我院醫(yī)療器械臨床試驗機構質(zhì)量監(jiān)管體系構建的探討

內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院 醫(yī)學工程處，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010017

引言

針對醫(yī)療器械臨床試驗的監(jiān)管工作，國家層面近些年陸續(xù)出臺了諸多法律法規(guī)：2016年3月1日發(fā)布的《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Clinical Practice，GCP），內(nèi)容詳實清晰、涵蓋面廣，具有指導性和操作性[1]；2017年8月出臺的《關于辦理藥品、醫(yī)療器械注冊申請材料造假刑事案件適用法律若干問題的解釋》，將臨床試驗數(shù)據(jù)造假的違法犯罪行為列入刑法懲治范疇；2017年10月發(fā)布的《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，鼓勵醫(yī)療器械研發(fā)創(chuàng)新，提高注冊審查質(zhì)量；2018年國家食品藥品監(jiān)督管理局先后發(fā)布了《醫(yī)療器械臨床試驗設計指導原則》及《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術指導原則》，減少低水平重復，放眼國際市場，加快上市進程。2018年11月發(fā)布的《醫(yī)療器械臨床試驗檢查要點及判定原則》，加強對醫(yī)療器械臨床試驗全過程的監(jiān)督管理的同時，指導監(jiān)管部門開展醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)督檢查工作。陸續(xù)發(fā)布的具體產(chǎn)品的注冊審查指導原則也提到臨床試驗的相關要求。

醫(yī)療器械臨床試驗的質(zhì)量控制，主要是指通過質(zhì)控步驟和獨立于臨床試驗的質(zhì)量保證管理部門按照標準操作流程進行系統(tǒng)檢查、評價從而達到質(zhì)量的保證[2]。醫(yī)療器械臨床試驗管理部門，作為臨床試驗機構內(nèi)設置的負責醫(yī)療器械臨床試驗組織管理和質(zhì)量控制的部門，對臨床試驗的質(zhì)量起著至關重要的作用?？紤]到機構管理層的管理措施對試驗的潛在影響[3]和系統(tǒng)性問題[4]整改的意義，應加強對本院醫(yī)療器械臨床試驗機構日常事務的監(jiān)管，因此建立適合于本院的醫(yī)療器械臨床試驗機構質(zhì)量監(jiān)管體系，能進一步提高機構的管理水平和臨床試驗的質(zhì)量。

1 基本情況

截至2019年3月底，我院醫(yī)療器械臨床試驗機構承接的醫(yī)療器械臨床試驗項目共有27項（除外體外診斷試劑），涉及的科室包括心內(nèi)科、骨關節(jié)科、神經(jīng)內(nèi)科等多個科室，其中心內(nèi)科及骨關節(jié)科共開展的項目約占60%。

2 常見問題歸檔及分析

2.1 資質(zhì)審核

包括對申辦方的營業(yè)執(zhí)照及醫(yī)療器械生產(chǎn)許可證，合同研究組織（Contract Research Organization，CRO）的營業(yè)執(zhí)照及委托書，監(jiān)查員及臨床研究協(xié)調(diào)員（Clinical Research Coordinator，CRC）的委托書、GCP證書，試驗用醫(yī)療器械產(chǎn)品的檢驗報告、使用說明書，對照產(chǎn)品的使用說明書及注冊證的審核，研究者的履歷表、醫(yī)師證及GCP證復印件的審核等等。對于院內(nèi)臨床科室不具備完成該項目的醫(yī)療設備，或有但已接近報廢，或規(guī)格型號不一致，或準確度及精密度不滿足方案要求，需要外帶設備才能完成的臨床試驗項目，要求由生產(chǎn)企業(yè)出具合格證明或者其他單獨的證明器械合格的證明文件或材料。常見問題主要表現(xiàn)：部分資質(zhì)證明文件缺少公司公章；臨床科室研究者未在機構進行身份備案，包括GCP培訓經(jīng)歷、職稱證、醫(yī)師證及履歷表等；授權表上被授權研究者資質(zhì)不合規(guī)，例如授權無醫(yī)師證或無GCP證的人員；對于營業(yè)執(zhí)照到期的公司，沒有及時更新備案；CRC的工作時間與主要研究者（Principal Investigator，PI）所填寫的《臨床試驗授權分工及簽名樣章表》的授權開始時間不一致等。

2.2 項目審核

包括項目申請與項目準入[5]。在項目申請環(huán)節(jié)要求申辦方將《醫(yī)療器械臨床試驗項目申請表》內(nèi)容填寫完整、準確，并遞交機構辦公室紙質(zhì)文件，內(nèi)容一致，并編號，在項目準入環(huán)節(jié)需要充分調(diào)研相關情況。常見問題主要表現(xiàn)：對于已審核、已立項，但未通過倫理審查的項目，未進行項目編號，不利于年終的數(shù)據(jù)統(tǒng)計；提供的《項目準入評估表》內(nèi)容不全面；啟動后入組進度較慢[6]；方案中設計的影像學檢查次數(shù)較多，導致患者依從性降低；院內(nèi)MRI檢查報告內(nèi)容與方案要求的需要體現(xiàn)“通過MRI檢查，評價患者移植物信號強度和移植物完整性并評價移植物信號強度”相關內(nèi)容不一致等等。

2.3 試驗過程管理

醫(yī)療器械臨床試驗機構在試驗運行過程中（圖1），主要負責立項審查、協(xié)議/合同審核、啟動會的召開、試驗實施過程的跟蹤質(zhì)控等。常見問題主要表現(xiàn)：試驗開始后使用的知情同意書（Informed Consent Form，ICF）版本號及版本日期、原始病歷和/或病例報告表版本號及版本日期與機構存檔資料不一致等。過程中涉及的不良事件、試驗用器械管理、受試者管理這三方面尤為重要。

2.3.1 不良事件

法規(guī)要求研究者應當記錄臨床試驗過程中發(fā)生的所有不良事件（Adverse Event，AE），并與申辦者共同分析事件原因，形成書面分析報告，提出繼續(xù)、暫?；蛘呓K止試驗的意見，經(jīng)臨床試驗機構醫(yī)療器械臨床試驗管理部門報倫理委員會審查。常見問題主要表現(xiàn)[7]：研究者在原始病歷或者病例報告表中記錄的AE相關信息與臨床信息系統(tǒng)（Clinical Information System，CIS）不一致，包括開始時間、結束時間、給予的具體措施等；不同項目對AE的定義范圍不同，需要根據(jù)方案中具體內(nèi)容而異；針對嚴重不良事件（Serious Adverse Event，SAE），僅有首次報告、或僅有隨訪報告和/或總結報告，倫理審查意見缺失；SAE發(fā)生后超時限上報等等[8]。

圖1 醫(yī)療器械臨床試驗運行流程圖

2.3.2 試驗用器械的管理

試驗用醫(yī)療器械的管理主要涉及：包裝及標識、到貨驗收、存儲、發(fā)放、使用、回收與銷毀相關內(nèi)容。常見問題主要表現(xiàn)：在“包裝及標識”方面，產(chǎn)品的包裝及標識與試驗存檔資料中器械的外包裝及標簽不太一致；對試驗用醫(yī)療器械未標注“試驗用”；試驗用醫(yī)療器械標簽標識信息不完整，應至少包含器械名稱、型號、規(guī)格、批號或系列號、生產(chǎn)廠家。在“到貨驗收”方面，未做到三方（申辦方、科室及管理部門）均在場核實產(chǎn)品信息，并核對到貨方式，若產(chǎn)品屬于快遞郵寄，應附有快遞單號等相關證明材料；到貨驗收記錄表設計不全面，需核對的內(nèi)容應包括生產(chǎn)日期、產(chǎn)品批號、序列號、規(guī)格、有效期、數(shù)量等與生產(chǎn)有關的記錄，并做到票、貨相符。在“存儲”方面，有存儲條件要求的試驗用器械無溫度、濕度記錄表；由未授權、未培訓或非固定人員管理；未設置專門的存放場所。在“發(fā)放”方面，發(fā)放記錄表設計不合理，填寫不完整，如僅發(fā)放人簽字無領用人簽字；應包含器械名稱、型號、規(guī)格、接收日期、批號或系列號、數(shù)量等信息，并由發(fā)放人及領用人雙簽。在“使用”方面，使用記錄表設計不合理，填寫不完整，應包括受試者信息、使用日期、分組情況、型號、批號、序列號及數(shù)量，并有研究者的簽字確認；試驗用器械的標簽僅粘貼于手術記錄表中，如果標簽數(shù)量允許，應保證手術記錄、原始記錄及使用記錄表上均有粘貼，且一致；試驗用器械的使用人員為未授權、進修、實習等人員。在“回收及銷毀”方面，在未經(jīng)協(xié)商的情況下，研究者自行處理剩余試驗用器械、受試者已用器械的空包裝、剩余其他物資、受污染器械等，未做相關記錄；試驗用器械的接收、使用、返回的數(shù)量、規(guī)格不相符[9]等。

2.3.3 受試者管理

包括受試者的知情、篩選、入組、出組等過程。常見問題的主要表現(xiàn)[10]：僅有入組受試者簽署的ICF，無篩選失敗受試者簽署的ICF；研究者將入組時間與知情同意時間混淆；簽署ICF的研究者未被主要研究者授權； ICF信息填寫不完整，如無研究者姓名及聯(lián)系方式、或無倫理聯(lián)系人及聯(lián)系方式、法定代理人簽署ICF時未標明兩者的關系及受試者本人不能簽署的原因、簽署日期漏填等；研究者簽署日期在入組之后；受試者的相關檢查項目未按照方案要求執(zhí)行，如篩選期、術后、出院前、隨訪期等的檢查項目缺失、隨訪期的檢查超窗等。

2.4 質(zhì)量控制

是指通過質(zhì)控步驟和獨立于臨床試驗的質(zhì)量保證管理部門按照標準操作流程進行系統(tǒng)檢查、評價而達到質(zhì)量的保證[9]。常見問題的主要表現(xiàn)[11]：無專業(yè)人員的質(zhì)控記錄；質(zhì)控記錄不完整，如對發(fā)現(xiàn)問題記錄不清晰、不完整，對問題整改情況描述不詳實，缺乏后續(xù)效果跟進等。

2.5 財務管理

我院規(guī)定項目通過倫理委員會審查后即可進行協(xié)議的審核與簽署。由機構辦與財務處審核臨床試驗經(jīng)費的各項明細，研究科室授權人員依照醫(yī)院財務要求完成受試者檢查費及交通補助的借款及報銷流程。常見問題主要表現(xiàn)：申辦者草擬協(xié)議時，要求附加稅費及管理費部分計算不準確；根據(jù)試驗進度需要增加病例數(shù)時，先入組后簽署增補協(xié)議，或者未取得倫理委員會 “增加例數(shù)”的倫理審查意見就入組受試者；經(jīng)費未及時按照協(xié)議要求打入醫(yī)院賬戶，影響借款與還款等等。

2.6 文件管理

文件材料是臨床試驗運行過程產(chǎn)生的最可靠的實證材料。其常見問題包括：不注重檔案管理的規(guī)范性、有效性；文件索引、查閱困難；沒有形成國家統(tǒng)一的歸檔標準操作規(guī)程，僅有《醫(yī)療器械臨床試驗應當保存的基本文件目錄》，仍需根據(jù)實際調(diào)整等。

3 質(zhì)量監(jiān)管體系的構建

針對資質(zhì)審核的監(jiān)管體系構建意見，包括在各項目質(zhì)控報告中加入資質(zhì)確認相關內(nèi)容；并以項目為單位錄入研究者、申辦者及CRO公司的資質(zhì)檔案信息；機構管理層定期對項目相關資質(zhì)抽查。進一步建立信息系統(tǒng)，采用用戶權限管理模式[12]，在立項審查時，根據(jù)實際情況進行賬號設置，并要求各研究者將個人信息維護到系統(tǒng)中，該系統(tǒng)還應具備更新錄入、一鍵查詢、資質(zhì)審核等功能[13]。

針對項目審核的監(jiān)管體系構建意見，依照臨床試驗項目準入流程（圖2），檢查《項目申請表》及《項目準入評估表》內(nèi)容的全面性，充分調(diào)研相關信息并準確填寫。只有在全部內(nèi)容（圖2）符合條件的前提下，機構才能允許該項目的準入。

圖2 我院醫(yī)療器械臨床試驗前審核流程

針對不良事件管理的監(jiān)管體系構建意見，加強對研究者的培訓，將AE與SAE內(nèi)容要點上傳系統(tǒng)，供研究者學習。設計AE及SAE的要素[14]清單：事件名稱、發(fā)生時間、處理措施、隨訪方式、報告?zhèn)惱砬闆r及審查意見等信息。抽查監(jiān)查報告、年度審查報告中AE和SAE與受試者實際發(fā)生情況的一致性， 抽查方案違背報告與實際病例的一致性。針對各項目匯總的SAE、器械缺陷事件、方案違背等情況，分析發(fā)生原因、處理方式，提出糾正措施及預防措施等。

針對受試者管理的監(jiān)管體系構建意見，包括建立并完善信息系統(tǒng)，對受試者從篩選期開始進行追蹤直至出組，系統(tǒng)中有隨訪時間窗，醫(yī)技檢查提醒功能。以系統(tǒng)作為抽查依據(jù)，檢查與原始記錄的一致性。而對知情同意過程進行電子化管理[15]，也將更好的避免簽署不規(guī)范等現(xiàn)象。

針對質(zhì)量控制的監(jiān)管體系構建意見，根據(jù)項目具體情況制定質(zhì)控計劃，將質(zhì)控過程中發(fā)現(xiàn)的共性問題進行討論，提出解決辦法、整改情況，確保記錄的完整性、及時性，持續(xù)跟進整改效果，并盡早對承接項目的科室進行共性問題培訓，并列入院級層面質(zhì)控內(nèi)容。針對個性問題做到及時發(fā)現(xiàn)、及時提醒，并跟蹤整改結果，同時抽查質(zhì)控報告的規(guī)范性。

針對財務管理的監(jiān)管體系構建意見，建立分項管理機制，以項目為單位設計財務表格，包含協(xié)議打款時間及金額，借款時間及金額，還款時間及金額，并將借條、受試者檢查費及補助發(fā)放表復印件留存，并及時更新費用信息，及時匯報財務狀況；將臨床試驗協(xié)議的費用款項進行批注，或以舉例形式供申辦方起草參考，并簽署完整的協(xié)議掃描后電子版存檔，以備查閱。進一步建立信息系統(tǒng)，明確相關人員的經(jīng)費審核權限，系統(tǒng)中明確借款、報銷審批流程，相關人員可以通過系統(tǒng)實時查詢。建立并完善內(nèi)網(wǎng)中各級負責人的審核權限，提高審核效率。

針對文件管理的監(jiān)管體系構建意見，實現(xiàn)信息化軟件及硬件管理相結合，所有項目資料采用固定格式裝訂，且側(cè)脊內(nèi)容完整，封皮有項目編號。隨時抽查目錄與內(nèi)容的一致性。建立并完善機構文件保存標準操作規(guī)范及相關制度。

4 結論

醫(yī)療器械臨床試驗機構質(zhì)量監(jiān)管體系構建[16]的主要任務是規(guī)范機構內(nèi)部管理。有效的機構質(zhì)量監(jiān)管是高質(zhì)量臨床試驗的必要條件[17]：① 建立機構各部門的職責及質(zhì)量目標，強化機構內(nèi)部管理，確保監(jiān)管過程中的“管服”結合，發(fā)揮機構自律；② 在相關規(guī)章制度及注冊指導原則的監(jiān)管與指導下，不斷提高機構工作人員的專業(yè)知識水平，加強機構工作人員的培訓，能夠掌握先進的醫(yī)療器械臨床試驗管理知識；③ 積極探索臨床試驗機構質(zhì)量評價體系，研究制定科室評價指標和評價方法，進一步確定相關的量化指標；④ 建立獨具我院特色的醫(yī)療器械臨床試驗項目信息化管理系統(tǒng)，在保障項目管理規(guī)范化的同時，提高項目管理的效率。最終實現(xiàn)機構質(zhì)量監(jiān)管體系的構建。