紅光照射聯(lián)合七葉一枝花酊外用治療蝮蛇咬傷的臨床研究?

陳海東 陶 菊 龔旭初 方 勇 倪毓生

（江蘇省南通市中醫(yī)院，江蘇 南通 226001）

據(jù)統(tǒng)計，全球每年發(fā)生高達(dá)500多萬毒蛇咬傷事件，永久致殘的患者已超過40萬，死亡患者約5萬[1]。而我國每年毒蛇咬傷患者達(dá)10萬多人次。我國毒蛇種類繁多，本院處于長江三角洲地區(qū)，蝮蛇咬傷最為多見[2]。南通市中醫(yī)院蛇傷?？剖菄抑嗅t(yī)藥管理局重點?？?，也是蘇北地區(qū)毒蛇咬傷的救治中心，近5年來平均每年收治患者約400余人次，每年收治時間集中在6至9月份。在長期的蛇傷救治實踐中筆者體會到，盡管抗蛇毒血清在一定程度上降低了患者死亡率，但并不能有效快速緩解患肢的疼痛及腫脹。本次研究筆者采用了紅光照射聯(lián)合七葉一枝花酊外用的中西醫(yī)結(jié)合方法對蝮蛇傷咬傷傷肢疼痛及腫脹進(jìn)行研究。現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合蝮蛇咬傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)（診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2016版《毒蛇咬傷中醫(yī)診療方案專家共識》[3]、《中國毒蛇學(xué)》[4]）；中醫(yī)證屬風(fēng)火毒證[5]；年齡在18～75歲之間；傷肢程度為輕-中度型（輕度：局部僅有輕度腫脹或上肢腫脹在肘關(guān)節(jié)以下，下肢在膝關(guān)節(jié)以下；中度：上肢腫脹達(dá)肩關(guān)節(jié)，下肢達(dá)髖關(guān)節(jié)。重度：上肢腫脹達(dá)頸或胸部，下肢達(dá)腹部或腫脹已累及對側(cè)肢體）；患者及其家屬知情同意，志愿受試。2）排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病者，或原有基礎(chǔ)疾病引起肢體腫脹影響判斷者；依從性差不能正常溝通治療者；傷肢腫脹屬重癥者，有潰瘍壞死形成者；哺乳期或妊娠患者；對抗蝮蛇毒血清過敏未使用或?qū)t光照射、七葉一枝花酊外用過敏者；年齡在17周歲以下或76歲以上者；凡未按規(guī)定用藥，無法判斷療效或資料不全影響療效判斷者。

1.2 病例資料 選擇南通市中醫(yī)院蛇傷?？?017年7月至2018年9月住院患者200例，隨機(jī)分為兩組。對照組100例，男性44例，女性56例；病情程度輕型（無肝腎等臟器功能損傷）71例，重型（輕度肝腎功能損害）29例；年齡（58.54±13.12）歲；病程（5.94±3.44）h。試驗組100例，男性41例，女性59例；輕型（無肝腎等臟器功能損傷）69例，重型（輕度肝腎功能損害）31例；年齡（59.43±12.44）歲；病程（6.36±3.16）h。兩組患者在性別、病情程度、年齡、傷肢腫脹程度方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 1）對照組：西醫(yī)常規(guī)治療包括（1）患肢常規(guī)消毒傷處，如有水泡予挑破，常規(guī)換藥。（2）抗蝮蛇毒血清6 000 U（上海賽倫生物技術(shù)有限公司，國藥準(zhǔn)字S10820180，批號20170104）加入0.9%氯化鈉溶液或5%葡萄糖溶液500 mL靜脈滴注?？跪笊叨狙逍枧鋫淦ぴ囈浩ぴ?，結(jié)果陰性后兌入，若陽性則按脫敏處理（靜滴液同時兌入地塞米松10 mg）。（3）依據(jù)病情常規(guī)使用抗生素。（4）馬破傷風(fēng)免疫球蛋白（上海賽倫生物技術(shù)有限公司，國藥準(zhǔn)字S20043066，批號20170406）1 500 IU（皮試陰性后）肌注1次，若皮試陽性，脫敏注射。（5）季德勝蛇藥（南通金華制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字Z32020048，批號20180302）或蝮蛇解毒湯口服、補充能量，糾正水、電解質(zhì)紊亂等。2）試驗組：在對照組治療基礎(chǔ)上加紅光照射聯(lián)合七葉一枝花酊外涂。紅光照射方法：指導(dǎo)患者佩戴特制防護(hù)護(hù)目鏡，充分暴露接受照射部位，開啟光子治療儀，設(shè)置照射時間20 min，調(diào)整治療頭高度，距腫脹肢體部位15～20 cm，調(diào)整照射角度，使光中心正對腫脹部位中心（以光斑完全籠罩為宜）；若范圍較大者分區(qū)照射，每日2次。照射治療過程中需密切觀察患者對溫度的感覺，觀察創(chuàng)面對光照的反應(yīng)。七葉一枝花酊（將七葉一枝花飲片與50%酒精按照3∶7比例浸泡，2個月后提取浸泡液，分裝于100 mL噴霧瓶中，為本院院內(nèi)制劑）使用方法：清潔局部皮膚，將本院制劑七葉一枝花酊，以傷口為中心，向外涂擦患肢腫脹疼痛處，涂藥時避開傷口，每兩小時1次。兩組共治療6 d。

1.4 觀察內(nèi)容 1）入院第1天和第3、6天患肢腫脹情況、疼痛程度。疼痛計分以視覺模擬評分法（VAS）：分別于觀察點進(jìn)行記錄，以0～10分表示患者患肢疼痛情況，0分表示無痛，10分表示難以忍受的劇烈疼痛，記錄分值。腫脹程度以皮尺測量肢體周徑，選擇患肢腫勢最明顯處（記號筆標(biāo)記）與健側(cè)同時測量，以mm為單位。2）入院第1天、治療第6天抽取患者清晨空腹靜脈血，檢測相關(guān)炎性指標(biāo)：中性粒細(xì)胞百分比（N%）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）。其中IL-6、TNF-α、TGF-β1采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測，CRP采用免疫比濁法。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計軟件。計量資料以（）表示，組間比較、組內(nèi)比較通過t檢驗，定性資料通過χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后腫脹和疼痛程度比較 見表1。兩組患者入院第1天，疼痛積分、腫脹程度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療第3天，對照組在疼痛積分、腫脹程度上較入院第1天無明顯差異，但試驗組較本組第1天差異明顯（P＜0.01），且兩組相比，試驗組較對照組VAS評分、腫脹程度差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。治療6 d后，兩組在疼痛積分、腫脹程度上較治療第3天均有顯著差異（P＜0.01），兩組相比，試驗組較對照組亦有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.01）。結(jié)果說明試驗組可以更快、更有效改善患肢疼痛及腫脹情況。

表1 兩組治療前后疼痛和腫脹程度比較（±s）

表1 兩組治療前后疼痛和腫脹程度比較（±s）

與本組第1天比較，?P ＜0.05，??P ＜0.01；與本組第3天比較，△P ＜0.05，△△P＜0.01；與對照組同時期比較，▲P＜0.05，▲▲P＜0.01

腫脹程度（mm）組 別 時 間VAS積分（分）52.03±11.92 33.43±9.74**▲▲14.35±6.94△△▲▲51.14±12.30 46.31±12.65 27.22±10.67△△試驗組（n=100）對照組（n=100）第1天第3天第6天第1天第3天第6天6.34±3.72 3.76±1.84**▲▲1.28±0.49△△▲▲6.21±2.70 5.58±2.23 2.45±0.89△△

2.2 兩組治療前后炎性指標(biāo)比較 見表2。兩組治療第1天相關(guān)炎性指標(biāo)均無明顯差異（P＞0.05）。治療第6天，兩組各指標(biāo)均較第1天差異明顯（P＜0.05或P＜0.01）。兩組比較，試驗組在N（%）、CRP、TGF-β1上較對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），而IL-6、TNF-α指標(biāo)上兩組無明顯差異（P＞0.05）。

表2 兩組治療前后炎性指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組治療前后炎性指標(biāo)比較（±s）

與本組第1天比較，?P＜0.05，??P＜0.01；與對照組同時期比較，△P＜0.05，△△P＜0.01

組別試驗組（n=100）對照組（n=100）TGF-β1（pg/L）191.64±34.64 72.19±24.47**△△190.36±34.74 135.87±25.47*時間第1天第6天第1天第6天N（%）86.14±7.36 66.78±8.32**△△85.42±7.46 75.36±6.43*CRP（mg/L）35.49±13.28 8.68±7.26**△△34.65±19.32 14.24±11.23**IL-6（ng/L）7.94±3.48 4.21±1.81**7.69±2.70 4.67±2.31**TNF-α（μg/L）114.92±41.74 65.65±30.56**106.80±46.24 67.23±32.11**

3 討 論

蝮蛇為我國常見的具有混合毒性的毒蛇（神經(jīng)毒及血循環(huán)毒），以往因其劇毒性，治療的重點在于降低病死率，10年前抗蝮蛇毒血清作為特效藥問世，減少了蛇毒對靶向器官的進(jìn)一步損害，降低了死亡率，但這一藥物只能中和游離蛇毒，對于已經(jīng)造成的諸如消耗性凝血?。╒ICC），抗蛇毒血清無法將其逆轉(zhuǎn)[6]，且不能中和毒液引起的炎癥和氧化應(yīng)激。治療時產(chǎn)生的抗原-抗體復(fù)合物本身是促炎的[7]，而炎癥又直接導(dǎo)致肢體腫脹、疼痛等癥狀。且研究表明4 h內(nèi)注射抗蛇毒劑，才能最大限度降低其并發(fā)癥[6]。目前交通便利雖縮短了就診時間，但由于毒蛇咬傷患者多為農(nóng)民，醫(yī)學(xué)知識相對匱乏，急救意識不強(qiáng)，因此本研究發(fā)現(xiàn)就診平均時間仍大于4 h，因此單純依賴抗蝮蛇毒血清不能完全解決患者問題。目前臨床上困擾患者的問題為蛇咬傷后患肢的腫脹及疼痛問題。其主要病因除了蛇毒中蛋白水解酶直接損害血管壁內(nèi)皮細(xì)胞，使毛細(xì)血管、毛細(xì)淋巴管通透性改變，還有蛇毒中的毒性分子刺激組織釋放組胺、5-羥色胺及緩激肽等物質(zhì)，使血管通透性增加導(dǎo)致血液外滲，組織腫脹[8]，最近研究發(fā)現(xiàn)血循毒的粗毒或者血循毒特定的提取物可以通過對各種炎癥物質(zhì)傳導(dǎo)導(dǎo)致肢體腫脹[9]。因此如何快速緩解患肢腫痛疼痛，降低炎癥反應(yīng)成為近年研究熱點。

中醫(yī)藥治療毒蛇咬傷歷史悠久，已形成中醫(yī)診療共識[3]，目前內(nèi)治藥物中，除了中成藥季德勝蛇藥片外，還有江西省中醫(yī)院的717解毒合劑[10]及本院的蝮蛇解毒湯[11]，這些藥物均具能快速緩解疼痛、腫脹，縮短治療時間、降低病死率及致殘率，能夠保護(hù)肝、腎、心臟等多個靶向臟器，蝮蛇解毒湯還被列入診療規(guī)范中。本次研究的七葉一枝花酊為本院院內(nèi)制劑，為外治藥物，是在著名蛇傷專家季德勝研制的“七葉一枝花藥酒”的基礎(chǔ)上，由本院省名老中醫(yī)倪毓生創(chuàng)制而成，臨床已使用50余年，該制劑配伍簡單，以七葉一枝花為主藥。中醫(yī)藥學(xué)理論認(rèn)為，七葉一枝花味苦，性微寒，具清熱解毒，消腫止痛的功效[12]?，F(xiàn)代藥理研究提示，七葉一枝花提取物可以減小毛細(xì)血管的通透性，抑制急性炎癥的滲出，發(fā)揮抗炎作用[13]，其外涂蝮蛇咬傷腫痛患肢可起到局部消腫止痛作用，加強(qiáng)解毒之力，對消除蛇藥傷后炎癥水腫效果良好[14-15]。

紅光治療作為一種新型治療方法，是一種紅色可見的光，對人體穿透力較強(qiáng)，能發(fā)揮多種生物化學(xué)效應(yīng)。通過物理學(xué)的方法輸出特定波的單色光，產(chǎn)生高強(qiáng)度的光子，濾去對皮膚有損害作用的紫外線和具有明顯熱效應(yīng)的紅外線等部分，僅保留波長670～770 nm紅光，具有促進(jìn)細(xì)胞新陳代謝，血管內(nèi)皮生長因子增加，創(chuàng)傷部位血管生成，改善微循環(huán)和局部營養(yǎng)，促進(jìn)炎癥吸收、消腫及傷口愈合的功效。此外，紅光對皮膚的神經(jīng)末梢是一種溫和的熱刺激，使局部組織5-羥色胺的含量降低，創(chuàng)面滲出減少，具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用[16]。2016年本科使用Cartiong光子治療儀（深圳普門科技有限公司生產(chǎn)）對蝮蛇咬傷患者傷肢進(jìn)行定時定量紅光照射，初步觀察其能緩解肢體腫脹、疼痛，有效改善血液循環(huán)，修復(fù)皮膚組織，減輕傷痛的作用[17]。

鑒于上述七葉一枝花酊及紅光照射的作用，本次研究將兩者結(jié)合應(yīng)用，探討聯(lián)合能否有效降低蝮蛇咬傷患者傷肢腫痛問題。除了腫脹、疼痛癥狀外，為了客觀反映炎性指標(biāo)改變情況，本次試驗選取相關(guān)炎性因子進(jìn)行比較。中性粒細(xì)胞百分比及CRP是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的炎癥反應(yīng)指標(biāo)。而蛇毒還可以使機(jī)體產(chǎn)生大量的炎性介質(zhì)和氧自由基，導(dǎo)致機(jī)體多種細(xì)胞因子升高，TNF-α可通過損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致微小血管功能紊亂和血栓形成，引起局部組織出現(xiàn)出血、缺氧、壞死，同時刺激其他細(xì)胞產(chǎn)生IL-6，加重炎癥反應(yīng)[9，18]。而 TGF-β1 可介導(dǎo)足細(xì)胞損傷和炎癥反應(yīng)[19]，因此本研究選取上述炎癥指標(biāo)作為評價依據(jù)。

根據(jù)研究結(jié)果所示，紅光治療聯(lián)合七葉一枝花酊外搽的中西醫(yī)結(jié)合療法，可以更早減輕蛇傷患者肢體腫脹，緩解疼痛。試驗組在N%、CRP、TGF-β1改善情況上較對照組顯著，盡管在炎癥因子TNF-α、IL-6上較對照組無明顯差異，但也均較前有所下降，這在一定程度上也緩解了炎性因子對相關(guān)靶向臟器，諸如腎、肝臟、心肌等的損害。這種治療方法值得進(jìn)一步研究。