基于ClinicalTrials.gov的全球乳腺三維超聲容積成像臨床試驗注冊現(xiàn)狀分析

中國醫(yī)學科學院/北京協(xié)和醫(yī)學院 醫(yī)學信息研究所/圖書館，北京 100020

引言

乳腺癌是全球最為常見的癌癥之一。世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構的最新調查數(shù)據(jù)顯示，2018年，全球乳腺癌發(fā)病例數(shù)近210萬例，占所有癌癥發(fā)病例數(shù)的11.6%，僅低于肺癌所占比例；占女性所有癌癥發(fā)病例數(shù)的24.2%，位居首位；超過62萬患者死于乳腺癌[1]。根據(jù)我國國家癌癥中心發(fā)布的最新一期全國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)，2015年，我國乳腺癌發(fā)病例數(shù)約30.4萬例，占所有癌癥發(fā)病例數(shù)的7.8%，占女性惡性腫瘤新增病例的17.1%；近7.1萬患者死于乳腺癌[2]。當前，對乳腺癌的病因人們尚不完全了解，疾病的早期發(fā)現(xiàn)仍然是乳腺癌控制工作的基石[3]。數(shù)據(jù)顯示，高收入國家的乳腺癌發(fā)生率約為中低收入國家的2倍（78.3%vs.36.5%），而兩者死亡率幾乎相等（12.9%vs.12.8%），這與高收入國家的乳腺癌患者能夠及時獲得診斷和治療有關[1]。

目前，臨床上最常用且普及率最高的乳腺檢查技術是鉬靶X線攝影和手持超聲檢查[4]。鉬靶X線攝影可檢出乳腺內隱匿性及細小病灶，組織內鈣化檢出率、早期乳腺癌診斷敏感性及非致密型乳房診斷效能均較高，但對于腺體致密的乳腺、腫塊內沒有特征性鈣化表現(xiàn)以及等密度腫塊的患者，鉬靶X線攝影敏感性和特異性均較低，易出現(xiàn)漏診及誤診。手持超聲檢查雖簡便易行且淺表組織圖像分辨率較高，但在乳腺內細小鈣化檢測方面優(yōu)勢不明顯，耗時較長且嚴重依賴臨床醫(yī)生經驗[4]。相較于前兩者，乳腺三維超聲容積成像是一種基于二維超聲研發(fā)的超聲新技術，能夠對乳腺逐層掃描并自動三維重建，獲取整個乳腺的橫切面、矢狀面及冠狀面圖像，其自動三維重建和標準化儲存圖像的優(yōu)點，可有效避免對操作者的依賴，耗時短且可重復性好[5-6]。因此，乳腺三維超聲容積成像在臨床上的應用日益受到關注與重視。

關于乳腺三維超聲容積成像，國內外研究主要集中于乳腺三維超聲容積成像對乳腺癌或乳腺腫塊診斷價值的研究及乳腺三維超聲容積成像與手持超聲檢查或磁共振成像的對比研究方面[6-13]，缺少對乳腺三維超聲容積成像臨床試驗現(xiàn)狀的分析。精心設計、嚴格操作的臨床試驗，是提高人類健康，尋找新的藥物和方法的最快最安全的途徑[14]，可在一定程度上體現(xiàn)臨床轉化的活躍程度。本文將基于ClinicalTrials.gov注冊平臺已注冊的乳腺三維超聲容積成像臨床試驗數(shù)據(jù)，從注冊數(shù)量、研究類型、適應證和申辦者等角度分析全球乳腺三維超聲容積成像臨床試驗注冊現(xiàn)狀，以期為我國乳腺三維超聲容積成像的臨床轉化研究提供參考和證據(jù)支持。

1 數(shù)據(jù)來源與方法

臨床試驗注冊平臺的選擇：ClinicalTrials.gov是美國國立醫(yī)學圖書館與美國食品藥品監(jiān)督管理局于1997年共同開發(fā)，并于2000年2月向公眾開放的臨床試驗注冊平臺。目前，ClinicalTrials.gov注冊平臺是國際上使用最普遍的臨床試驗注冊平臺，其注冊及查詢均免費且更新及時，已涵蓋美國50個州和另外209個國家（地區(qū)），被視為公開化、國際化的典范[15-16]。

但由于臨床試驗注冊并非強制要求且ClinicalTrials.gov僅為全球臨床試驗注冊數(shù)據(jù)平臺之一，加之很多企業(yè)開展的以產品上市為目的的臨床試驗往往不進行注冊，因此該注冊平臺的臨床試驗注冊數(shù)量少于實際開展數(shù)量。

檢索策略：以“automated breast ultrasound system”“automated breast volume scanner”及其縮略詞“ABUS”“ABVS”和近義詞為檢索詞，在ClinicalTrials.gov注冊平臺進行全字段檢索，納入數(shù)據(jù)庫中所有國家（地區(qū)），檢所時限為從建庫至2019年12月18日。

本文將采用文獻計量學方法，從注冊數(shù)量、研究類型、適應證和申辦者等角度進行全球乳腺三維超聲容積成像臨床試驗注冊現(xiàn)狀分析。

2 結果

2.1 臨床試驗注冊數(shù)量

截至2019年12月18日，ClinicalTrials.gov注冊平臺已注冊乳腺三維超聲容積成像臨床試驗39項，始于2006年，詳見圖1。乳腺三維超聲容積成像作為一項新技術，仍處于不斷發(fā)展過程中，尚未形成規(guī)模；2006～2018年間，其每年的臨床試驗注冊數(shù)量為1～5項，呈現(xiàn)出波浪式發(fā)展的特點。

39項臨床試驗中，20項（占51.28%）無法判斷分期，17項（占43.59%）對應的為“Not Applicable”（主要指設備或行為干預，無分期），剩余2項分別處于Ⅱ期（NCT04136912）和Ⅲ期（NCT00911456）。

圖1 全球乳腺三維超聲容積成像臨床試驗注冊數(shù)量年度分布

全球共6個國家開展了乳腺三維超聲容積成像臨床試驗，根據(jù)注冊數(shù)量依次為美國、法國、加拿大、以色列、英國和瑞士，見圖2。其中，美國有26項，占全球總數(shù)的66.67%。美國在乳腺三維超聲容積成像領域開展研究較早，相關企業(yè)及產品均較多。早在2012年，F(xiàn)DA就已批準將三維全乳超聲掃描作為鉬靶掃描的一種輔助篩查手段。因此，美國在該領域開展了大量臨床試驗，以絕對優(yōu)勢位列第一。

圖2 全球乳腺三維超聲容積成像臨床試驗注冊數(shù)量前10位國家

與美國相同，其余國家也均為發(fā)達國家，這可能與發(fā)達國家具有完善的乳腺癌早期篩查制度有關，在人群中廣泛開展篩查計劃可使早期乳腺癌比例升高，而早期乳腺癌的生存率明顯高于中晚期乳腺癌[17]。

2.2 臨床試驗研究類型

臨床試驗屬于醫(yī)學研究中的原始研究，根據(jù)是否干預，可分為實驗性研究和觀察性研究。全球乳腺三維超聲容積成像臨床試驗中，實驗性研究和觀察性研究數(shù)量基本相同，分別有19項和20項，其具體研究類型如圖3所示。

圖3 全球乳腺三維超聲容積成像臨床試驗研究類型構成

依據(jù)醫(yī)學研究證據(jù)分級[18]，隨機對照研究（Randomized Controlled Trial，RCT） 證 據(jù) 級 別 較 高， 僅 有 1項（NCT04097366）；其次為隊列研究（cohort study）、病例對照研究（case control study），分別有9項和3項。

2.3 臨床試驗適應證

乳腺三維超聲容積成像作為一項新技術，為患者帶來了諸多益處，如減少了X線照射劑量和檢查時間，提高了檢查舒適度等，對乳腺疾病的早診早治提供科學依據(jù)，具有較高的臨床應用價值[19]。全球乳腺三維超聲容積成像臨床試驗最常見于乳腺癌或乳腺囊腫等乳腺病變的篩查，詳見表1。

2.4 臨床試驗申辦者

全球乳腺三維超聲容積成像臨床試驗的申辦者共25個，詳見表2和圖4。其中，美國有15個，數(shù)量最多。所有申辦者中，接近一半是高校及科研院所（12個，占48%），領先機構有密歇根大學、不列顛哥倫比亞省腫瘤研究中心等；約四分之一是企業(yè)（6個，占24%），領先機構有Delphinus Medical Technologies公司、GE醫(yī)療和U-Systems公司等；其余為醫(yī)療機構和其他，領先機構有M.D.安德森癌癥中心、紀念斯隆-凱特琳癌癥中心等。

表1 全球乳腺三維超聲容積成像臨床試驗適應證

表2 全球乳腺三維超聲容積成像臨床實驗申辦者情況

圖4 全球乳腺三維超聲容積成像臨床試驗申辦者類型構成

3 討論

乳腺三維超聲容積成像為乳腺病變的超聲診斷提供了全新的視角和更豐富的信息，于近幾年開始逐漸應用于臨床[4]。本研究通過對全球乳腺三維超聲容積成像臨床試驗現(xiàn)狀進行分析，發(fā)現(xiàn)：① 從注冊數(shù)量來看，ClinicalTrials.gov注冊平臺已注冊乳腺三維超聲容積成像臨床試驗39項，開展于美國、法國、加拿大、以色列、英國和瑞士6個國家，其中美國數(shù)量最多（26項，占66.67%），以明顯優(yōu)勢位居首位；② 從研究類型來看，全球乳腺三維超聲容積成像領域，實驗性研究和觀察性研究數(shù)量基本相同（19項、20項），證據(jù)級別較高的隨機對照研究、隊列研究和病例對照研究分別有1項、9項和3項；③ 從適應證來看，全球乳腺三維超聲容積成像主要應用于乳腺癌和乳腺囊腫等乳腺疾病的篩查；④ 從申辦者來看，全球乳腺三維超聲容積成像臨床試驗的申辦者共25個，接近一半是高校及科研院所，約四分之一是企業(yè)；⑤ 截至檢索時間，ClinicalTrials.gov注冊平臺尚無我國乳腺三維超聲容積成像臨床試驗的注冊記錄。

隨著人們生活質量的提高和防病意識的增強，乳腺癌的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期治療已成為降低死亡率的必然趨勢[17,20]。自20世紀60年代起，美國、澳大利亞、加拿大和英國等發(fā)達國家就先后出臺了乳腺癌篩查計劃，美國國立癌癥研究所、癌癥協(xié)會、預防服務專家組及國家癌癥綜合網等多個組織還發(fā)布及更新了多部乳腺癌篩查及診斷臨床實踐指南[17]。

在我國，乳腺癌篩查項目起步較晚，且截止到目前尚無統(tǒng)一和權威的篩查方案，但乳腺癌篩查工作已受到多方關注：2005年開始，中國抗癌協(xié)會先后組織全國40多個醫(yī)療單位協(xié)作開展乳腺癌篩查臨床研究；2009年，衛(wèi)生部、全國婦聯(lián)印發(fā)了《農村婦女“兩癌”檢查項目管理方案》，共同決定在全國農村婦女中開展宮頸癌、乳腺癌檢查項目；2012年，衛(wèi)生部印發(fā)了《城市癌癥早診早治項目管理辦法（試行）》，在全國9個省份的城市人群中開展肺癌、乳腺癌和大腸癌等癌癥高危人群的評估、篩查和早診早治。有研究表明，我國雖然通過開展 “兩癌篩查”等積累并取得了一定經驗和效果，但針對乳腺癌的篩查力度還遠遠不夠[20]。

鑒于我國乳腺癌發(fā)病率及死亡率呈現(xiàn)出城市地區(qū)高于農村地區(qū)，且女性乳腺大多體積小而致密的特點，應積極借鑒發(fā)達國家的乳腺癌篩查經驗,探索適合我國的乳腺癌篩查方案，建議根據(jù)不同地區(qū)經濟發(fā)展水平與醫(yī)療資源配置情況的不同，制定不同的乳腺癌篩查計劃；根據(jù)不同地區(qū)及不同年齡段女性的乳腺癌發(fā)病風險不同，建立不同的乳腺癌篩查方案[21]；此外，應及時關注國際最新的乳腺癌篩查技術，參考包括乳腺三維超聲容積成像在內的乳腺檢查技術的臨床試驗注冊情況，制定相關鼓勵政策，推動乳腺檢查技術的創(chuàng)新發(fā)展，加速其臨床轉化和應用。