎病人臨床總有效率Meta分析

圖3 來(lái)氟米特治療紫癜性腎炎病人24 h尿蛋白定量Meta分析

圖4 來(lái)氟米特治療紫癜性腎炎病人尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)Meta分析

圖5 來(lái)氟米特治療紫癜性腎炎病人復(fù)發(fā)率Meta分析

2.3.6血漿白蛋白水平 本研究共納入7篇文獻(xiàn)［7，10，12-14，16，19］，包含了 8 項(xiàng)研究，372 例病人。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝82%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果提示試驗(yàn)組較對(duì)照組能更好的升高血漿白蛋白水平（MD＝4.98，95%CI：3.34～6.62，P＜0.000 01）。見(jiàn)圖7。

2.4納入研究的發(fā)表偏倚及敏感性分析以納入文獻(xiàn)的OR值作為橫坐標(biāo)，以標(biāo)準(zhǔn)誤SE［log（OR）］為縱坐標(biāo)繪制結(jié)局指標(biāo)的漏斗圖，結(jié)果提示漏斗圖基本對(duì)稱，研究的發(fā)表偏倚不大。以總有效率為例（見(jiàn)圖8），圖形左右對(duì)稱，正態(tài)分布，提示發(fā)表偏倚可能性較小。應(yīng)用Stata軟件對(duì)單項(xiàng)研究進(jìn)行敏感性分析，逐一進(jìn)行重新合并、分析后，各合并效應(yīng)量并無(wú)明顯改變，提示本研究結(jié)果具有穩(wěn)健性。

圖8 來(lái)氟米特治療紫癜性腎炎病人有效率漏斗圖分析

圖6 來(lái)氟米特治療紫癜性腎炎病人不良反應(yīng)Meta分析

圖7 來(lái)氟米特治療紫癜性腎炎病人血漿白蛋白水平Meta分析

3 討論

目前HSPN的發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與遺傳、免疫、環(huán)境等有關(guān)。來(lái)氟米特是人工合成的異嗯唑類藥物，口服后可在腸壁和肝臟內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化成活性代謝產(chǎn)物，能抑制酪氨酸激酶活性，抑制T細(xì)胞、B細(xì)胞及非免疫細(xì)胞的增殖，抑制核因子-κB（NF-κB）的活化即抑制NF-κB所調(diào)控的基因的表達(dá)［21］。丁新國(guó)等［22］的研究表明，血清中白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-8及腫瘤壞死因子α（TNF-α）參與HSPN的發(fā)生過(guò)程，來(lái)氟米特治療HSPN可能與其控制炎性因子的產(chǎn)生，抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)。一項(xiàng)關(guān)于來(lái)氟米特治療難治性腎病的Meta分析表明，來(lái)氟米特與環(huán)磷酰胺的有效性相當(dāng)，且來(lái)氟米特的不良反應(yīng)較少［23］。

3.1臨床療效及安全性分析本研究通過(guò)系統(tǒng)全面地?cái)?shù)據(jù)庫(kù)檢索，共納入15篇文獻(xiàn)［6-20］，17項(xiàng)RCT數(shù)據(jù)，比較了來(lái)氟米特與激素、環(huán)磷酰胺和/或雷公藤多苷及中藥對(duì)HSPN治療的療效及安全性。Meta分析的研究表明，與對(duì)照組相比，來(lái)氟米特治療HSPN在總有效率、血漿白蛋白水平方面有明顯改善，能更好地降低復(fù)發(fā)率、24 h尿蛋白定量及尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)，研究結(jié)果均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。9篇文獻(xiàn)［7-9，11-13，15-16，20］，共計(jì) 10 項(xiàng)研究，描述了來(lái)氟米特的不良反應(yīng)，其中試驗(yàn)組47例，對(duì)照組81例，不良反應(yīng)主要包括變態(tài)反應(yīng)、肝酶異常、胃腸道反應(yīng)、血細(xì)胞計(jì)數(shù)減少等，試驗(yàn)組的不良反應(yīng)均較對(duì)照組輕微。綜上，本篇Mate分析基于當(dāng)前的研究結(jié)果表明，來(lái)氟米特在治療HSPN時(shí)具有一定的優(yōu)勢(shì)，且不良反應(yīng)較少。

3.2本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的局限性這項(xiàng)研究有一定的局限性：（1）納入文獻(xiàn)質(zhì)量大多不高，原因可能是HSPN是一種慢性疾病，病情有輕有重，病程有長(zhǎng)有短，病人就診時(shí)間分散，難以進(jìn)行統(tǒng)一的隨機(jī)分組及設(shè)計(jì)盲法，所以大部分研究的方法學(xué)質(zhì)量和結(jié)果報(bào)告存在不足，由此導(dǎo)致的各種潛在偏倚風(fēng)險(xiǎn)和結(jié)果變異性可能會(huì)影響結(jié)果的真實(shí)性。（2）納入研究治療周期不同，并且均無(wú)長(zhǎng)期隨訪結(jié)局指標(biāo)。現(xiàn)有研究表明，對(duì)HSPN病人，尤其是起病年齡較晚，臨床表現(xiàn)及腎臟病理較重的病人，應(yīng)延長(zhǎng)隨訪時(shí)間［24-26］。所以這可能在一定程度上影響臨床結(jié)果，從而使Meta分析的強(qiáng)度和外推性受到一定影響。（3）在17項(xiàng)研究中，試驗(yàn)組包含了兩種治療方法，對(duì)照組包含了4種治療方法，治療方案并不完全相同，沒(méi)有統(tǒng)一的試驗(yàn)組和對(duì)照組，所以本次研究能說(shuō)明應(yīng)用來(lái)氟米特治療HSPN具有一定的療效，且不良反應(yīng)較少，但并不能說(shuō)明來(lái)氟米特比對(duì)照組的4種治療方法都要好。（4）雖然已經(jīng)進(jìn)行了全面的檢索，但符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究較少，部分結(jié)局指標(biāo)的研究報(bào)告更少，仍需要進(jìn)行更大規(guī)模、高質(zhì)量、多中心的RCT研究。