同型半胱氨酸與冠心病的相關(guān)性

陳路陽 常靜 毛敏

摘要：冠心病是臨床上最常見的死亡原因之一，嚴(yán)重威脅我國人民生命健康。目前大量研究表明高血壓、糖尿病、血脂代謝異常、肥胖、吸煙等傳統(tǒng)因素并不能完全解釋其發(fā)病機(jī)制，而同型半胱氨酸（Hcy）與冠心病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后相關(guān)，但補(bǔ)充葉酸等B族維生素的主動干預(yù)治療效果尚存在爭議。本文就同型半胱氨酸的概念、其引起動脈粥樣硬化的機(jī)制及與冠心病的關(guān)系進(jìn)行綜述，以期為常規(guī)篩查高同型半胱氨酸血癥及積極采取干預(yù)治療提供參考依據(jù)。

關(guān)鍵詞：同型半胱氨酸;冠心病;B族維生素;干預(yù)治療

中圖分類號：R459.5? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.09.016

文章編號：1006-1959（2020）09-0050-03

Correlation Between Homocysteine and Coronary Heart Disease

CHEN Lu-yang，CHANG Jing，MAO Min

（Department of Cardiology，the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400000，China）

Abstract：Coronary heart disease is one of the most common causes of death in clinic， and it seriously threatens the lives and health of our people. A large number of studies have shown that traditional factors such as hypertension， diabetes， abnormal blood lipid metabolism， obesity， smoking， etc. cannot fully explain its pathogenesis. Studies have shown that homocysteine （Hcy） is related to the occurrence， development and prognosis of coronary heart disease， but supplement The effect of active intervention therapy of folic acid and other B vitamins is still controversial. This article reviews the concept of homocysteine， its mechanism of atherosclerosis and its relationship with coronary heart disease， in order to provide a reference for routine screening for hyperhomocysteinemia and active intervention.

Key words：Homocysteine;Coronary heart disease;B vitamins;Intervention therapy

目前，冠心病已經(jīng)成為了威脅我國人民生命健康的重要疾病之一，其發(fā)病率逐年上升，并呈年輕化趨勢[1]。高血壓、糖尿病、高血脂、肥胖、吸煙等作為冠心病的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素已受到臨床廣泛關(guān)注，但均并不能完全解釋冠心病的發(fā)病機(jī)制。近年來，有研究表明同型半胱氨酸異常升高可引起動脈粥樣硬化性疾病進(jìn)展，且許多流行病學(xué)和病例對照研究表明其與冠心病的發(fā)生及其并發(fā)癥有關(guān)，但隨后的前瞻性研究并未顯示高同型半胱氨酸血癥或降低同型半胱氨酸水平與冠心病的發(fā)病相關(guān)[2]，因此同型半胱氨酸作為冠心病獨(dú)立危險(xiǎn)因素仍存在爭議。本文就同型半胱氨酸的概念、同型半胱氨酸引起動脈粥樣硬化的機(jī)制及其與冠心病的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1同型半胱氨酸的概念

同型半胱氨酸是通過甲硫氨酸去甲基化產(chǎn)生的含巰基氨基酸，分子式為C4H9NO2S，是蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中產(chǎn)生的重要中間產(chǎn)物。人體內(nèi)同型半胱氨酸主要存在細(xì)胞內(nèi)并通過重新甲基化形成蛋氨酸、經(jīng)轉(zhuǎn)硫途徑不可逆生成半胱氨酸和α-酮丁酸、直接釋放到細(xì)胞外液三種途徑進(jìn)行代謝。此循環(huán)為許多具有重要生理功能的化合物提供甲基，如腎上腺素、肌酸、RNA、DNA和蛋白質(zhì)等。在人血漿中，同型半胱氨酸以各種形式存在，大部分通過二硫鍵與血漿蛋白結(jié)合，主要是白蛋白（約占70%）。血漿同型半胱氨酸中大約20%～30%形成同型半胱氨酸二聚體或與其他硫醇形成二聚體，而游離硫醇的存在不到2%。在大多數(shù)研究中血漿總同型半胱氨酸包括上述所有形式的同型半胱氨酸[3]。此外，血漿同型半胱氨酸受年齡、性別[4]、飲食、吸煙[5]、飲酒、藥物、體重、腎功能損傷、MTHFR基因及CBS基因突變等多種因素影響。

2同型半胱氨酸引起動脈粥樣硬化的機(jī)制

同型半胱氨酸誘導(dǎo)動脈粥樣硬化的機(jī)制在很大程度上尚不明確，目前普遍認(rèn)為與高同型半胱氨酸血癥相關(guān)的心血管病理變化的機(jī)制有[6]：①血管內(nèi)皮損傷：同型半胱氨酸是一種有效的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，與N-甲基-D-天冬氨酸受體結(jié)合，導(dǎo)致氧化應(yīng)激，細(xì)胞質(zhì)鈣內(nèi)流，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[7]，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙。同型半胱氨酸可促進(jìn)白細(xì)胞介素-8、白細(xì)胞介素-11、腫瘤壞死因子、超敏C反應(yīng)蛋白、細(xì)胞黏附分子等炎癥因子分泌，引起動脈粥樣硬化進(jìn)展。②血脂代謝異常：同型半胱氨酸硫內(nèi)酯與apoB蛋白的游離氨基反應(yīng)形成同型半胱氨酸結(jié)合肽，引起低密度脂蛋白（LDL）聚集，并通過巨噬細(xì)胞吞噬LDL聚集體而導(dǎo)致泡沫細(xì)胞形成，促進(jìn)動脈粥樣斑塊形成。③刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖：同型半胱氨酸水平升高抑制甲基轉(zhuǎn)移酶活性而引起DNA低甲基化，影響基因表達(dá)，導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞增殖[8]。④激活血栓形成：升高的同型半胱氨酸可增強(qiáng)凝血因子表達(dá)，啟動凝血途徑，降低血栓調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)[9]，并增加血小板粘附性。⑤引起血管鈣化：其中有4種主要的生化機(jī)制可解釋高同型半胱氨酸血癥的血管病理，包括：○a通過產(chǎn)生活性氧而發(fā)生自氧化：同型半胱氨酸自氧化的過程中能產(chǎn)生大量的活性氧，從而引起血液中脂蛋白和細(xì)胞膜脂質(zhì)的過氧化損傷，并進(jìn)一步引起內(nèi)皮功能的障礙;○b通過形成SAH（一種有效的生物甲基轉(zhuǎn)移抑制劑）引起低甲基化;○c通過與一氧化氮結(jié)合而進(jìn)行亞硝基化;○d通過摻入蛋白質(zhì)進(jìn)行同型半胱氨酸化：同型半胱氨酸誘導(dǎo)ACE的同型半胱氨酸化，進(jìn)而使該酶具有更高活性，隨后使ACE/ANGII/AT1R信號傳導(dǎo)途徑轉(zhuǎn)導(dǎo)增強(qiáng)，增加NADPH氧化酶的活化并因此產(chǎn)生超氧陰離子（O2-）。

3同型半胱氨酸與冠心病的關(guān)系

動脈粥樣硬化是冠心病的主要病因，當(dāng)傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素較少時(shí)，高同型半胱氨酸血癥可解釋早期動脈粥樣硬化的形成。Li S等[10]研究表明，早期冠心病患者中血清Hcy、hs-CRP水平與冠心病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，且隨冠脈病變數(shù)量的增加而增加。Nygard O等[11]研究表明，Hcy是冠心病患者死亡率的強(qiáng)力預(yù)測指標(biāo)。大量流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)表明血漿同型半胱氨酸濃度≥16 μmol/L的人患心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加。有研究顯示[12]，同型半胱氨酸水平降低25%，缺血性心臟病風(fēng)險(xiǎn)降低11%。Han K等[13]通過病例對照研究表明，老年冠心病患者冠狀動脈狹窄程度與同型半胱氨酸升高密切相關(guān)，是冠脈狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。然而一些前瞻性研究表明高同型半胱氨酸與冠心病的關(guān)聯(lián)較弱，或未有任何顯著的關(guān)聯(lián)。Han L等[14]對中國深圳5935名參與者進(jìn)行的一項(xiàng)基于人群前瞻性隊(duì)列研究顯示，tHcy與冠心病風(fēng)險(xiǎn)之間并未存在顯著關(guān)系。Miao L等[15]一項(xiàng)孟德爾隨機(jī)化研究結(jié)果表明，血漿同型半胱氨酸水平與冠心病或急性心肌梗死之間沒有因果關(guān)系。因此，關(guān)于同型半胱氨酸與冠心病的關(guān)系仍有待研究進(jìn)一步證實(shí)。

3.1 MTHFR基因多態(tài)性與冠心病的關(guān)系? 亞甲基四氫葉酸還原酶（5，10-methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）基因多態(tài)性是影響葉酸、同型半胱氨酸代謝的主要基因遺傳因素[16]。MTHFR將5，10-亞甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)化為有生物學(xué)活性的5-甲基四氫葉酸，通過同型半胱氨酸的重新甲基化過程間接為DNA蛋白質(zhì)甲基化提供甲基，使血液中同型半胱氨酸維持在一個(gè)較低的水平。MTHFR有30余種突變類型，其中最常見、對臨床意義最大的突變位于第677個(gè)核苷酸位點(diǎn)上，胸腺吡啶代替了胞吡啶，影響了上述代謝過程[17]。Chen YY等[18]研究發(fā)現(xiàn)，冠心病患者血清同型半胱氨酸水平升高，雜合MTHFR CT基因型和純合突變型TT基因型的個(gè)體比例明顯升高，其中急性心肌梗死亞群尤其明顯。Mehlig K等[19]研究表明，同型半胱氨酸被證實(shí)是冠心病的危險(xiǎn)因素，其升高與冠心病之間的關(guān)聯(lián)僅限于MTHFR 677C等位基因的攜帶者。Rallidis LS等[20]研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照人群相比，早發(fā)心肌梗死患者的同型半胱氨酸水平較高，TT純合子患病率高于健康對照人群。但van Meurs JB等[21]Meta分析顯示，影響血漿同型半胱氨酸濃度的常見遺傳變異與冠心病風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)[22]，MTHFR基因突變可引起受試者同型半胱氨酸水平升高，但對冠心病患者預(yù)后無影響。因此，同型半胱氨酸代謝酶的基因多態(tài)性是否影響冠狀動脈疾病患者的心血管事件發(fā)生率仍存在爭議。

3.2 B族維生素干預(yù)與冠心病的關(guān)系? 大量研究表明高同型半胱氨酸血癥可引起冠心病發(fā)生率增加，葉酸及B族維生素干預(yù)可降低同型半胱氨酸水平，從而降低冠心病等心血管事件的發(fā)生率。Cui R等[23]研究葉酸、B6、B12干預(yù)對23119名日本男性和35611名日本女性的主要保護(hù)作用，經(jīng)過14年的中位隨訪，結(jié)果顯示日本人飲食中攝入葉酸和維生素B6與冠心病的死亡率降低有關(guān)。然而也有研究表明B族維生素干預(yù)與冠心病的發(fā)生發(fā)展無關(guān)，Huang T等[24]研究表明，與安慰劑組相比，補(bǔ)充葉酸+B族維生素的心血管疾病的發(fā)生率和死亡率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Armitage JM等[25]通過對葉酸+B族維生素降低同型半胱氨酸對血管和非血管結(jié)局的影響進(jìn)行研究，結(jié)果表明與安慰劑相比，葉酸+B12治療可使半胱氨酸減少3.8 μmol（28%），但心血管事件無差異。Zhang C等[26]研究表明，與安慰劑組相比，補(bǔ)充葉酸+B族維生素對主要心血管事件、心血管死亡率、心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)無顯著差異。Martí-Carvajal AJ等[27]研究也表明，維生素B6、B9、B12單獨(dú)或聯(lián)合治療高同型半胱氨酸血癥對心肌梗死患者的心血管事件及全因死亡率無明顯差異。考慮到目前大多數(shù)研究結(jié)果表明降低同型半胱氨酸治療對于冠心病尚未顯示出臨床療效，因此沒有足夠的證據(jù)支持常規(guī)篩查和治療高同型半胱氨酸血癥。

4總結(jié)

同型半胱氨酸是蛋氨酸代謝過程中重要的中間產(chǎn)物，高同型半胱氨酸血癥可能由基因突變、B族維生素缺乏、生活方式等因素導(dǎo)致，而同型半胱氨酸升高可能會導(dǎo)致動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，目前導(dǎo)致動脈粥樣硬化的機(jī)制尚不完全明確，可能與內(nèi)皮功能損傷、血脂代謝異常、血管平滑肌細(xì)胞增殖等機(jī)制有關(guān)。大多數(shù)流行病學(xué)調(diào)查及病例對照研究表明高同型半胱氨酸血癥增加冠心病風(fēng)險(xiǎn)及其并發(fā)癥，也有小部分研究顯示同型半胱氨酸升高與冠心病無明顯關(guān)系。MTHFR基因多態(tài)性被證實(shí)與同型半胱氨酸水平有關(guān)，但與冠心病的關(guān)系仍存在爭議。雖然有部分研究表明補(bǔ)充葉酸可降低冠心病發(fā)病率，然而大部分前瞻性安慰劑對照試驗(yàn)表明葉酸及B維生素治療高同型半胱氨酸血癥并不能降低冠心病發(fā)病率及改善預(yù)后，因此冠心病患者中常規(guī)篩查同型半胱氨酸及治療高同型半胱氨酸血癥依據(jù)不足。總之，關(guān)于同型半胱氨酸與冠心病的關(guān)系以及B族維生素干預(yù)的意義仍有待進(jìn)一步深入研究。

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收稿日期：2020-03-02;修回日期：2020-03-13

編輯/杜帆

作者簡介：陳路陽（1994.3-），女，浙江義烏人，碩士，住院醫(yī)師，主要從事心血管疾病的研究

通訊作者：毛敏（1985.2-），男，重慶人，博士，主治醫(yī)師，主要從事心血管疾病的研究