扶土生金康復(fù)方治療COVID-19恢復(fù)期肺脾不足證患者臨床觀察

史鎖芳,方祝元,熊侃,葉德梁,汪為民,陳永昶,吳迪,李昀澤,張月清,崔磊,陳明祺,王博寒

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院/江蘇省中醫(yī)院，江蘇 南京 210029；2.武漢市江夏區(qū)中醫(yī)院中醫(yī)肺病科，湖北 武漢 430200；3.淮安市中醫(yī)院中醫(yī)肺病科，江蘇 淮安 223200；4.揚州市中醫(yī)院中醫(yī)肺病科，江蘇 南京 225009；5.鎮(zhèn)江市第三人民醫(yī)院傳染病科，江蘇 鎮(zhèn)江 212003；6.淮安醫(yī)院神經(jīng)科，江蘇 淮安 223200；7.南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210023)

由新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)感染引起的新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)傳播迅速，已經(jīng)成為威脅全球的公共衛(wèi)生問題,中醫(yī)藥在本次COVID-19的治療中發(fā)揮了重要作用。然而部分患者經(jīng)治療雖已達到出院條件，但仍存在不同程度肺部損傷、肺功能下降、免疫損傷等問題，從而表現(xiàn)為神疲乏力、納谷不香、聲低氣短等癥狀[1-2]。目前尚缺乏經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證明的可以推廣運用的康復(fù)方案。我們結(jié)合前期武漢一線COVID-19臨床實踐發(fā)現(xiàn)，大量出院患者的證型符合肺脾不足證，少數(shù)屬于氣陰兩虛，分別給與健脾養(yǎng)肺、補益氣陰等法治療，康復(fù)效果良好[3]。為了進一步觀察其療效，本研究根據(jù)五運六氣五行生克制化理論，運用扶土生金康復(fù)方為主治療COVID-19恢復(fù)期患者,現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

本課題病例來源于2020年2月-2020年3月武漢江夏方艙醫(yī)院、武漢江夏區(qū)中醫(yī)院、淮安市中醫(yī)院、揚州市中醫(yī)院、鎮(zhèn)江市傳染病醫(yī)院等單位符合《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》[1]中“COVID-19”出院標(biāo)準(zhǔn)的恢復(fù)期患者，共納入120例。在充分滿足符合真實世界研究及統(tǒng)計學(xué)原理要求的基礎(chǔ)上，分為治療組89例與對照組31例，2組一般資料比較，無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，見表1。研究倫理批號：2020NL-005-03。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》[1]中COVID-19的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》[1]《中醫(yī)診斷學(xué)》中“肺脾氣虛證”[4]以及《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[5]中“肺脾氣虛證”標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上制訂肺脾不足證診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥：乏力，氣短，語聲低微，食少，面色萎黃；次癥：易汗，易感冒，怕風(fēng)，精神欠佳，脘腹不適，大便稀溏；舌質(zhì)淡苔薄膩，脈細。

符合主癥5條，或主癥4條+次癥4條，或主癥4條+次癥3條+苔脈即可診斷肺脾不足證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡為18～65歲之間；③簽署知情同意書，志愿受試者。

1.4 排除及脫落標(biāo)準(zhǔn)

排除標(biāo)準(zhǔn)：“COVID-19”患者未達出院標(biāo)準(zhǔn)者；不屬于恢復(fù)期者；合并有嚴(yán)重的原發(fā)性心、肝、腎、血液或影響其生存的疾病者；精神病、認(rèn)知能力受限患者及法律規(guī)定的殘疾者；妊娠或哺乳期婦女；已知對本次試驗藥物過敏者；在1月內(nèi)或正在參加其他藥物臨床試驗的患者。

脫落標(biāo)準(zhǔn)：患者證候改變、自行退出、依從性差、資料不全、失訪患者以及其它原因不能滿足本研究條件者。

2 方法

2.1 治療方法

治療組：服用扶土生金康復(fù)方，由炒黨參、黃芪、炒白術(shù)、茯苓、法半夏、陳皮、核桃仁、山藥、旋覆花、制香附、茜草、合歡皮、谷芽、炙甘草組成，委托江陰天江藥業(yè)有限公司制成顆粒劑，每袋10 g，含生藥量38.25 g，早晚各2袋，溫開水沖服，療程為14 d。

對照組：除了正常飲食外，不使用其它干預(yù)措施。

建立入組病人微信群，密切隨訪所有患者，若病程中患者出現(xiàn)任何情況立即按照“COVID-19”診療方案進行處理，并如實記錄。

2.2 觀察指標(biāo)

2.2.1 中醫(yī)證候療效觀察指標(biāo) 中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]中的“脾氣虛”和“肺氣虛”證制定，肺脾不足證癥狀分級量化標(biāo)準(zhǔn)見表2。主癥無、輕、中、重分別計為0、2、4、6分；次癥無、輕、中、重分別計為0、1、2、3分；舌象和脈象正常計為0分，異常計為2分。于治療前、治療后分別記錄中醫(yī)證候積分。

中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)。治愈:主癥和次癥完全消失，療效指數(shù)≥95%；顯效:主癥明顯好轉(zhuǎn)，伴或不伴次癥，70%≤療效指數(shù)<95%；有效:主癥好轉(zhuǎn)，伴或不伴次癥，30%≤療效指數(shù)<70%；無效：主癥和次癥無改善，療效指數(shù)<30%。療效指數(shù)=(療前癥狀總積分-療后癥狀總積分)/療前癥狀總積分×100%?？傆行?治愈率+顯效率+有效率。

2.2.2 實驗室檢查 2組患者于治療前后早晨空腹抽取靜脈血分2管，1管5 mL，3 500 r/min離心10 min取血清，后置-80 ℃冰箱中保存，采用免疫比濁法檢測免疫五項指標(biāo)，試劑盒由重慶中元生物技術(shù)有限公司提供，檢測儀器為東芝2000。1管3 mL，立即采用流式細胞術(shù)檢測T淋巴細胞亞群水平。試劑盒由邁瑞醫(yī)療國際股份有限公司提供，儀器為邁瑞B(yǎng)ricyte E6。具體步驟嚴(yán)格按試劑盒說明書操作。

表2 肺脾不足證癥狀分級量化表

2.2.3 安全性觀察指標(biāo) ①一般項目包括體溫、呼吸、心率、血壓等;②安全性檢測包括肝功能(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶),腎功能(尿素氮、肌酐),心電圖等;③如實記錄服藥過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

2.3 統(tǒng)計學(xué)方法

3 結(jié)果

3.1 2組中醫(yī)證候療效比較

結(jié)果見表3～4。

表3 2組治療前后中醫(yī)癥狀積分情況比較

注：與治療前比較，**P<0.01;與對照組比較，##P<0.01。

表4 2組中醫(yī)證候療效比較

注：2組經(jīng)2檢驗，2=24.092，**P<0.01。

3.2 2組治療前后免疫學(xué)指標(biāo)變化情況比較

結(jié)果見表5～6。

3.3 安全性觀察指標(biāo)

治療組治療前后沒有發(fā)現(xiàn)肝、腎功能及心電圖異常變化；治療過程中沒有發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。

表5 2組治療前后免疫五項指標(biāo)變化情況比較

注：與治療前比較，*P<0.05,**P<0.01;與對照組比較，#P<0.05,##P<0.01。

表6 2組治療前后T淋巴細胞亞群指標(biāo)變化情況比較

注：與治療前比較，*P<0.05,**P<0.01;與對照組比較，#P<0.05。

4 討論

COVID-19是由SARS-CoV-2感染引起的肺部炎癥疾病，已被納入乙類傳染病管理，采取甲類傳染病防控措施，屬于中醫(yī)學(xué)疫病范疇，具有致病暴戾、起病急驟、傳染迅速、人群普遍易感以及地域性和季節(jié)性明顯等特點[7]。到目前為止，尚無針對SARS-CoV-2的特效藥物。此次抗擊新冠疫情中，中醫(yī)早期介入，與西醫(yī)結(jié)合，綜合救治，在提高治愈率和減少病死率方面起到了顯著作用。然而部分出院患者雖然核酸檢測呈陰性，肺部炎癥明顯吸收，體溫恢復(fù)正常，但仍存在免疫損傷、肺部損傷、肺功能下降等問題，表現(xiàn)出神疲乏力、氣短懶言、納谷不香、焦慮不安等癥狀；甚至有些患者出院后因免疫功能低下又引起再次感染。中醫(yī)藥應(yīng)全程參與COVID-19的治療，尤其是針對恢復(fù)期患者，可以做到愈后防復(fù)，使臟腑組織功能盡快恢復(fù)正常，達到邪盡病愈，瘥不復(fù)發(fā)的目的。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為病因為感受“疫戾”之氣[1]，阻礙氣機的升降出入，導(dǎo)致氣機郁閉，肺的宣發(fā)肅降功能失常，產(chǎn)生痰飲、水濕等病理產(chǎn)物，阻礙脾的運化功能。病位在肺，波及脾胃，正邪交爭后邪去正虛，表現(xiàn)為肺脾耗傷的病機格局。結(jié)合運氣特點分析，本研究COVID-19患者多于庚子歲初之氣(2020年1月20日-2020年3月20日)出院，歲金太過，則燥氣流行，肝木受邪，肝氣郁滯，易克犯脾土，脾胃受損，加之穢濁障礙，脾胃運轉(zhuǎn)能力更顯不足，易釀生濕濁，濕性重濁，易阻遏氣機，損傷陽氣，病勢纏綿難愈。

《素問·五運行大論》中有:“氣有余則制己所勝而侮所不勝；其不及,則己所不勝,侮而乘之,己所勝,輕而侮之?！盵8]從五行生克制化的角度看，當(dāng)肺脾不足時，肺金不足，則心火乘之，水氣來復(fù)；脾土不足，則肝木乘之，金氣來復(fù)。扶土生金康復(fù)方中黨參、黃芪皆能補中益氣、健脾益肺，取金土相生之意，共為君藥，土能生金，金得土助，則生化無窮；且金能克木，壯肺金已能防肝木乘犯脾土，土能克水，又針對肺金不足水氣來復(fù)；白術(shù)健脾益氣而燥濕利水，山藥肺脾雙補，能增強補肺脾的力量，再有核桃仁補腎溫肺，納氣平喘，共為臣藥；法半夏燥濕化痰，陳皮理氣健脾，谷芽健脾開胃，使補而不滯；茯苓健脾寧心、合歡皮解郁安神，可防肺金不足心火躁擾，再有醋香附解郁安神，對于COVID-19患者的焦慮情況也有緩解作用；旋覆花與茜草為《金匱要略》肝著湯主藥，起下氣散結(jié)、活血和絡(luò)的作用，共為佐藥；使以炙甘草取調(diào)和諸藥的作用。全方以補益肺脾之氣為主，兼寧心解郁和絡(luò)，謹(jǐn)遵五行生克制化之理。本研究納入的120例肺脾不足證患者，治療組89例服用扶土生金康復(fù)方2周后癥狀明顯好轉(zhuǎn)，總有效率為94.38%，患者癥狀改善明顯，與對照組比較，具有顯著性差異(P<0.01)，說明扶土生金康復(fù)方能夠有效改善COVID-19恢復(fù)期患者的臨床癥狀。

免疫球蛋白是機體體液免疫的重要組成部分,具有活化補體、結(jié)合Fc受體及特異性結(jié)合抗原等生物學(xué)活性。補體作為非特異性免疫因子，在細胞膜表面、血清及組織液中廣泛存在，在機體抗微生物的防御反應(yīng)與免疫調(diào)節(jié)中扮演著重要角色[9]。本研究中，患者服用扶土生金康復(fù)方2周后，IgA、補體C3較治療前降低(P<0.01)，IgG、IgM值較治療前升高(P<0.05)，補體C4變化不明顯，但均在正常值范圍內(nèi)。與對照組比較，IgM、補體C3水平有顯著性差異(P<0.05～0.01)。

T淋巴細胞是機體免疫系統(tǒng)功能最重要的一群細胞,具有抗病毒和調(diào)節(jié)免疫功能的作用，其細胞功能取決于T淋巴細胞總值(CD3)及其亞群(CD4、CD8)的相對組成。正常情況下，亞群間相互拮抗達到平衡，當(dāng)免疫失衡，細胞數(shù)及其比值發(fā)生紊亂，易引發(fā)疾病[10]。當(dāng)機體免疫力低下，細胞免疫功能受到抑制時，會出現(xiàn)CD3、CD4百分比降低，CD4/CD8降低。侯可可等對COVID-19患者不同時期T淋巴細胞亞群變化的研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19急性期CD3、CD4百分比值普遍下降，說明T細胞的免疫功能受到了抑制，而在出院恢復(fù)期，T淋巴細胞呈現(xiàn)不同程度的恢復(fù)[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，給予扶土生金康復(fù)方治療2周后，CD3、CD4百分比較治療前明顯升高(P<0.01)，與對照組治療后比較(P<0.05)，提示扶土生金康復(fù)方能夠提升COVID-19恢復(fù)期患者的免疫力。

綜上,本研究結(jié)果表明,扶土生金康復(fù)方治療COVID-19恢復(fù)期患者肺脾不足證,可有效改善患者的臨床癥狀,一定程度上能夠恢復(fù)患者的免疫功能。本次研究由于受到時間和客觀條件的限制,病例數(shù)收集較少,肺功能檢測結(jié)果未列入，在今后的研究中將作為工作重點進行觀察，并積極申報上一級課題，進一步進行肺損傷病理修復(fù)等深入研究。