血友病A患者關(guān)節(jié)置換術(shù)圍手術(shù)期使用改良凝血因子Ⅷ替代方案的療效觀察

楊承源，鞠 昕，施衛(wèi)東，楊惠林，林 俊，朱 曄

（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院1.骨科；2.藥學(xué)部，江蘇 蘇州 215006）

血友病A又稱凝血因子Ⅷ缺乏癥，是由凝血因子Ⅷ（Factor Ⅷ, FⅧ）基因突變引起的遺傳性凝血障礙。血友病A的臨床特征為出血傾向，大多數(shù)出血發(fā)生在關(guān)節(jié)內(nèi)部和肌肉，關(guān)節(jié)出血的發(fā)生率為70%～80%，多見于踝關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)等鉸鏈關(guān)節(jié)，多軸關(guān)節(jié)如肩、腕、髖也可出現(xiàn)[1]。如果治療不當(dāng)，血友病A患者可能會出現(xiàn)關(guān)節(jié)和肌肉的反復(fù)出血，導(dǎo)致關(guān)節(jié)和肌肉的進(jìn)行性破壞，最終出現(xiàn)肌肉萎縮、屈曲攣縮、關(guān)節(jié)畸形和血友病性關(guān)節(jié)病。終末期血友病性關(guān)節(jié)病可引起靶關(guān)節(jié)明顯疼痛和功能障礙，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[2-3]。目前尚無療效顯著的治療方案，主要是支持替代治療，即外源性補(bǔ)充FⅧ。

關(guān)節(jié)置換術(shù)（total joint replacement, TJR）是目前治療終末期血友病性關(guān)節(jié)病的主要方法[4-5]。然而，圍手術(shù)期出血量過多，骨質(zhì)量差，軟組織攣縮，術(shù)后并發(fā)癥如關(guān)節(jié)內(nèi)血腫、傷口愈合不良和感染等的頻繁發(fā)生，給外科醫(yī)師帶來巨大挑戰(zhàn)[6]。研究發(fā)現(xiàn)，圍手術(shù)期FⅧ替代治療對血友病A患者TJR的成功起至關(guān)重要的作用[7-8]。FⅧ水平越高，關(guān)節(jié)內(nèi)出血及術(shù)后感染發(fā)生率越低[9]。但一方面，發(fā)展中國家FⅧ來源有限，且價格昂貴，大量FⅧ替代治療給患者帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。另一方面，大量的外源性FⅧ可能會刺激機(jī)體產(chǎn)生FⅧ抑制物[10]，這將給血友病A患者的治療帶來新的問題。

因此，我們對FⅧ替代方案提出改良方法，即在TJR圍手術(shù)期減少FⅧ用量。本研究通過回顧性分析血友病A患者圍手術(shù)期FⅧ用量、FⅧ水平、失血量、懸浮紅細(xì)胞輸血量、術(shù)后關(guān)節(jié)功能改善及并發(fā)癥的發(fā)生情況，評價改良FⅧ替代方案用于血友病A患者TJR的安全性及療效，為血友病患者TJR圍手術(shù)期FⅧ用量提供新的參考標(biāo)準(zhǔn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院骨科2010年1月—2016年12月收治的所有血友病A患者的住院資料，研究納入行全髖或全膝關(guān)節(jié)置換的患者，行髖關(guān)節(jié)融合、膝關(guān)節(jié)融合及截肢的患者予以剔除。最終有7 例患者納入研究，7 例患者圍手術(shù)期均采用改良的FⅧ替代方案。所有患者均為男性，年齡26～63 歲，中位39 歲。其中4 例患者行全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)（total hip arthroplasty, THA），3 例患者行全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（total knee arthroplasty,TKA），術(shù)后隨訪24～78 個月，中位66 個月。血友病的診斷和分類參照國際血栓與止血學(xué)會科學(xué)與標(biāo)準(zhǔn)化委員會的制定標(biāo)準(zhǔn)?；颊唧w重53～75 kg，中位65 kg。1 例丙型肝炎病毒抗體陽性，1 例HIV抗體陽性。

1.2 改良替代方案及評估方法 世界血友病聯(lián)合會（World Federation of Hemophilia, WFH）指南（2012）建議大手術(shù)前FⅧ水平維持在80%～100%，術(shù)后1～3 d維持在60%～80%，術(shù)后4～6 d維持在40%～60%，術(shù)后7～14 d維持在30%～50%。然而指南并未對髖膝關(guān)節(jié)置換圍手術(shù)期的FⅧ替代方案進(jìn)行詳細(xì)描述。因此，我們以該指南為基礎(chǔ)，探討更適合髖膝關(guān)節(jié)置換圍手術(shù)期的改良FⅧ替代方案，即根據(jù)指南推薦的范圍盡量減少FⅧ的用量。我們的方案是術(shù)前FⅧ水平維持在70%～90%，術(shù)后1～3 d維持在50%～70%，術(shù)后4～6 d維持在30%～50%，術(shù)后7～14 d維持在20%～40%。

FⅧ用量（IU）＝(目標(biāo)FⅧ水平%－實測FⅧ水平%)×體重（kg）×0.07×(1－血細(xì)胞比容)。

所有患者均進(jìn)行詳細(xì)的評估，包括凝血因子測定、抑制物篩選、血液病毒篩選、術(shù)前和術(shù)后影像學(xué)檢查等。

采用STA Compact?分析儀（Stago，F(xiàn)rance）測定入院時、術(shù)前60 min及術(shù)后每日FⅧ濃度，所有患者均使用重組FⅧ注射液（泰邦生物）。當(dāng)血紅蛋白（hemoglobin, HGB）＜90 g/L時輸注懸浮紅細(xì)胞。患者均未接受圍手術(shù)期預(yù)防性抗凝治療。分別評估患者FⅧ用量、FⅧ水平、懸浮紅細(xì)胞輸血量、總失血量（total blood loss, TBL）、顯性失血量（dominant blood loss, DBL）（DBL＝術(shù)中出血量＋創(chuàng)面引流量）、隱性失血量（hidden blood loss,HBL）（HBL＝TBL－DBL）、手術(shù)前后Harris髖關(guān)節(jié)評分（Harris hip score, HHS）、膝關(guān)節(jié)評分（Knee society score, KSS）。

其中TBL根據(jù)HGB估算，TBL（mL）＝1 000×HGB損失量/術(shù)前HGB濃度（g/L）。HGB損失量＝血容量×(術(shù)前HGB濃度－術(shù)后第5天HGB濃度)＋同種異體和自體HGB的總輸注量（g）[11]。血容量（男，L）＝0.3669×身高3（m3）＋0.03219×體重（kg）＋0.6041[12]。1 單位懸浮紅細(xì)胞含52 g HGB，1 單位自輸紅細(xì)胞含17 g HGB。

采用HHS評分評估THA患者手術(shù)前后的髖關(guān)節(jié)功能，采用KSS評分評估TKA患者手術(shù)前后的膝關(guān)節(jié)功能。

1.3 術(shù)后處理及隨訪安排 術(shù)后第1天行手術(shù)切口換藥，若引流量＞50 mL則引流管推遲至術(shù)后第2天拔除。術(shù)后3 d開始指導(dǎo)患者床上進(jìn)行功能鍛煉，主要行髖膝關(guān)節(jié)主動屈伸鍛煉，以及股四頭肌肌力鍛煉。術(shù)后1 周開始扶助行器起床活動，患肢逐步增加負(fù)重，至術(shù)后3 個月可逐步棄助行器行走。

術(shù)后1、3、6、9、12 個月門診隨訪復(fù)查，1 年以后每半年復(fù)查一次，行患側(cè)髖/膝關(guān)節(jié)X線片檢查，以及患側(cè)髖/膝關(guān)節(jié)功能評估。

2 結(jié)果

2.1 圍手術(shù)期FⅧ用量及水平 所有患者術(shù)前1 h均接受FⅧ注射液輸注。FⅧ術(shù)前用量48.6～55.6 IU/kg，中位數(shù)50.0 IU/kg。術(shù)前60 min FⅧ水平86%～136%，中位FⅧ水平為102%。所有患者術(shù)后均每日兩次輸注FⅧ注射液。FⅧ的總用量290.0～792.6 IU/kg，中位數(shù)458.5 IU/kg。術(shù)后第2、5、8天FⅧ水平分別為82.0%、70.0%、32.0%。（表1，圖1）

表1 入組患者的臨床資料Tab.1 Clinical data of patients

圖1 圍手術(shù)期FⅧ的用量及水平Fig.1 Perioperative FⅧ consumption and level

2.2 圍手術(shù)期失血量 THA患者中位TBL、DBL、HBL分別為1 452 mL（范圍：750～2 568 mL）、625 mL（范圍：365～800 mL）、937 mL（范圍：132～1 768 mL），TKA患者中位TBL、DBL、HBL分別為1 082 mL（范圍：541～1 732 mL）、437 mL（范圍：244～665 mL）、687 mL（范圍：337～956 mL），提示THA組的失血量高于TKA組。（圖2）

圖2 THA和TKA患者DBL、HBL、TBLFig.2 Amount of DBL, HBL and TBL in THA and TKA groups

2.3 懸浮紅細(xì)胞輸血量及傷口愈合時間 7 例患者懸浮紅細(xì)胞輸血量0～5 U，中位數(shù)為2 U。傷口愈合時間13～42 d，中位數(shù)14 d。

2.4 術(shù)后關(guān)節(jié)功能評價 THA患者中位HHS評分由術(shù)前37 分（范圍：30～43 分）提高到術(shù)后84 分（范圍：80～90 分），TKA患者中位KSS評分由27 分（范圍：20～33 分）提高到93 分（范圍：90～95分）。（表1）

2.5 術(shù)后并發(fā)癥情況 除1 例患者術(shù)后左膝出現(xiàn)血腫外，其余患者在圍手術(shù)期及術(shù)后隨訪期均未出現(xiàn)并發(fā)癥。

3 討論

血友病A患者易出現(xiàn)關(guān)節(jié)內(nèi)反復(fù)出血，導(dǎo)致滑膜肥厚、慢性滑膜炎和軟骨進(jìn)行性破壞，最終導(dǎo)致血友病性關(guān)節(jié)病。終末期血友病性關(guān)節(jié)病患者可出現(xiàn)明顯的關(guān)節(jié)疼痛和功能喪失，最終需要手術(shù)治療。自1966年以來，在包括FⅧ和FⅨ在內(nèi)的臨床藥物的輔助治療下，血友病患者實施TJR手術(shù)的安全性得到了保障，越來越多的晚期血友病性關(guān)節(jié)病患者受益于手術(shù)治療[2,5]。Lee等[4]通過對21 例THA血友病患者的臨床療效評價，發(fā)現(xiàn)雖然術(shù)后3 例出現(xiàn)再出血和1 例發(fā)生進(jìn)展性血友病性假性腫瘤，但是無骨水泥THA可以帶給血友病性髖關(guān)節(jié)病患者10 年以上的疼痛緩解和功能改善。Goddard等[11]回顧57 例血友病患者70 側(cè)TKA的結(jié)果，以感染和無菌性松動為終點，發(fā)現(xiàn)20 年生存率為94.0%。他們建議在TKA圍手術(shù)期對血友病患者進(jìn)行凝血因子輸注，可顯著降低并發(fā)癥的發(fā)生，達(dá)到與非血友病人群相當(dāng)?shù)闹委熜Ч?/p>

目前，臨床上血友病A圍手術(shù)期FⅧ替代方案多依據(jù)WFH指南（2012）提出的替代方案。我們在其基礎(chǔ)上進(jìn)行了改良，適當(dāng)降低圍手術(shù)期各個階段FⅧ水平。目的是期待在保證圍手術(shù)期安全的前提下，降低FⅧ的用量，減少產(chǎn)生FⅧ抑制物的風(fēng)險，達(dá)到類似的治療效果。本研究中，我們回顧性分析了7 例接受TJR治療的血友病A患者，均采用改良FⅧ替代方案，結(jié)果顯示7 例患者關(guān)節(jié)功能均得到明顯恢復(fù)，生活質(zhì)量明顯提高。

血友病性髖關(guān)節(jié)病的發(fā)病機(jī)制與膝關(guān)節(jié)病相似。然而，前者的發(fā)生率遠(yuǎn)低于后者[2,8,12]。本研究中，髖關(guān)節(jié)的病例多于膝關(guān)節(jié)的病例。一方面，由于有些膝關(guān)節(jié)的患者關(guān)節(jié)破壞嚴(yán)重，失去行全膝關(guān)節(jié)置換的條件，最終選擇了關(guān)節(jié)融合或截肢；另一方面，由于本研究的病例數(shù)較少，可能出現(xiàn)與整體發(fā)病率不相符的情況。本研究中，受益于改良的FⅧ替代方案，THA患者的HHS中位數(shù)由術(shù)前37 分提高到術(shù)后84 分，TKA患者的KSS由27 分提高到93 分。THA組出血量相對高于TKA組。Wang等[2]研究發(fā)現(xiàn)，在接受TKA治療的血友病性關(guān)節(jié)炎患者中，83%的KSS的結(jié)果為良或優(yōu)，而在接受THA治療的血友病性關(guān)節(jié)炎患者中，只有31%的HHS結(jié)果為良或優(yōu)。Lee等[4]研究顯示，THA患者的HHS從術(shù)前57 分提高到術(shù)后94 分，經(jīng)過10 年的隨訪，患者髖關(guān)節(jié)的屈曲活動度從68.4°進(jìn)一步提高到90.5°。Li等[8]分別對44 例TKA患者（63 膝）和25 例THA患者（30 髖）的結(jié)果進(jìn)行了評估，發(fā)現(xiàn)目標(biāo)膝關(guān)節(jié)的KSS評分和髖關(guān)節(jié)的HHS評分從術(shù)前的52 分和26 分提高到術(shù)后的86 分和87 分。Moore等[5]進(jìn)行了一項Meta分析，共分析254 例血友病患者的336 個TKA，結(jié)果發(fā)現(xiàn)膝關(guān)節(jié)KSS評分平均提高13.5 分。盡管不同的研究提示癥狀的改善程度不同，但THA和TKA均被證實可明顯提高晚期血友病性關(guān)節(jié)病患者目標(biāo)關(guān)節(jié)的功能評分。

TBL是接受TJR治療的血友病患者的主要關(guān)注點，包括DBL和HBL。在本研究中，接受THA治療的患者的出血量相對高于接受TKA治療的患者。THA組HBL、DBL中位數(shù)分別為937 mL（范圍：132～1 768 mL）、625 mL（范圍：365～800 mL），TKA組HBL、DBL中位數(shù)分別為687 mL（范圍：337～956 mL）、437 mL（范圍：244～665 mL）。Zhai等[7]的報道指出，對于接受THA治療的血友病患者，HBL明顯大于DBL，HBL和DBL的平均值分別為2 110 mL和1 435 mL。DBL包括術(shù)中出血、創(chuàng)面引流等，越來越受到人們的重視。本研究中4 例患者輸注2 U懸浮紅細(xì)胞，1 例患者輸注5 U懸浮紅細(xì)胞，另外2 例患者未輸血。本研究中每個患者的出血量存在顯著差異，這可能是由于每個入組患者的FⅧ水平和病變嚴(yán)重程度不同造成的。與非血友病患者TJR輸血量相比，采用改良的FⅧ替代方案，血友病患者的紅細(xì)胞輸血量沒有顯著差異[11,13]。

大量輸注FⅧ可顯著增加血友病A患者產(chǎn)生FⅧ抑制物的風(fēng)險。FⅧ抑制物在10%～30%的嚴(yán)重血友病A患者中為陽性，可導(dǎo)致危及生命的出血事件，并影響手術(shù)的順利進(jìn)行[3]。對于低滴度抑制物（＜5 BU）患者，應(yīng)用相對高劑量的FⅧ可中和抑制物，并有可能終止反復(fù)出血。然而，對于那些高滴度抑制物（＞5 BU）的患者，F(xiàn)Ⅷ替代方案遠(yuǎn)沒有那么有效[3,6]。在本研究中，患者在圍手術(shù)期特定FⅧ替代方案下均出現(xiàn)較低水平的FⅧ抑制物（0.5～2 BU），很大程度上促進(jìn)了手術(shù)的成功。

與非血友病人群相比，血友病患者TJR術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥的風(fēng)險增加，包括關(guān)節(jié)內(nèi)血腫、凝血因子抑制物的產(chǎn)生、感染和假體松動等[2,6,12]。本研究中1 例患者在接受TKA治療30 d后出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)血腫，經(jīng)血腫清除和植皮后治愈。據(jù)報道，TJR后血友病患者的感染率為0%～25%，中位數(shù)為9%[6,12]。本研究中無一例患者發(fā)生術(shù)后感染，可能與入組患者人數(shù)較少有關(guān)。此外，所有入組患者FⅧ抑制物水平均較低，且長期隨訪未發(fā)現(xiàn)假體松動。因此，我們認(rèn)為TJR在圍手術(shù)期使用改良的FⅧ替代方案可減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。

綜上所述，在改良的圍手術(shù)期FⅧ替代方案下，TJR對終末期血友病性關(guān)節(jié)病是安全有效的。然而，由于入組的患者較少，未來需要納入更多的患者進(jìn)行前瞻性研究，以進(jìn)一步評估改良的FⅧ替代方案用于TJR的安全性和有效性。