甲胎蛋白異質(zhì)體診斷原發(fā)性肝癌價(jià)值的Meta分析

欒珊 滕靜 邵翠華

[摘要] 目的 采用Meta分析評(píng)價(jià)甲胎蛋白異質(zhì)體（AFP-L3）診斷原發(fā)性肝癌（PHC）的價(jià)值。方法 檢索Pubmed、Embase、中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫中有關(guān)AFP-L3診斷PHC的相關(guān)文獻(xiàn)，按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選。采用QUADAS-2評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。采用Meta Dis C1.4綜合評(píng)價(jià)AFP-L3對(duì)PHC病人的診斷價(jià)值。結(jié)果 本研究共納入14篇文獻(xiàn)，Meta分析提示納入文獻(xiàn)具有非閾值效應(yīng)而引起的異質(zhì)性。隨機(jī)效應(yīng)模型分析顯示合并靈敏度為0.68（95%CI=0.66～0.70），合并特異度為0.91（95%CI=0.90～0.92），SROC曲線下面積（AUC）為0.907（95%CI=0.83～0.92），診斷比值比為35.79（95%CI=22.06～58.07）。結(jié)論 AFP-L3 對(duì)PHC病人的早期診斷具有較高的特異度和較大的AUC，對(duì)PHC的早期臨床診斷具有一定的價(jià)值。

[關(guān)鍵詞] 甲胎蛋白類;肝腫瘤;癌癥早期檢測(cè);QUADAS-2;Meta分析

[中圖分類號(hào)] R73-3;R730.4 ?[文獻(xiàn)標(biāo)志碼] A ?[文章編號(hào)] 2096-5532（2020）02-0203-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2020.56.038 [開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）]

[網(wǎng)絡(luò)出版] http：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20200320.1519.007.html;2020-03-23 13：43：42

[ABSTRACT] Objective To investigate the value of alpha-fetoprotein-L3 （AFP-L3） in the diagnosis of primary hepatic carcinoma （PHC） through a Meta-analysis. ?Methods The databases including PubMed， Embase， CNKI， Wanfang Data， and VIP were searched for the articles on AFP-L3 in the diagnosis of PHC， and the articles were screened based on including and exclusion criteria. The QUADAS-2 tool was used to evaluate the risk of bias of included articles. Meta Dis C1.4 was used to investigate the diagnostic value of AFP-L3 in patients with PHC. ?Results A total of 14 articles were included， and the meta-analysis showed that the heterogeneity of the included studies was caused by the non-threshold effect. The random effects model analysis showed a pooled sensitivity of 0.68 （95% confidence interval （CI）：0.66-0.70）， a pooled specificity of 0.91 （95%CI：0.90-0.92）， an area under the summary receiver operating characteristic curve （AUC） of 0.907 （95%CI：0.83-0.92）， and a diagnostic odds ratio of 35.79 （95%CI：22.06-58.07）. ?Conclusion AFP-L3 has high specificity and AUC in the early diagnosis of PHC， and therefore， it has a certain value in the early clinical diagnosis of primary liver cancer.

[KEY WORDS] alpha-fetoproteins; liver neoplasms; early detection of cancer; QUADAS-2; Meta-analysis

在全球范圍內(nèi)，原發(fā)性肝癌（PHC）是第6位最易罹患的癌癥，在癌癥死因中居第3位[1]。特別是在亞太地區(qū)有很高的發(fā)病率，在我國惡性腫瘤排名中，肝癌死亡率高居第2位。而PHC主要是由肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞發(fā)生惡變而引起的腫瘤。目前，甲胎蛋白異質(zhì)體（AFP-L3）在PHC的前期篩查、治療效果的評(píng)判以及預(yù)后判斷等方面均具有較大的價(jià)值，但其結(jié)論不盡相同。本研究收集國內(nèi)外公開發(fā)表的有關(guān)AFP-L3診斷肝臟癌癥的文獻(xiàn)，采用Meta分析來評(píng)價(jià)AFP-L3在PHC診斷中的價(jià)值，為PHC的早期臨床診斷提供參考依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：公開發(fā)表的有關(guān)AFP-L3診斷PHC準(zhǔn)確性的診斷試驗(yàn);②病例組為經(jīng)金標(biāo)準(zhǔn)診斷的PHC病人;③血液是唯一的研究樣本標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等基礎(chǔ)性研究;②綜述、會(huì)議論文、摘要、講座、述評(píng)及病例報(bào)告;③無法提取四格表的文獻(xiàn);④重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);⑤與其他血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合診斷的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

本次研究篩選的文獻(xiàn)來自Pubmed、Embase、中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫，時(shí)間范圍是2000—2018年。其中，中文檢索詞為：“甲胎蛋白異質(zhì)體”、“AFP-L3”、“原發(fā)性肝癌”、“肝細(xì)胞癌”、“肝癌”、“診斷”;英文檢索詞為“hepatocellular cacinoma”、 “HCC”、“primary hepatic carcinoma”、“PHC”、“Alpha-fetoprotein heterogeneity”、“AFP-L3”、“l(fā)ens culinaris agglutinin-reactive AFP”。

1.3 資料提取

資料提取主要內(nèi)容包括：標(biāo)題、作者、發(fā)表年份;PHC組和對(duì)照組樣本量、年齡等;真陽性（TP）、假陽性（FP）、真陰性（TN）、假陰性（FN）、AFP-L3診斷原發(fā)性肝癌診斷比值比（DOR）等。

1.4 納入研究的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)

本研究采用“QUADAS-2”[2]進(jìn)行納入研究的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

采用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行納入文獻(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)。采用Meta Dis C（1.4）進(jìn)行Meta分析。首先繪制 HSROC 曲線圖以判斷是否為“肩臂狀”，并計(jì)算 Spearman 相關(guān)系數(shù)，以分析有無閾值效應(yīng)所致異質(zhì)性。進(jìn)一步采用卡方檢驗(yàn)分析各研究間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，結(jié)合I2判斷異質(zhì)性的大小。若各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，在排除明顯的臨床異質(zhì)性后采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析;若各研究間無異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。以Deek漏斗圖檢測(cè)發(fā)表偏倚。

2 結(jié) ?果

2.1 文獻(xiàn)檢索及納入研究的基本特征

中文數(shù)據(jù)庫中檢索到143篇相關(guān)文獻(xiàn)，基于標(biāo)題和摘要，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入11篇文獻(xiàn)[3-13];英文數(shù)據(jù)庫檢索到217篇相關(guān)文獻(xiàn)，最終納入3篇英文文獻(xiàn)[14-16]。檢索流程及結(jié)果見圖1，納入文獻(xiàn)的基本信息見表1。

2.2 納入研究的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)

納入文獻(xiàn)的研究質(zhì)量經(jīng)QUADAS-2評(píng)價(jià)結(jié)果表明，在病例選擇、待評(píng)價(jià)試驗(yàn)、金標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)和病例流程進(jìn)展情況等4個(gè)方面的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估都不盡滿意，尤其是在病例選擇和待評(píng)價(jià)試驗(yàn)兩個(gè)方面風(fēng)險(xiǎn)的偏倚較大。在“病例選擇”中，14篇文獻(xiàn)均未避免病例對(duì)照研究，亦沒有納入“難以診斷”的病人，導(dǎo)致病例選擇存在較大的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)導(dǎo)致在臨床適用性上也有很大的問題。而在“待評(píng)價(jià)試驗(yàn)”中，本文11篇中文文獻(xiàn)均未介紹“待評(píng)價(jià)試驗(yàn)”與“金標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)”的順序。見圖2、3。

2.3 Meta分析

2.3.1 異質(zhì)性檢驗(yàn) 靈敏度對(duì)數(shù)與（1-特異度）對(duì)數(shù)經(jīng)Spearman相關(guān)分析，其相關(guān)系數(shù)為0.415，P=0.14，表明本研究不存在閾值效應(yīng)。Cochran-Q=50.06，P<0.001，表明納入文獻(xiàn)間存在非閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性。靈敏度、特異度和DOR的I2值均大于50%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)值合并。

2.3.2 診斷試驗(yàn)的評(píng)價(jià)指標(biāo) 合并DOR=35.79（95%CI=22.06～58.07），合并AUC=0.907（95%CI=0.83～0.92），合并靈敏度=0.68（95%CI=0.66～0.70），合并特異度=0.91（95%CI=0.90～0.92）。見圖4～7。

2.3.3 Meta回歸分析 為探討研究間異質(zhì)性的來源，本研究還做了Meta回歸分析，但未發(fā)現(xiàn)可能的危險(xiǎn)因素。

2.3.4 敏感性分析 逐一剔除單個(gè)研究后對(duì)剩余的研究重新進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示每剔除一項(xiàng)研究對(duì)合并效應(yīng)量的影響均較小，表明本研究結(jié)果較穩(wěn)健，分析結(jié)果可信度高。

2.3.5 發(fā)表偏倚 Deeks檢驗(yàn)結(jié)果顯示斜率Bias=-2.47，P=0.62，提示納入研究無明顯發(fā)表偏倚。

3 討 ?論

目前研究表明，用于肝癌診斷的腫瘤標(biāo)記物有AFP、AFP-L3、DCP、GPC3、AFU、SCCA、GP73等[17]。但是對(duì)于具體到哪一種生物標(biāo)記物對(duì)于肝癌病人的篩查和預(yù)后診斷效果最好，還有待進(jìn)一步研究。王壽明等[18]指出，雖然AFP是目前為止應(yīng)用最為廣泛的血清腫瘤標(biāo)志物，在AFP≥400 μg/L時(shí)常常提示PHC，但是由于其較低的特異性以及在良性肝病中的低濃度升高導(dǎo)致其診斷的準(zhǔn)確性降低。而AFP的巖藻糖基化的一種異質(zhì)體AFP-L3對(duì)肝癌診斷有更高的特異性。然而，在病人AFP血清濃度較低時(shí)，AFP-L3也并不是完全可信的。到目前為止，國內(nèi)尚未有關(guān)于AFP-L3診斷肝癌的文獻(xiàn)的Meta分析。

為了更深入探討對(duì)相關(guān)疾病篩查的意義，我們對(duì)AFP-L3診斷PHC文獻(xiàn)進(jìn)行檢索和分析。結(jié)果顯示，14篇文章的文獻(xiàn)質(zhì)量總體較低。有85.74%的文獻(xiàn)提到了將AFP-L3在甲胎蛋白濃度中的比值（AFP-L3%）>10%作為肝癌診斷的一項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)。本文研究顯示，AFP-L3特異度較高為91%，說明AFP-L3具有較強(qiáng)的鑒別診斷的能力。但其靈敏度為68%，并不是很高。納入的研究間仍存在較明顯的異質(zhì)性。DOR是一個(gè)用來測(cè)定對(duì)疾病鑒別能力的一個(gè)指標(biāo)，其值越大則識(shí)別疾病的能力越強(qiáng)[19]，本次的匯總DOR值為35.79，提示AFP-L對(duì)于肝癌的診斷價(jià)值較高。

SROC是一個(gè)整體指標(biāo)，全面反映了靈敏度與特異度兩個(gè)指標(biāo)之間的非線性關(guān)系。SROC還可以通過圖形和面積進(jìn)行直接的比較，會(huì)使結(jié)果更加直接準(zhǔn)確。當(dāng)曲線離左上角越近，曲線下的面積越接近1，那么診斷試驗(yàn)的檢驗(yàn)?zāi)芰υ礁?。本次試?yàn)的SROC曲線下的面積為0.907，表明AFP-L3對(duì)于肝癌具有較高的診斷效能。有趣的是，其中一項(xiàng)研究報(bào)道，AFP-L3顯示陽性的PHC病人，尤其是那些門靜脈侵犯、較低腫瘤分期的肝癌病人會(huì)具有一些特有的惡性的生物學(xué)特點(diǎn)[20]。另一項(xiàng)研究表明，AFP-L3也是肝癌病人預(yù)后的指標(biāo)[21]，其結(jié)果顯示陽性病人比陰性者術(shù)后復(fù)發(fā)率高、總的存活期短。

本研究還存在一些局限性：①研究間存在異質(zhì)性，其來源未找到;②診斷臨界值在不同的研究中各不相同，并且在一些研究中無法獲得;③某些研究的樣本量較少;④納入文獻(xiàn)的研究質(zhì)量不是很高。

綜上所述，AFP-L3對(duì)PHC的早期診斷具有一定的價(jià)值，應(yīng)用其診斷肝臟腫瘤在臨床上具有可行性。但是受制于本研究存在的局限性，上述結(jié)論仍需更高質(zhì)量的研究予以驗(yàn)證。

[參考文獻(xiàn)]

[1] PARKIN D M， PISANI P， FERLAY J. Global cancer statistics[J]. CA-A Cancer Journal for Clinicians， 1999，49（1）：33-64，1.

[2] 鄔蘭，張永，曾憲濤. QUADAS-2在診斷準(zhǔn)確性研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)工具中的應(yīng)用[J]. 湖北醫(yī)藥學(xué)院學(xué)報(bào)， 2013，32（3）：201-208.

[3] 李海雁，鮑盛杰. 甲胎蛋白異質(zhì)體檢測(cè)在肝癌診斷中的意義[J]. 中國腫瘤， 2013，22（5）：406-408.

[4] 魯愛輝，宋艷華，佟秀萍. 甲胎蛋白異質(zhì)體在肝細(xì)胞癌中的診斷價(jià)值[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志， 2014，23（4）：423-424.

[5] 陳燕，林鶯鶯，胡敏華，等. 甲胎蛋白異質(zhì)體在肝癌早期診斷和預(yù)警作用研究[J]. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)， 2012，20（8）：1652-1654.

[6] 周永均. 甲胎蛋白異質(zhì)體在肝癌早期診斷的應(yīng)用價(jià)值[J]. 深圳中西醫(yī)結(jié)合雜志， 2015，25（14）：78-79.

[7] 賈志凌，王莉，劉暢，等. 甲胎蛋白異質(zhì)體對(duì)肝癌診斷的臨床意義[J]. 中國腫瘤， 2010，19（10）：686-688.

[8] 汪欣，魏建威，趙素萍. 甲胎蛋白異質(zhì)體在肝細(xì)胞癌診斷中的應(yīng)用研究[J]. 檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床， 2011，8（3）：275-276.

[9] 馬端葉，于麗梅，封建凱，等. 甲胎蛋白異質(zhì)體檢測(cè)在肝癌診斷中的應(yīng)用[J]. 當(dāng)代醫(yī)學(xué)， 2011，17（36）：113-114.

[10] 鄭穎，單曉潔，任茗睿，等. 微量離心柱法檢測(cè)甲胎蛋白異質(zhì)體對(duì)原發(fā)性肝癌診斷的意義[J]. 浙江實(shí)用醫(yī)學(xué)， 2009，14（1）：3-4.

[11] 程田，劉獻(xiàn)華，張清萍，等. 甲胎蛋白異質(zhì)體在肝細(xì)胞癌早期診斷中的價(jià)值[J]. 實(shí)用醫(yī)院臨床雜志， 2014，11（2）：94-96.

[12] 蔣英，謝延，宮賀，等. AFP-L3在肝細(xì)胞癌早期診斷中的應(yīng)用價(jià)值研究[J]. 中國熱帶醫(yī)學(xué)， 2009，9（2）：292-293.

[13] 黃彩云，韓素桂，張景華，等. ELISA法檢測(cè)甲胎蛋白異質(zhì)體用于肝癌診斷的探討[J]. 標(biāo)記免疫分析與臨床， 2012，19（3）：147-149.

[14] CHOI J， PARK Y， KIM J H， et al. Evaluation of revisited fucosylated alpha-fetoprotein （AFP-L3） with an autoanalyzer μTAS in a clinical laboratory[J]. Clinica Chimica Acta： International Journal of Clinical Chemistry， 2012，413（1/2）：170-174.

[15] TAMURA Y， IGARASHI M， KAWAI H， et al. Clinical advantage of highly sensitive on-chip immunoassay for fucosyla-ted fraction of alpha-fetoprotein in patients with hepatocellular carcinoma[J]. Digestive Diseases and Sciences， 2010，55（12）：3576-3583.

[16] ODA K， IDO A， TAMAI T， et al. Highly sensitive lens culinaris agglutinin-reactive α-fetoprotein is useful for early detection of hepatocellular carcinoma in patients with chronic liver disease[J]. Oncology Reports， 2011，26（5）：1227-1233.

[17] MALAGUARNERA G， GIORDANO M， PALADINA I， et al. Serum markers of hepatocellular carcinoma[J]. Digestive Diseases and Sciences， 2010，55（10）：2744-2755.

[18] 王壽明，高蕾，于樂成，等. 甲胎蛋白異質(zhì)體對(duì)肝癌診斷及療效評(píng)估價(jià)值研究進(jìn)展[J]. 實(shí)用肝臟病雜志， 2011，14（6）：479-481.

[19] NAKAGAWA T， SEKI T， SHIRO T， et al. Clinicopathologic significance of protein induced vitamin K absence or antagonist Ⅱ and alpha-fetoprotein in hepatocellular carcinoma[J]. International Journal of Oncology， 1999，14（2）：281-286.

[20] OKA H， SAITO A， ITO K， et al. Multicenter prospective analysis of newly diagnosed hepatocellular carcinoma with respect to the percentage of Lens culinaris agglutinin-reactive alpha-fetoprotein[J]. Journal of Gastroenterology and Hepa-tology， 2001，16（12）：1378-1383.

[21] ZHANG Xiaofeng， YIN Zhengfeng， WANG Kui， et al. Changes of serum alpha-fetoprotein and alpha-fetoprotein-L3 after hepatectomy for hepatocellular carcinoma： prognostic significance[J]. Hepatobiliary & Pancreatic Diseases International： HBPD INT， 2012，11（6）：618-623.

（本文編輯 于國藝）