中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值對(duì)不同比例新月體紫癜性腎炎相關(guān)性分析

余雅 楊定平 楊紅霞 李曉麗

430030 武漢，武漢大學(xué)人民醫(yī)院腎內(nèi)科

過(guò)敏性紫癜(henoch-Schonlein purpura，HSP)是以全身性小血管損害為主要病理基礎(chǔ)的臨床綜合征。其中伴有腎損害者稱為過(guò)敏性紫癜性腎炎(henoch-schonlein purpura nephritis，HSPN)，HSPN多好發(fā)于兒童，成人發(fā)病也較常見，其腎臟病理表現(xiàn)為腎小球系膜區(qū)以IgA為主的免疫復(fù)合物沉積和系膜增生，可伴有不同程度的新月體形成。近年來(lái)，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-to-lymphocyte rate，NLR)、單核細(xì)胞與高密度脂蛋白比值(monocyte to high-density lipoprotein ration，MHR)作為新的炎性指標(biāo)得到較多關(guān)注，特別是在心血管疾病及腫瘤預(yù)后中研究較多。隨著研究深入，NLR、MHR與血管免疫相關(guān)性疾病的研究越來(lái)越多。本研究主要評(píng)估NLR與MHR值對(duì)不同比例新月體紫癜性腎炎相關(guān)性。

資料與方法

一、研究對(duì)象

納入對(duì)象為2016年1月至2019年7月在武漢大學(xué)人民醫(yī)院腎內(nèi)科行腎穿刺活檢確診為HSPN的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)腎穿刺活檢發(fā)現(xiàn)合并其他腎炎，如合并血小板減少性紫癜、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性血管炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肝炎病毒相關(guān)性腎炎、冷球蛋白血癥腎損害等疾病的患者；(2)新月體形成>50%的患者；(3)合并嚴(yán)重感染、肝腎心功能不全及腫瘤患者；(4)查血結(jié)果抗核抗體升高的患者。

二、方法

1.資料收集 收集患者入院第一次抽血的生化結(jié)果，包括中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、高密度脂蛋白、尿素(uric acid，UA)、肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、前白蛋白(prealbumin，PA)、白蛋白(Alb)超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitivit C-reaction protein，hs-CRP)、補(bǔ)體C1q、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、免疫球蛋白G(immunoglobulin G，IgG)、免疫球蛋白M(immunoglobulin M，IgM)、免疫球蛋白A(immunoglobulin A，IgA)、免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)、24 h尿蛋白，計(jì)算NLR和MHR。對(duì)納入的患者進(jìn)行腎小球病理分級(jí)，參考文獻(xiàn)[1]使用半定量法對(duì)腎小球病變進(jìn)行積分評(píng)定：新月體形成正常(無(wú)形成)記0分；呈節(jié)段局灶分布(<25%)記1分；彌漫性節(jié)段分布(25%～50%)記2分；彌漫性灶性分布記3分。

2.分組 依據(jù)腎穿刺結(jié)果，按照新月體比例進(jìn)行患者分組：無(wú)新月體者為C0組，新月體比例<25%者為C1組，新月體比例≥25%者為C2組。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、不同年齡患者的生化指標(biāo)比較

腎穿刺活檢確診為HSPN患者47例，其中年齡<18歲(年齡范圍8歲～18歲)19人，男13人，女6人；年齡>18歲(年齡范圍18歲～71歲)28人，男14人，女14人。不同年齡分組中，hs-CRP、IgA、補(bǔ)體C4、Scr水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(表1)

二、不同比例新月體紫癜性腎炎患者生化指標(biāo)的比較

在3組不同比例新月體紫癜性腎炎患者中，補(bǔ)體C1q、hs-CRP、IgA、補(bǔ)體C3、BUN、Alb水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。進(jìn)一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)，C1組補(bǔ)體C1q高于其他兩組，與C2組比較存在顯著差異(P=0.014)；C0組hs-CRP最低，與C1組比較存在顯著差異(P=0.021)，與C2組比較存在顯著差異(P=0.030)；C1組IgA高于C0組，存在顯著差異(P=0.008)；C1組補(bǔ)體C3高于其他兩組，與C0組比較存在顯著差異(P=0.045)，與C2組比較存在顯著差異(P=0.042)；C2組BUN高于其他兩組，與C0組比較有顯著差異(P=0.007)，與C1組比較有顯著差異(P=0.007)；Alb在C2組中最低，與C0組比較有顯著差異(P=0.011)，與C1組比較有顯著差異(P=0.001)；三組PA、IgG、IgE、UA、Scr、C4、24 h尿蛋白水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(表2)

表1 兒童和成人生化指標(biāo)的比較

三、HSPN患者NLR、MHR與臨床指標(biāo)的相關(guān)性

利用Spearman相關(guān)分析HSPN患者NLR、MHR與臨床指標(biāo)的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NLR與PA(r=0.299，P=0.041)、hs-CRP(r=0.369，P=0.011)、Scr(r=0.305，P=0.037)、BUN(r=0.353，P=0.015)、新月體評(píng)分(r=0.380，P=0.013)存在顯著正相關(guān)；MHR與IgM(r=-0.435，P=0.002)、UA(r=0.404，P=0.005)、BUN(r=0.296，P=0.043)、Scr(r=0.377，P=0.009)存在顯著相關(guān)，與新月體評(píng)分無(wú)相關(guān)；hs-CRP與新月體評(píng)分有顯著正相關(guān)(r=0.346，P=0.017)。(表3)

表2 不同比例新月體紫癜性腎炎生化指標(biāo)的比較

注：與C0組比較，aP<0.05；與C1組比較，bP<0.05

表3 NLR、MHR與臨床指標(biāo)的相關(guān)性分析(r值)

注：aP<0.05

四、NLR、MHR和新月體評(píng)分的ROC曲線分析

以NLR、MHR為檢驗(yàn)變量，以新月體評(píng)分>1分為分類變量繪制ROC曲線，結(jié)果顯示NLR診斷紫癜性腎炎新月體評(píng)分>1分的臨界值為4.60，ROC曲線下面積為0.737(95%CI0.567～0.907，P=0.036)，靈敏度為62.5%，特異度為79.5%；MHR診斷新月體評(píng)分>1分臨界值為0.99，ROC曲線下面積為0.644，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.202)。(圖1)

圖1 NLR、MHR與新月體評(píng)分的ROC曲線圖

討 論

HSP也稱為IgA血管炎(immunoglobulin A vasculitis，IgAV)是一種由IgA介導(dǎo)的全身性血管炎，IgA有IgA1和IgA2兩個(gè)亞型，在循環(huán)中約90%的IgA為IgA1，而<10%為IgA2。HSP主要累及皮膚、關(guān)節(jié)、胃腸道和腎臟[2]，約三分之一過(guò)敏性紫癜患者發(fā)生HSPN[3]，伴有泌尿系統(tǒng)異常和(或)腎功能損害。HSPN是兒童最常見的繼發(fā)性腎臟疾病，中青年發(fā)病也常見，老年人發(fā)病較少，本研究中60歲以上患者較少，年齡分布符合這一特點(diǎn)。研究認(rèn)為HSPN與體液免疫紊亂、補(bǔ)體系統(tǒng)激活、細(xì)胞因子失衡等因素有關(guān)[4]。目前認(rèn)為IgA1糖基化異常及IgA1分子清除障礙在HSP腎臟損害中起著關(guān)鍵作用[5]，HSP腎臟損害患兒血清半乳糖缺乏型IgA1(galactose-deficient IgA1，Gd-IgA1)水平較HSP非腎臟損害和健康兒童顯著升高，提示Gd-IgA1異常很可能與HSP腎臟損害的發(fā)生機(jī)制有關(guān)[6]。但是目前尚不清楚Gd-IgA1是否參與了IgA血管炎患者全身炎癥的發(fā)病機(jī)制；Yang等[7]提出在IgA血管炎中產(chǎn)生抗內(nèi)皮細(xì)胞的IgA1抗體，預(yù)期這種IgA1復(fù)合物可以通過(guò)IgA Fc受體FcαRI(CD89)激活中性粒細(xì)胞，從而誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞遷移和活化，最終導(dǎo)致IgA血管炎中的組織損傷[6]。

指南認(rèn)為患者在出現(xiàn)過(guò)敏性紫癜6個(gè)月內(nèi)查出尿檢異常，包括血尿和(或)蛋白尿，即可診斷為HSPN[8]，腎臟病理分型很大程度上決定了臨床表現(xiàn)，即不同的病理分型可能傾向于不同的臨床表現(xiàn)[9]，但有少部分患者臨床較輕但病理嚴(yán)重(尤其伴有明顯蛋白尿者)。研究發(fā)現(xiàn)HSP成人更容易發(fā)生腎臟受累，成人HSPN臨床表現(xiàn)及病理分型均較兒童更重，預(yù)后更差[10]，且年齡越大腎功能損害越嚴(yán)重[11-12]。因此腎穿刺能更好的評(píng)估病情、預(yù)測(cè)預(yù)后。本研究對(duì)比兒童及成人HSPN生化結(jié)果發(fā)現(xiàn)，成人NLR、MHR、補(bǔ)體C1q、補(bǔ)體C3、UA、BUN均高于兒童但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；hs-CRP、IgA、補(bǔ)體C4、Scr高于兒童，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，血液中IgA升高發(fā)生在50%的HSP患者中，因此成人IgA升高所占的比例更高，Kang等[13]認(rèn)為的hs-CRP升高、IgA水平升高在成人發(fā)生率較高，本研究結(jié)果與之一致。成人的hs-CRP指標(biāo)高于兒童，說(shuō)明炎癥狀態(tài)更明顯，成人Scr升高，說(shuō)明有腎功能損害，因此升高的hs-CRP、IgA、Scr可能能夠解釋HSP成人比兒童腎損害更嚴(yán)重，但能否說(shuō)明這些指標(biāo)影響預(yù)后有待大樣本進(jìn)一步研究。

HSPN被認(rèn)為與IgA腎病是同一種疾病的不同表現(xiàn)[14-15]，研究發(fā)現(xiàn)新的牛津分型可預(yù)測(cè)IgA腎病患者腎臟預(yù)后[16]。Rianthavorn等[17]認(rèn)為新月體形成與不良結(jié)果相關(guān)，Haas等[18]發(fā)現(xiàn)新月體比率越高的患者進(jìn)展為ESRD的風(fēng)險(xiǎn)越大；Zhang等[19]認(rèn)為>5%的新月體形成就應(yīng)引起臨床醫(yī)生的重視。因此研究者同樣采用新的牛津分型評(píng)估HSPN，且認(rèn)為對(duì)預(yù)測(cè)HSPN的長(zhǎng)期預(yù)后是有用的[20-21]。Shi等[22]認(rèn)為腎活檢伴新月體腎炎(ISKDC III～V級(jí))可預(yù)測(cè)HSPN患兒預(yù)后不良，Zhong[23]的研究認(rèn)為小比例的細(xì)胞新月形(新月體<25%)不能預(yù)測(cè)腎預(yù)后，馬黎麗等[24]研究認(rèn)為大新月體形成及其比例對(duì)HSPN患者的腎臟預(yù)后有重要影響，因此HSPN的腎臟預(yù)后與新月體的數(shù)量有關(guān)。還有研究發(fā)現(xiàn)在HSPN中，隨著新月體比例的升高，腎功能惡化及腎臟病理改變逐步加重[25]，新月體比例高的患者往往表現(xiàn)出更嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)[23,26]。本研究將患者按照新月體比例分為3個(gè)組，結(jié)果顯示3組患者h(yuǎn)s-CRP、IgA、BUN、補(bǔ)體C1q、補(bǔ)體C3、Alb水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，C0組hs-CRP低于其他兩組(P<0.05)，說(shuō)明C2組和C1組炎癥狀態(tài)更明顯，C2組補(bǔ)體C1q明顯低于C1組(P<0.05)，可能與補(bǔ)體C1q在腎臟沉積有關(guān)[25]；C2組IgA明顯高于C0組(P<0.05)；C2組BUN明顯高于C1組和C0組(P<0.05)；C2組Alb明顯低于C1組和C0組(P<0.05)；各組中Scr、UA、NLR、MHR、24 h尿蛋白、IgE是逐漸升高的，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；C2組IgG、IgM水平低于C1和C0組，仍考慮與腎臟沉積有關(guān)。以上研究發(fā)現(xiàn)隨著新月體數(shù)量增加，炎癥指標(biāo)越明顯，腎功能越差、Alb越低。NLR作為炎癥免疫指標(biāo)在結(jié)締組織疾病中已有研究，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性小血管炎等，認(rèn)為NLR升高與疾病活動(dòng)度、預(yù)后有關(guān)[27-28]。NLR在HSPN中研究認(rèn)為與胃腸受累、腎炎有關(guān)[29]，因此筆者認(rèn)為NLR可能與新月體比例有關(guān)。利用Spearman相關(guān)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NLR與PA、hs-CRP、Scr、BUN、新月體評(píng)分有明顯正向弱相關(guān)；MHR與UA、BUN、Scr存在顯著正向弱相關(guān)，與IgM存在顯著負(fù)相關(guān)，與新月體評(píng)分無(wú)相關(guān)；hs-CRP與新月體評(píng)分有顯著正向弱相關(guān)。

CRP作為經(jīng)典炎性指標(biāo)是病情評(píng)估和療效判斷的重要指標(biāo)。陳銀鳳等[12]研究發(fā)現(xiàn)老年HSPN患者CRP水平越高，腎病理等級(jí)越高，在一定程度可用于評(píng)估病情的嚴(yán)重程度。因此，我們認(rèn)為NLR在HSPN中作為炎癥免疫指標(biāo)是有意義的，與腎功能有明顯的相關(guān)性，NLR可能在評(píng)價(jià)新月體數(shù)量上有一定意義，通過(guò)ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，NLR評(píng)價(jià)新月體評(píng)分>1的臨界值為4.60，ROC曲線下面積為0.737，但MHR無(wú)診斷價(jià)值。

綜上所述，NLR與HSPN腎功能有關(guān)，它作為炎癥免疫指標(biāo)評(píng)價(jià)新月體紫癜性腎炎嚴(yán)重程度是有意義的，對(duì)評(píng)估新月體數(shù)量可能有一定作用。但本研究?jī)H僅比較了生化指標(biāo)的差異，樣本量較小，存在局限性。目前關(guān)于新月體是否影響HSPN的預(yù)后，各研究結(jié)果不同，需要更多大樣本的研究進(jìn)一步證實(shí)。有關(guān)不同比例新月體紫癜性腎炎在兒童和成人中的生化指標(biāo)比較，以及不同類型新月體的比較仍需要開展更多的研究。