旋切取芯活檢聯(lián)合血清腫瘤標(biāo)志物在乳腺微小腫物中的診斷效果及與預(yù)后的相關(guān)性研究

陳紹華，楊娜，李國(guó)明，李建紅，王建軍

(河北中石油中心醫(yī)院乳腺外科，河北 廊坊065000)

乳腺腫塊是乳房疾病的常見(jiàn)體征，臨床癥狀缺乏特異性，可伴隨乳房脹痛，于月經(jīng)來(lái)潮前更明顯［1］。乳腺微小腫物指直徑＜1.0 cm 的乳腺腫塊，由于腫塊直徑小、缺乏典型癥狀，故臨床診斷難度較大［2］。旋切取芯活檢是乳腺腫塊的常用檢查方法，此方法獲取腫塊組織標(biāo)本量較大，因此診斷準(zhǔn)確性較高，但對(duì)組織損傷較大，尤其是微小腫物，且不利于惡性腫物患者后續(xù)手術(shù)方案的制定［3-4］。血清腫瘤標(biāo)志物由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生、釋放，多以抗原、酶、激素等代謝物形式存在于腫瘤細(xì)胞以及宿主體液中，故可根據(jù)其生化或免疫特性識(shí)別或診斷腫瘤［5］。腫瘤標(biāo)志物在臨床上多用于發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤、篩查腫瘤高危人群以及鑒別良惡性腫瘤。目前，旋切取芯活檢聯(lián)合血清腫瘤標(biāo)志物對(duì)乳腺微小腫物診斷效果的研究較少［6］。本研究通過(guò)對(duì)乳腺微小腫物患者與健康人群的研究，探討旋切取芯活檢聯(lián)合血清腫瘤標(biāo)志物在乳腺微小腫物中的診斷效果及與預(yù)后的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016 年3 月至2018 年3 月在河北中石油中心醫(yī)院乳腺外科治療的96 例乳腺微小腫物患者作為觀察組。納入標(biāo)準(zhǔn):①女性乳腺微小腫物者，符合乳腺微小腫物診斷標(biāo)準(zhǔn)(乳腺腫物直徑＜1. 0 cm)，高?；颊咝g(shù)后行病理組織檢查［7］;②符合旋切取芯活檢適應(yīng)證，且患者均能耐受手術(shù)及麻醉;③均行血清腫瘤標(biāo)志物檢查;④凝血功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn):①男性患者;②乳腺腫物最大徑＞1.5 cm 或伴凝血功能異常者;③活檢后未行手術(shù)治療或無(wú)法獲得術(shù)后病理資料者;④活檢前給予輔助治療和免疫治療者。其中左側(cè)乳腺微小腫物34 例，右側(cè)乳腺微小腫物49 例，雙側(cè)乳腺微小腫物13 例，年齡42 ～74 歲，平均(52 ±6)歲;腫物直徑0.2 ～1.0 cm，平均(0. 53 ±0. 11)cm。選擇同期71 例健康體檢者作為對(duì)照組，年齡39 ～73 歲，平均(53 ±6)歲。兩組年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。本研究經(jīng)河北中石油中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 旋切取芯活檢 所有患者術(shù)前均行旋切取芯活檢，并經(jīng)病理組織檢查確診。旋切取芯活檢前行超聲檢查，進(jìn)一步明確病灶位置，根據(jù)患者一般情況和病灶位置預(yù)設(shè)針道;常規(guī)消毒鋪巾后，給予1%利多卡因行局部浸潤(rùn)麻醉，在距腫塊3.0 cm 部位作一長(zhǎng)為0.3 cm 的手術(shù)切口，超聲下進(jìn)行定位，并將旋切刀頭放置于腫塊下方，在真空吸引下反復(fù)進(jìn)行腫物旋切(可完全切除直徑＜2.5 cm 的乳腺腫物)。旋切操作完畢后吸凈積血并取出刀頭，局部壓迫穿刺部位2 min 后，加壓包扎［8］。

1.2.2 血清腫瘤標(biāo)志物測(cè)定 觀察組患者入院次日采集空腹靜脈血5 mL，對(duì)照組健康體檢當(dāng)天采集空腹外周靜脈血5 mL，經(jīng)1 954×g 離心30 min，取分離后血清，置于-80 ℃冰箱備用［9］。采用全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(瑞士羅氏，型號(hào):Cobas e 601)測(cè)定糖類(lèi)抗原15-3(carbohydrate antigen 15-3，CA15-3)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)水平;采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定骨橋蛋白(osteopontin，OPN)水平。

1.3 觀察指標(biāo) ①診斷符合率:比較旋切取芯活檢與術(shù)后病理診斷的符合率。乳腺良性腫塊包括纖維腺瘤、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤、乳腺腺病;乳腺惡性腫塊包括浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌、導(dǎo)管原位癌、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌、其他類(lèi)型的乳腺惡性腫瘤。②血清腫瘤標(biāo)志物:比較兩組血清腫瘤標(biāo)志物CA15-3、CEA 及OPN 水平。③診斷效能:分析旋切取芯活檢聯(lián)合血清腫瘤標(biāo)志物(CA15-3、CEA 及OPN)診斷乳腺微小腫物的曲線下面積、靈敏度、特異度和約登指數(shù)。各指標(biāo)聯(lián)合

診斷的陽(yáng)性判定標(biāo)準(zhǔn)為至少3 項(xiàng)指標(biāo)同時(shí)陽(yáng)性。④預(yù)后相關(guān)性分析。觀察組術(shù)后隨訪1 年，評(píng)估患者預(yù)后，預(yù)后良好:患者存活，且隨訪期間乳腺腫物未見(jiàn)復(fù)發(fā);預(yù)后差:患者死亡或術(shù)后乳腺腫物復(fù)發(fā)。對(duì)觀察組患者預(yù)后(生存時(shí)間)與旋切取芯活檢陽(yáng)性率以及血清腫瘤標(biāo)志物CA15-3、CEA、OPN 水平進(jìn)行相關(guān)分析［10］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，兩組間比較采用成組設(shè)計(jì)的t 檢驗(yàn);隨訪生存資料建立Kaplan-Meier 乘積限生存曲線模型;預(yù)測(cè)診斷價(jià)值采用受試者工作特征曲線(receiver operation characteristic curve，ROC 曲線)法;相關(guān)性采用Spearman 相關(guān)分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 觀察組術(shù)前旋切取芯活檢與術(shù)后病理診斷的診斷符合率 經(jīng)術(shù)后病理檢查確診，觀察組術(shù)前旋切取芯活檢的診斷符合率為96.88%(93/96)，見(jiàn)表1。

2.2 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 觀察組血清腫瘤標(biāo)志物CA15-3、CEA 及OPN 水平均高于對(duì)照組(P ＜0.05)，見(jiàn)表2。

表1 觀察組術(shù)前旋切取芯活檢與術(shù)后病理診斷的診斷符合率 (例)

表2 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 (±s)

表2 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 (±s)

對(duì)照組:健康體檢者;觀察組:乳腺微小腫物患者;CA15-3:糖類(lèi)抗原15-3;CEA:癌胚抗原;OPN:骨橋蛋白

組別 例數(shù) CA15-3(kU/L) CEA(μg/L) OPN(μg/L)對(duì)照組 71 8.11 ±0.69 2.59 ±0.62 15.32 ±1.43觀察組 96 83.28 ±6.41 20.35 ±4.31 35.69 ±3.51 t 值114.011 39.821 51.387 P 值＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.3 旋切取芯活檢聯(lián)合血清腫瘤標(biāo)志物在乳腺微小腫物中的診斷效能 各指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè)時(shí)，以觀察組(n=96)為陽(yáng)性樣本，對(duì)照組(n=71)為陰性樣本建立ROC 曲線診斷分析模型。ROC 分析結(jié)果顯示，CA15-3、CEA 以及OPN 水平及旋切取芯病理活檢法對(duì)乳腺微小腫物具有一定的診斷價(jià)值，其ROC曲線下面積分別為0.752、0.835、0.757、0.860;各指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)的靈敏度和特異度均高于各指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè)。見(jiàn)表3、見(jiàn)圖1。

表3 旋切取芯活檢聯(lián)合血清腫瘤標(biāo)志物在乳腺微小腫物中的診斷效能

`2.4 觀察組預(yù)后隨訪情況 觀察組患者均行術(shù)后隨訪1 年，其中81 例(84.3%)患者預(yù)后良好，15 例預(yù)后差，其生存資料參見(jiàn)Kaplan-Meier 生存曲線，見(jiàn)圖2。

圖2 觀察組預(yù)后隨訪生存曲線

2.5 觀察組預(yù)后相關(guān)分析 以患者生存時(shí)間為變量，與腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行Spearman 相關(guān)分析，結(jié)果顯示，觀察組患者預(yù)后(生存時(shí)間)與旋切取芯活檢陽(yáng)性率以及血清腫瘤標(biāo)志物CA15-3、CEA、OPN 水平呈負(fù)相關(guān)(r = -0.393，P =0.003;r = -0.346，P =0. 024;r = - 0. 291，P = 0. 019;r = - 0. 374，P=0.020)。

3 討 論

乳腺微小腫物是臨床常見(jiàn)疾病，發(fā)病早期臨床癥狀不典型，腫瘤直徑相對(duì)較小，臨床診斷難度較大［11］。病理組織檢查是確診乳腺微小腫物的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但具有一定創(chuàng)傷性，臨床常用的活組織取樣方法包括空芯針穿刺、旋切取芯、開(kāi)放手術(shù)切除等，不同方法各具優(yōu)缺點(diǎn)，且臨床應(yīng)用范圍不同［12］。

近年來(lái)，隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，旋切取芯活檢開(kāi)始用于乳腺微小腫物的診斷，可在超聲引導(dǎo)下對(duì)病灶進(jìn)行準(zhǔn)確定位。與空芯針穿刺活檢(核心活檢槍)、開(kāi)放手術(shù)切除活檢相比，旋切取芯活檢具有以下優(yōu)點(diǎn):①在超聲引導(dǎo)下精確定位病灶，低溫冷凍固定目標(biāo)，自動(dòng)旋切獲取目標(biāo)組織，可實(shí)現(xiàn)精確取樣;②獲取的組織標(biāo)本量較大(一般獲取0.3 cm ×0.3 cm×2 cm 的標(biāo)本)，且標(biāo)本質(zhì)量較高，可有效降低病理低估的問(wèn)題;③獲取組織的可靠性較高，可實(shí)現(xiàn)乳腺微小腫物的分級(jí)診斷;④可降低活檢的假陰性率，避免反復(fù)、多次活檢，有助于減輕患者創(chuàng)傷，提高臨床確診率;⑤對(duì)前哨淋巴結(jié)顯影無(wú)影響;⑥不影響患者后續(xù)治療，如手術(shù)方案的選擇及其預(yù)后［13-14］。本研究中，觀察組96 例乳腺微小腫物均經(jīng)術(shù)后病理檢查確診，術(shù)前旋切取芯活檢的診斷準(zhǔn)確率為96.88%(93/96)，誤診2 例，漏診1 例，可見(jiàn)旋切取芯活檢對(duì)術(shù)前乳腺微小腫物診斷的準(zhǔn)確率較高，有助于乳腺微小腫物的早期確診。

血清腫瘤標(biāo)志物CA15-3 屬于一種糖蛋白，是轉(zhuǎn)移性乳腺癌的相關(guān)抗原，由乳腺腫物細(xì)胞分泌并釋放入血。研究表明，CA15-3 是乳腺癌的特異性標(biāo)志物，對(duì)判斷乳腺腫物的性質(zhì)具有重要價(jià)值［15］。CEA 是胰臟糖蛋白，屬于廣譜血清腫瘤標(biāo)志物之一，其表達(dá)水平能反映腫瘤的發(fā)生、發(fā)展情況，被廣泛用于肺癌、乳腺癌的輔助診斷［16］。CEA 在正常機(jī)體的表達(dá)水平較低或不表達(dá)，但乳腺腫物尤其是惡性腫瘤患者的CEA 水平較高［17］。OPN 是一種磷酸化糖蛋白，多分布在人體組織中，在人體內(nèi)發(fā)揮重要的生理作用，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移過(guò)程中具有重要作用，高表達(dá)OPN 可促進(jìn)腫物惡變［18］。正常機(jī)體CA15-3、CEA 及OPN 的表達(dá)水平較低或不表達(dá)，但乳腺微小腫物引起機(jī)體的持續(xù)應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致CA15-3、CEA 及OPN 水平升高，加劇病情發(fā)展。本研究中，觀察組血清腫瘤標(biāo)志物CA15-3、CEA 及OPN 水平均高于對(duì)照組;旋切取芯活檢聯(lián)合血清腫瘤標(biāo)志物CA15-3、CEA 水平以及OPN 水平診斷乳腺微小腫物的靈敏度、特異度均高于各項(xiàng)單獨(dú)檢測(cè)，表明血清腫瘤標(biāo)志物CA15-3、CEA 及OPN 用于乳腺微小腫物診斷的敏感性、特異性較高。本研究相關(guān)性分析顯示，乳腺微小腫物患者預(yù)后(生存時(shí)間)與旋切取芯活檢陽(yáng)性率及血清腫瘤標(biāo)志物CA15-3、CEA 水平以及OPN 水平呈負(fù)相關(guān)。臨床上，應(yīng)對(duì)乳腺微小腫物患者進(jìn)行血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)，以協(xié)助疾病診斷和病情評(píng)估，對(duì)血清腫瘤標(biāo)志物異常或無(wú)法確診者，可結(jié)合旋切取芯活檢進(jìn)行早期診斷，為臨床治療提供依據(jù)和參考［19］。

綜上所述，旋切取芯活檢聯(lián)合血清腫瘤標(biāo)志物診斷乳腺微小腫物的診斷效能較高，其表達(dá)水平能反映患者疾病嚴(yán)重程度，亦可預(yù)測(cè)患者預(yù)后。因此，術(shù)前乳腺微小腫物旋切取芯活檢聯(lián)合血清腫瘤標(biāo)志物輔助診療可為患者治療提供依據(jù)和參考。